A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

9.4Az oldhatóságot befolyásoló tényezők

Az oldhatóságot elsősorban maga az oldott anyag minősége és az oldószer határozza meg, de számos tényező befolyásolhatja. Befolyásoló tényezők a hőmérséklet, nyomás, az anyag tulajdonságai (kristályforma, részecskeméret, polimorfizmus), idegen anyagok jelenléte, segédanyagok, felületaktív anyagok jelenléte, aggregáció, micellaképződés, stb.

9.4.1Molekulaszerkezet és oldószer

Az oldódás folyamán kölcsönhatások alakulnak ki az oldott anyag és az oldószer részecskéi között, amely kölcsönhatások erősségét főként az összetevők molekulaszerkezete határozza meg.

Tapasztalati szabályként alkalmazható, hogy „hasonló a hasonlóban oldódik”, vagyis a polárosabb oldószerek a poláros, az apoláris oldószerek az apoláris anyagokat (részecskéket) oldják jobban. Az oldott anyag akkor oldódik (elegyedik) korlátlanul az oldószerben, ha az oldott anyag molekulái és az oldószer molekulái között hasonló kölcsönhatások alakulnak ki, mint amilyen kölcsönhatások az oldott anyag, illetve az oldószer molekuláit is összetartják.

A víz poláris jellegű oldószer. A vízben az apoláris gázok, folyadékok és szilárd anyagok csak kismértékben oldódnak. Az apoláris szerkezeti rész mellett poláris funkciót is tartalmazó molekulák nagyobb mértékben oldódnak vízben (általában poláros és apoláros oldószerekben is oldódnak). Kifejezetten jól oldódnak vízben az oldatban töltéssel rendelkező erősen poláros ionkristályos vegyületek, hiszen a víznek magas a dipólusmomentuma és a dielektromos állandója.

Az oldószerek polaritását dielektromos állandóikkal (vagy relatív permittivitásukkal), illetve dipólusmomentumukkal lehet jellemezni.

9.4.2Hőmérséklet

Miután az anyagok oldását mindig kíséri hőváltozás, vagyis a korábban leírtak szerint az oldás lehet exoterm, ha a folyamat hőfelszabadulással jár (ilyenkor az oldat felmelegszik), illetve lehet exoterm, ha a folyamatot hőfelvétel kíséri (az oldat lehűl).

Mindezekből következik, hogy az anyagok oldhatóságát a hőmérséklet befolyásolja. Ha az anyag oldódása exoterm folyamat, akkor az oldhatóság a hőmérséklet emelésével csökken. Ha azonban egy vegyület oldódása endoterm folyamat, akkor az oldhatóság a hőmérséklet emelésével növekszik. Amennyiben az oldáshő értéke nem túl nagy pozitív vagy negatív érték, úgy az oldhatóság a hőmérséklet emelésével, illetve csökkenésével nem változik számottevően.

9.4.3Az ionizálható vegyületek oldhatósága

Egy ionizálható vegyület oldhatósága függ a közeg pH-értékétől. Ahhoz, hogy a Henderson-Hasselbach egyenlet felhasználásával számolható legyen egy vegyület pH-függő oldhatósága (S_pH) szükséges ismerni a vegyület belső oldhatóságát (S₀) és a molekula pK_a értékét.

Egyértékű gyenge sav esetén a disszociáció, valamint az oldhatóság az alábbi egyenletek alapján történik:

HA ↔ H⁺ + A^-
HA (s) ↔ HA
Az oldhatóság adott pH-értéken megadható a vizes oldatban jelenlevő részecskék koncentrációjával a tömeghatás törvénye alapján.

Az összefüggést érdemes átalakítani olyan formába, hogy a hidrogénion koncentráció legyen az egyetlen ismeretlen paraméter.






Egyértékű gyenge bázisok esetén az előzőekhez hasonlóan vezethető le az összefüggés:

BH⁺ ↔ H⁺ + B

B (s) ↔ B





A legegyszerűbb, kétcsoportos amfoter molekulák esetén két ionizációs lépés van, értelemszerűen mindkét pK_a érték befolyásolja az oldhatóságot.

H₂X⁺ ↔ H⁺ + HX

HX ↔ H⁺ + X^-
HX (s) ↔ HX



Az alábbi ábrákon egyértékű gyenge sav, egyértékű gyenge bázis, valamint amfoter vegyület oldhatóság-pH profiljai láthatók.

IX-. ábra: Egyértékű gyenge sav, egyértékű gyenge bázis és amfoter vegyület oldhatóság-pH profiljai.


