1. Základy genetiky

CD40
 (lokalizace 
20q12-q13.2
). Dědí se autosomálně 
recesivně. Narušen je tak stejný pochod jako u HIGM1, nedochází k izotypovému přesmyku a nastávají obdobné 
klinické projevy.
 
Syndrom hyperimunoglobulinemie IgM, typ 4 (
608184
)
 
(HIGM4) 
O této formě víme zatím nejméně. Projevy jsou podobné jako u HIGM2 
- 
aktivita AICDA je však zachována a 
celkový průběh je lehčí (zachována částečná produkce IgG). Pravděpodobně půjde o poruchy regulace 
izotypového přesmyku nebo defekty reperačních mechanismů DNA.
 
Syndrom hyperimunoglobulinemie IgM, typ 5 (
#608106
)
 
(HIGM5) 
Tato forma je způsobena mutací
 
UNG
 genu (Uracil-DNA glycosylase, lokalizace 
12q23-q24.1
). I zde nach
ázíme 
defekt v izotypovém přesmyku a fenotyp nejvíce odpovídající HIGM2 formě.
 
Vybrané kombinované a buněčné imunodeficience
 
Kombinovaná imunodeficience (CID)
 
Kombinované imunodeficience (
CID
 - Combined immunod
eficiency) jsou heterogenní skupinou primárníc
h 
imunodeficiencí. Od SCID se CID liší zachovanou přítomností T
-
lymfocytů (ty jsou přesto přítomny jen ve 
sníţených hladinách). Hlavními projevy jsou chronické infekce respiračního a urogenitálního traktu. Časté jsou i 
infekce kůţe a chronické průjmy. Ačkoli je celkový průběh lehčí neţ u SCID, stále se jedná o chorobu se 
závaţnou prognózou a mnoho pacientů umírá v dětském věku (přeţívají však déle neţ pacienti se SCID)
 
Deficit purin nukleosid fosforylasy (
+164050
)
 
(PNP deficit) 
Purin nukleosid fosforylasa (
PNP
) je enzym, který se, podobně jako ADA (viz dále), zúčastňuje metabolismu 
purinů. Gen kódující PNP je lokalizován v oblasti
 
14q13.1
. Dědičnost je autosomálně recesivní. Narozdíl o
d 
deficitu ADA nepozorujeme u pacientů skeletální abnormality, vyskytují se však potíţe neurologické a 
autoimunitní choroby.
 
Defekt alfa řetězce Il
-2 receptoru (
#606367
)
 
(IL2RA deficit, CD25 deficit) 
Toto onemocnění je způsobenu mutací v genu pro alfa řetězec receptoru pro interleukin
-2 (
IL2RA
, 
lokalizace 
10p15-p14
). U postiţeného byla pozorována normální hladina B
-
lymfocytů, avšak zvýšená hladina T
-
lymfocytů (ovšem bez CD25), které infiltrovaly ve značné míře různé tkáně (coţ bylo doprovázeno atrofií těchto 
tkání). Potvrzena byla náchylnost k mnoha různým infekčním onemocněním.
 
X-
vázaná kombinovaná imunodeficience (
#312863
)
 
(CID X-
vázaný, CIDX)
 
Tato forma je způsobena mutací v genu pro gama řetězec receptoru interleukinu
-2 (
IL2RG
, lokalizace 
Xq13.1
). 
Stejnou mutací je způsobena jedna z forem SCID (viz dále) 
- 
tento typ choroby se však v mnohém liší. Počty B
-

lymfo
cytů a NK buněk jsou v normálu, zatímco počty CD4+ a CD8+ T
-
lymfocytů jsou sníţeny (ovšem buňky jsou 
přítomny). Hladiny imunoglobulinů jsou v normálu. Průběh onemocnění je méně závaţný neţ u příslušného typu 
SCID, postiţení pacienti byli ve věku od 1,5 do 34 let. Zůstává však výrazná citlivost vůči infekčním 
onemocněním, především respiračního traktu.
 