Gyenge savak esetén egyértelműen leolvasható a görbéről, hogy ha a pH << pK_a, akkor logS ≈ logS₀. Amennyiben a pH >> pK_a, a logS függvény egy egyenes vonal, melynek meredeksége +1. Gyenge savak esetén tehát a pK_a értéknél kisebb pH értéken a vegyület oldhatósága minimális, hiszen a vegyület nemionos (ionvisszatartott) formában van jelen. A pK_a értéknél nagyobb pH értéken a molekulák egyre nagyobb hányada kerül ionos formába, amivel párhuzamosan nő az oldhatóság, amíg el nem ér egy maximális értéket.

A gyenge bázisok értelemszerűen pont ellentétesen viselkednek, a kép éppen ellentétes, ha a pH >> pK_a, akkor logS ≈ logS₀. Ha a pH << pK_a, akkor egyenes a logS függvény, melynek meredeksége -1. A bázisok oldódás tehát a pK_a értéknél kisebb pH értékeken jelentős.

Amfoter vegyületek esetén az oldhatóság-pH profil pontjai egy parabolára illeszkednek. Ha a pH << pK_a1, akkor a görbe hasonló lefutású, mint bázisok esetén. Amennyiben a pH >> pK_a2, a görbe a savakéhoz hasonló lefutású. A görbe minimumpontja az izoelektromos pont, ezen a pH értéken a legkisebb az amfoter vegyület oldhatósága.

Az ábrákon látható, hogy a folyamatos vonal szaggatottá válik, utalva arra, hogy azon a pH értéken megindul a só kiválása a telített oldatból.

A fenti összefüggések jól alkalmazhatók egy vegyület adott pH-n levő oldhatóságának becslésére abban az esetben, ha ismert a vegyület belső oldhatósága és a pKa értéke.

Egy ionizálható gyógyszerhatóanyag esetén tehát a gasztrointesztinális közeg kémhatása nagymértékben befolyásolja a vegyület oldhatóságát. A gasztrointesztinális folyadék pH-ja nagymértékben függ az adott szakasztól, de különbség van az étkezés előtti illetve utáni állapotokban is (IX-2. táblázat).

IX- táblázat: Átlagos pH értékek a gasztrointesztinális traktus egyes szakaszain egészséges felnőtt szervezetben.

Gasztrointesztinális szakasz	Átlagos pH érték
	étkezés előtt	étkezés után
Gyomor	1,7	4,9 (0,1 óra)
Patkóbél (Duodenum)	6,5	5,4 (1 óra)
Éhbél (Jejunum)	6,6	5,2 – 6,0
Csípőbél (Ileum)	7,4	7,5

A gyomor kémhatása étkezést követően hirtelen megnövekszik, az ételben levő részecskék pufferhatásának következtében. Az étkezés után 3-4 órával a kémhatás nagyjából visszaáll az éhgyomri állapotra, hiszen újra megnő a gyomor sósav szekréció (IX-4. ábra). A fenti összefüggések alapján látható, hogy gyenge bázisok, mint például a ketokonazol (pK_a1 = 6,5; pK_a2 = 2,9) rosszabbul oldódik a gyomornedvben, ha közvetlenül étkezés után alkalmazzák, hiszen ilyenkor a kémhatás kevésbe savas. Ugyanakkor egyéb faktorok, mint az életkor, bizonyos betegségek (aklórhidria, AIDS), vagy egy időben alkalmazott gyógyszerek (pl. H₂-receptor antagonisták, protonpumpa-gátlók) is befolyásolják a gyomor kémhatását. Például az említett ketokonazol oldhatósága és ennek következtében felszívódása is csökken AIDS-betegeknél, esetükben ugyanis az átlagosnál magasabb a gyomor pH értéke.

IX-. ábra: A gyomor és a patkóbél (duodenum) kémhatásának változása étkezés előtt, valamint étkezést követően.


Rosszul oldódó gyenge savak, amelyek pK_a értéke kisebb, mint 6, mint például furoszemid (pK_a = 3,9) és indometacin (pK_a = 4,5), gyakorlatilag oldhatatlanok az éhgyomri gyomornedvben, csak a vékonybélben oldódnak. Magasabb pK_a-val rendelkező gyenge savak, például paracetamol (pK_a = 9,5), hidroklorotiazid (pK_a = 8,8) esetén az oldhatóság gyakorlatilag független a gasztrointesztinális traktus kémhatásától, ugyanis szabad sav formájában maradnak minden szakaszban (a fiziológiás pH értékeken).

9.4.4Idegen anyagok jelenléte, az anyag és az oldószer tisztasága

Előfordulhat, hogy egy anyag oldhatóságát az oldószer szennyezettsége, vagy magában az oldott anyagban található szennyezések befolyásolják. A szennyeződések, melyek oldékonyabbak a vizsgált anyagnál, nagy mérési hibákat okozhatnak, főleg a nem specifikus analitikai eljárás alkalmazása során.

A szennyeződések elsősorban a folyadékelegyek oldataiban okoznak súlyos mérési hibákat.