Těţká kombinovaná imunodeficience (SCID)
 
Těţké kombinované imunodeficience (
SCID
 - Severe Combined Immunodeficiency D
iseases) jsou nejzávaţnější 
z primárních imunodeficiencí. Představují skupinu heterogenních genetických onemocnění, která postihují 
buněčnou i protilátkovou sloţku imunitního systému. Postiţení jedinci jsou extrémně citliví vůči široké škále 
patogenů (zejména intracelulárních), včetně oportunních
 
mikroorganismů (např.
 Candida albicans,Pneumocystis 
carinii
…). Závaţnou komplikací můţe být očkování pacienta ţivou vakcínou (BCG vakcína). Těţké, chronické 
infekce jsou tak prvním a nejzávaţnějším projevem těchto chorob, které bez adekvátní léčby (v současné době 
jde pouze o transplantaci kostní dřeně; genová terapie je stále ve stadiu experimentů) končí smrtí do jednoho 
roku věku. Přes shodné projevy je příčina u jednotlivých typů těţké kombinované imunodeficience různá, 
způsobená různými mutacemi lidského genomu. Nicméně 50
-
60% mutací je lokalizováno na X chromosomu, coţ 
způsobuje znatelně vyšší procentuální zastoupení chlapců mezi pacienty s těţkou kombinovanou 
imunodeficiencí.
 
SCID T-, B-, NK+ (
#601457
)
 
Tato forma těţké kombinované imunodeficience je charakteristická absencí T i B lymfocytů a přítomností NK 
buněk (T
-B-
NK+). Onemocnění je autosomálně recesivně dědičné, způsobené mutací
 
RAG1
 (RAG1 -
 Recombination activating gene-1; lokalizace 
11p13
) či
 
RAG2
 (RAG2 -Recombination activating gene-2; 
lokalizace 
11p13
) genu. Rekombinázy produkované těmito geny aktivují proces V(D)J rekombinace 
(přeskupování genových segmentů V, J případně i D) a jsou tedy zodpovědné za tvorbu
 
TCR
 (T cell receptor) 
a 
BCR
 (B cell r
eceptor) receptorů.
 
SCID citlivý vůči ionizačnímu záření (
#602450
)
 
(SCID T-, B-
, NK+ citlivý vůči ionizačnímu záření, RS
-SCID, Athabaskan SCID) 
Tato, relativ
ně nedávno popsaná, forma těţké kombinované imunodeficience je autosomálně recesivně dědičné 
onemocnění, způsobené mutací genu Artemis (lokalizace
 
10p
; produktem je 
DCLRE1C
 - DNA cross link repair 
protein 1C
). Buňky (zejména fibroblasty a kmenové buňky kostní dřeně) pacientů s touto mutací vykazují 
zvýšenou citlivost vůči ionizačnímu záření. Důvodem je neschopnost opravovat přerušení dvoušroubovice DNA 
(takovéto přerušení nastává i u V(D)J rekombinace, kdy dochází k sestřihu DNA).
 
SCID způsobený deficiencí 
adenosindeaminasy (
#308380
)
 
(SCID T-, B-, NK- 
způsobený deficiencí ADA)
 
Jde o autosomálně recesivně dědičnou formu, kterou nacházíme přibliţně u 15% pacientů s diagnózou SCID (a u 
přibliţně třetiny pacientů s autosomálně recesivně dědičnou formou SCID). Adenosindeaminasa (
ADA
) je enzym 
zúčastňující se metabolizmu purinů, který je kódován genem v oblasti
 
20q13.11
. Přesný mechanismus působení 
není doposud znám, předpokládá se, ţe vznikající alternativní metabolity (2
-
deoxyadenosin a jeho deriváty) 
působí toxicky na vyvíjející se lymfocyty, především na T typ. Hlavním a nejzávaţnějším projevem je tak těţká 
lymfopenie. Další asociované projevy zahrnují různé kostní deformity, především abnormality hrudního koše a 
různé defekty osteochondrálních spojení.
 
Častější je forma s časným nástupem, ale známe i formy s opoţděným nebo dokonce pozdním nástupem, u 
kterých můţe být aktivita ADA i částečně zachována.
 
SCID X-
vázaný (
#300400
)
 
(SCIDX1, SCID T-, B+, NK-) 

U této nejčastější X
-
vázané formy SCID nacházíme mutaci v genu pro gama řetězec receptoru interleukinu
-2. 
Tento gen je označován jako
IL2RG
 
a je lokalizován do oblasti
 
Xq13.1
. Ukázalo se, ţe tento řetězec je společný i 
pro receptory dalších interleukinů (jmenovitě IL
-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-
21). Nejzávaţnějším se ukazuje 
defekt v receptoru pro Il-
7, jelikoţ tento interleukin je u člověka důleţitý pro vývoj buněk lymfocytové řady, 
zejména však prekurzorů T
-
lymfocytů. Následkem je minimální počet T
-
lymfocytů, a ačkoli je počet B
-
lymfocytů 
většinou normální, je jejich funkce omezena právě díky absenci lymfocytů T.
 
SCID způsobený deficiencí JAK3 kinasy (
#600802
)
 
(SCID T-, B+, NK-) 
Tato forma SCID je fenotypově velmi podobná předcházející X
-
vázané formě (nízké nebo dokonce ţádné T a NK 
buňky, B buňky přítomny). Na rozdíl od ní je však tato forma autosomálně recesivně dědičná a způsobená 
mutací
 
JAK3
 genu (
19p13.1
), kódujícího Janusovu kinasu 3. Tento enzym je proteinkinasa, která je zodpovědná 
za přenos a realizaci biosignálu po navázání patřičné signální molekuly na receptor, jehoţ součástí je i gama
 
řetězec cytokinových receptorů (právě s ním je asociována aktivita JAK3 kinasy, coţ vysvětluje fenotypovou 
shodu této formy s výše popsanou mutací IL2RG genu).
 
SCID T-, B+, NK+ (
#608971
)
 
Jde o autosomálně recesivně dědičnou formu SCID, která se od dvou výše uvedených variant liší zachovanou 
přítomností NK buněk. Můţe být způsobena mutací v různých genech 
- 
např. mutací genu pro receptor 
interleukinu-7 (
IL-7R
, lokalizace 
5q17
), pro CD45 antigen (LCA, lokalizace 1q31-q32) a pro CD3 delta (
CD3D
, 
lokalizace 
11q23
) či CD3 epsilon antigen (
CD3E
, lokalizace 
11q23
). 
Retikulární dysgeneze (
%267500
)
 
(De Vaalova nemoc, hem
atopoetická hypoplasie)
 
Jde o jednu z nejvzácnějších forem těţké kombinované imunodeficience. Charakteristickým nálezem je vrozená 
agranulocytóza a lymfopenie spojená s hypoplasií thymu a lymfatických uzlin. Granulocyty a lymfocyty chybí v 
periferní krvi i
 
kostní dřeni, postiţení diferenciace je jiţ na úrovni kmenových buněk (a postihuje myeloidní i 
lymfoidní řadu).
 
Choroba se dědí autosomálně recesivně, molekulární podstata však doposud není známa.
 
Omennův syndrom (
#603554
)
 
(Familiární retikuloendotelióza s eosinofilií, těţká kombinovaná imunodeficience s hypereosinofilií)
 
Omennův syndrom je autosomálně recesivně dědičné onemocnění, způsobené mutacemi RAG1, RAG2 či 
Artemis genu. Syndr
om je charakterizován infiltrací kůţe a střevní sliznice (endotelu) aktivovanými T lymfocyty 
olygoklonálního charakteru. Mimo eosinofilii (kterou způsobují T lymfocyty pomocí IL
-4 a IL-
5 interleukinů) u 
nemocných pozorujeme různě rozsáhlé postiţení kůţe (erytrodermie), hepatosplenomegalii a urputné průjmy.
 
Wiskott-
Aldrichův syndrom (
#301000
)
 
(WAS, imunodeficience s trombocytopenií a ekzémem)
 
Wiskott-
Aldrichův syndrom je X vázané onemocnění charakterizované trombocytopenií, ekzémem a zvýšenou 
náchylností k infekčním chorobám. Odpovědný gen (
WAS
) byl lokalizován na X chromosom (úsek
 
Xp11.22-
p11.23
). Protein kódovaný tímto genem (
WASP
 -Wiskott-Aldrich syndrome p
rotein) se pravděpodobně podílí na 
spojování membránových receptorů se součástmi cytoskeletu, přesný význam proteinu pro funkci trombocytů a 
lymfocytů nebyl doposud objasněn.
 

U pacientů (vzhledem k tomu, ţe jde o X
-
vázané onemocnění, jsou téměř všichni pacienti muţského pohlaví) se 
syndrom projevuje trombocytopenií (charakteristická je malá velikost trombocytů), která se projevuje zvýšenou 
krvácivostí. Dalším projevem je ekzém, který se objevuje jiţ krátce po narození.
 
Počty T
-
lymfocytů jsou zpočátku normální, jejich počet však posléze klesá kvůli jejich zhoršené proliferační 
schopnosti. V séru prokazujeme sníţené hladiny IgM, ovšem normální hladiny IgG. Hladiny IgA a IgE jsou 
paradoxně zvýšeny. Jsou popsány i autoimunitní reakce.
 
Prognóza není dobrá, smrt nastává nejčastěji na následky masivního krvácení nebo kvůli chronickým infekcím. 
Dochází i ke vzniku maligních nádorů z lymfatického systému.
 
Jedinou léčbou je transplantace kostní dřeně; splenektomie můţe pomoci při léčbě trombocytopenie.
 
X-
vázaný lymfoproliferativní syndrom (
#308240
)
 
(Purtillův syndrom, Duncanova nemoc, Citlivost na EBV)
 
Jedná se o X
-
vázané dědičné onemocnění způsobené mutací genu
 
SH2D1A
 
(téţ zvaný
 
SAP
, lokalizace 
Xq25
). 
Tato mutace vede k ne
kontrolovaným reakcím cytotoxických T
-
lymfocytů na virus Ebsteina
-
Barrové (EBV). 
Poškozena je funkce molekuly
 
SLAM
 (Signalinglymphocyte activation m
olecule), která ovlivňuje spolupráci T a B
-
lymfocytů.
 
Postiţení jedinci jsou zdraví aţ do prvního kontaktu s
 
EBV, který můţe vyústit ve tři různé reakce:
 

 
infekční mononukleóza s těţkými, často fatálními následky (50% případů)
 

 
lymfoproliferativní syndrom (postihující především B
-
linii, 25% případů)
 

 
hypogamaglobulinémie (25% případů)
 
U jednoho pacienta se v průběhu času mohou vyskytnout i všechny tři stavy. Celková prognóza není příznivá, 
70% chlapců umírá do 10 let ţivota.
 
Vybrané imunodeficience způsobené poruchami fagocytózy
 
Chédiak
-Higashiho syndrom (
#214500
)
 
(CHS) 
Onemocnění je způsobeno mutací
 
LYST
 genu (lysosomal trafficking regulator, lokalizace 
1q42.1-q42.2
). Jak jiţ 
název napovídá, produkt toho genu se účastní na formování lyzosomů, především ovlivňuje sloţení jejich obsahu, 
které je
 
v případě mutace genu defektní. Lyzosomy i melanosomy jsou zvětšené (někdy aţ do obřích rozměrů) a 
dysmorfické.
 
Postiţení jedinci mají sníţenou pigmentaci 
- 
kůţe je světlá a vlasy mají světlý aţ stříbrný nádech. Přítomná je 
fotofobie a zvýšená citlivost na sluneční záření. Příčinou jsou defektní granula melanocytů.
 
Defektní sloţení granul neutrofilních granulocytů způsobuje neúčinnost fagocytárního mechanismu, coţ 
způsobuje zvýšenou vnímavost vůči určitým infekcím, především bakteriálním a mykotickým.
 
Abno
rmální granula jsou zodpovědná i za defekty T
-
lymfocytů a NK buněk. U rozvinutého syndromu můţe dojít k 
infiltraci tkání následkem lymfoproliferace.
 
Deficit glukosa-6-
fosfát dehydrogenasy (
+305900
)
 
(Hemolytická anemie způsobená deficitem G6PD)
 

Glukosa-6-
fosfát dehydrogenasa katalyzuje úvodní reakci pentosafosfátové metabolické dráhy, kde přeměňuje 
glukosu-6-
fosfát na 6
-
fosfoglukonolakton za současného vzniku NADPH. Vzniklý NADPH je nezbytný pro funkci 
jiného enzymu 
- 
glutathionperoxidasy, který v erytrocytech pomáhá odstraňovat škodlivé oxidové radikály.
 
Gen pro glukosa-6-
fosfát dehydrogenasu (
G6PD
) je lokalizován na dlouhém raménku chromosomu X (
Xq28
). 
Pokud jsou obě alely tohoto genu
 
mutovány (onemocnění se tedy dědí autosomálně recesivně), netvoří se 
dostatek redukovaných NADPH. To se projeví zejména v erytrocytech, kde dochází k precipitaci hemoglobinu a 
váţnému poškození erytrocytární membrány, která nakonec praská. Následkem je hemolytická anemie.
 
Na pozadí tohoto závaţnějšího projevu však můţeme pozorovat i poruchu účinnosti fagocytárního mechanismu, 
neboť NADPH je nezbytný i pro funkci enzymů, odpovídajících za proces " respiračního vzplanutí" (viz dále). 
Můţeme tak identifikovat
 
i imunodeficitní sloţku tohoto onemocnění.
 
Chronická granulomatózní choroba X
-
vázaná (
#306400
)
 
(CGD) 
Jde o chorobu způsobenou mutací
 
CYBB
 genu (lokalizace 
Xp21.1
), kódujícího Cytoch
rom b(-245). Ten je se 
podílí na funkci respiračního vzplanutí u leukocytů (hlavní zúčastněný enzymový systém těchto procesů je 
NADPH oxidasa). Porucha tvorby oxidových radikálů pak ovlivňuje i schopnost ovlivňovat pH ve fagolyzosomech, 
coţ můţe omezit i aktivaci dalších proteolytických fagosomárních enzymů. To je značné oslabení fagocytů, které 
tak mají jen omezenou schopnost likvidovat fagocytovaný materiál.
 
Sníţená obranyschopnost se projevuje jiţ od raného věku hnisavými infekcemi. Zvýšená citlivost je zejména na 
mikroorganismy produkující katalasu.
 
Terapie zahrnuje profylaktické podávání cotrimoxazolu a itraconazolu. V těţkých případech připadá v úvahu 
transplantace kostní dřeně.
 
Chronická granulomatózní choroba autosomálně recesivní Typ 1 (
#233700
)
 
(CGD cytochrom b- 
pozitivní 1)
 
Tato autosomálně recesivně dědičná forma chronické granulomatózní choroby je způsobena mutací
 
NCF1
 genu 
(lokalizace 
7q11.23
). Produktem genu je p47-phox p
rotein, coţ je oxidasa zúčastněná při tvorbě oxidových 
radikálů v leukocytech. Respirační vzplanutí opět nenastává, ačkoliv aktivita cytochromu b
- 
je zachována. Klinický 
projev je podobný projevu X
-
vázané formy.
 
Chronická granulomatózní choroba autosomálně
 
recesivní Typ 2 (
#233710
)
 
(CGD) 
Další autosomálně recesivně dědičná varianta chronické granulomatózní choroby je způsobena mutací v genu 
pro jinou oxidasu: p67-phox (
NCF2
, 
1q25
). 
Ko
stmannův syndrom (
#202700
)
 
(Těţká vrozená neutropenie, SCN)
 
Jde o autosomálně receivně dědičné onemocnění charakterizované vrozenou agranulocytózou. Genetickým 
podkladem je mutace 
ELA2
 genu (Elastase 2, lokalizace 
19p13.3
), případně mutace v 
protoonkogenu 
GFI1
 (Growth factor-independent 1, lokalizace 
1p22
). 
Diferenciace je zastavena ve fázi promyelocytů. Počty cirkulujících neutrofilních granulocytů jsou velmi výrazně 
sníţeny. Projevy
 
onemocnění zahrnují nekrotizující záněty sliznic a kůţe, které se objevují jiţ krátce po narození.
 

Pacienti dobře reagují na léčbu růstovým faktorem G
-
CSF. V případě neúspěchu této léčby připadá v úvahu 
transplantace kostní dřeně.
 
Shwachmanův syndrom (
#260400
)
 
(Shwachman-Bodian-
Diamondův syndrom, SDS, Vrozená lipomatóza pankreatu)
 
Jedná se o komplexní syndrom s mutací v oblasti 7q11 a projevy zahrnujícími především poruchu funkce 
exo
krinní části pankreatu (exokrinní část pankreatu je nahrazena tukem, endokrinní část 
- Langerhansovy 
ostrůvky 
- 
jsou však normální), abnormalitami skeletu a abnormalitami hematologické povahy. Popsáno je 
zvýšené riziko vzniku maligních transformací, především leukémie. Dědičnost je autosomálně recesivního typu.
 
Z imunologického hlediska pozorujeme u pacientů neutropenii, navíc pozorujeme poruchy chemotaxe u 
polymorfonukleárních leukocytů. Absolutní počty lymfocytů bývají normální, procentuální zastoupení B
-
lymfocytů 
však můţe být nízké, nebo tyto vykazují různé defekty. Relativně častá bývá i trombocytopenie. Zodpovědný gen 
ani molekulární podstata nejsou doposud známy, v kostní dřeni však prokazatelně dochází ve zvýšené míře k 
apoptóze.
 
Vybrané imunodeficience způsobené poruchami komplementu
 
Deficit lektinu vázajícího manosu (
+154545
)
 
Manosu vázající lektin (
MBL2
, lokalizace 
10q11.2-q21
) je přirozenou součástí séra a účastní se aktivac
e 
komplementového systému, kdyţ se váţe na cukerné sloţky na povrchu různých patogenů, jako jsou bakterie, 
viry i plísně. V případě deficitu tohoto proteinu tak nastává zvýšená vnímavost vůči infekcím včetně větší 
náchylnosti k autoimunitním a alergickým onemocněním. Obecně však nenastává nikterak závaţná 
imunodeficience. 
Dědičnost je autosomálně recesivní.
 
Hereditární angioedém (
#106100
)
 
(Deficit C1 inhibitoru) 
Toto vrozené onemocnění komplementu se dědí autosomálně dominantně. Nejedná se o klasickou 
imunodeficienci, kdy by byl postiţený jedinec vystaven vyššímu riziku infekčního onemocnění, ale jedná se o 
genetickou chorobu imunitního systému, kdy mutace v genu pro jednu z komponent imunitního systému svého 
nositele poškozuje.
 
Mutace postihuje gen pro inhibitor C1 sloţku komplementu (
C1NH
, lokalizace 
11q11-q13.1
). Produkt mutovaného 
genu se buď netvoří vůbec nebo je nefunkční. Tato skutečnost znamená, ţe kaţdý (byť minimální a neškodný 
jako třeba drobné poranění) podnět vede k aktivaci celé komplementové kaskády. Navenek se onemocnění 
projevuje otoky podkoţí a sliznic. Nebezpečné mohou být otoky sliznic respiračního traktu, postiţení sliznic 
trávicího traktu se můţe projevit zaţívacími
 
obtíţemi, u postiţení sliznice močového traktu hrozí retence moči. 
Nejlepší léčbou je exogenní C1 inhibitor. Onemocnění má pozdější nástup, někdy aţ v dospělém věku.
 
Vybrané imunodeficience způsobené poruchami apoptózy
 
Autoimunitní lymfoproliferativní syn
drom (
#601859
)
 
(Canale-
Smithové syndrom)
 
Syndrom je způsoben mutací v genu pro
 
FAS
 nebo 
FAS ligand
. FAS antigen neboli 
CD95
 
je kódován 
genem 
TNFRSF6
, lokalizovaným v úseku
 
10q24.1
. FAS ligand (
CD95L
) je kódován 

genem