A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

10.2A megoszlási hányados szerepe

A gyógyszermolekulák lipofilitását jellemző logP értékek könnyen átlátható, kezelhető számadatok, amelyek segítségével a molekulák lipofilitása könnyen összehasonlítható. A gyógyszerek kb. 90%-ának logP értéke 0 és 5 közötti érték. Az ezen kívül eső lipofilitású anyagokra vagy speciális transzport (logP < 0), vagy extrém farmakokinetika jellemző.

A X-1. táblázat néhány példán keresztül demonstrálja a gyógyszermolekulák abszorpcióját a szervezetben, ami nagymértékben függ a logP értéktől.

X- táblázat: Néhány gyógyszermolekula logP értéke és annak hatása a felszívódásra.

Gyógyszermolekula	logP	Felszívódás
aszkorbinsav	-1,85	passzív diffúzióval nem, aktív transzport révén abszorbeálódik
metilhomatropin-bromid	-1,65	nem szívódik fel, nem jut a központi idegrendszerbe
diazepám	2,82	jól felszívódik passzív diffúzió révén
amiodaron	7,57	felhalmozódik a szervezetben (felezési idő: 25 nap)

Gyógyszerkémiai szempontból, azaz a várható transzport tulajdonságok megítélése szempontjából, a valódi logP a lényeges, mivel a "pH-megoszlás hipotézis" szerint, a gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval a lipofil membránokon csak a nemionizált, lipofil molekulák számára akadálytalan (X-2. ábra).

X-. ábra: A „pH-megoszlás hipotézis”.


Ugyanakkor ionizálódó molekulák esetén a látszólagos megoszlási hányados pH-tól való függésének ismerete elengedhetetlen ezen vegyületek szervezetbeli sorsának megértéséhez. Az ionizálódó molekulák a szervezet különböző kompartmentjeinek pH-értékén eltérő megoszlási hányadossal rendelkezik, amelynek ismeretében megjósolható, hogy hol és milyen mértékű felszívódás várható.

A logP érték alapján azonban csak a transzport általános megítélése lehetséges, pontos becslés nem, hiszen az orális biohasznosíthatóságot a membránokon való átjutáson kívül számos egyéb szervezetbeli folyamat is befolyásolja.

A lipofilitás-pH összefüggés ismerete nagy segítséget nyújt analitikai problémák megoldásában is, például összetett gyógyszerkészítmények vizsgálatakor a vegyületek ionizáltsági állapotuknak megfelelően különböző pH értékeken extrahálhatók ki szerves oldószerekkel.

10.3A lipofilitás és a foszfolipofilitás

10.3.1Az oktanol/víz rendszer

A lipofilitás számszerű jellemzésére tehát a gyógyszerkémiában az oktanol/víz rendszerre vonatkozó megoszlási hányados logaritmusa (logP) használatos. Ez az oldószerrendszer a biológiai megoszlás (extracelluláris tér / membrán / citoplazma) jól használható mintájának bizonyult, mert a szerves fázisként jelen levő oktanol (C₈H₁₇OH) amfifil jellegéből (apoláris szénhidrogén-lánc + poláris hidroxilcsoport) adódóan modellezni képes a gyógyszer és a membrán lipid kettős rétegével és fehérjéivel létrejövő kölcsönhatásokat. Az oktanol nem elegyedik vízzel, de jelentős mennyiségű (2,36 M) vizet képes megkötni. A vízmolekulák csoportjait az oktanol molekuláinak poláros hidroxilcsoportjai veszik körül, ezáltal micellákat alkotnak.

A membránok sokfélesége miatt azonban egyetlen oldószerrendszer nem igazán alkalmas a biológiai megoszlás modellezésére, ezért a gyógyszerkutatásban manapság egyéb oldószerrendszereket, például a „kritikus kvartett” oldószerrendszereket (oktanol/víz, alkán/víz, kloroform/víz és propilénglikol-dipelargonát (PGDP)/víz) is használják (X-2. táblázat).

X- táblázat: A „kritikus kvartett” oldószerrendszer.

Oldószerek	Membrán típusa
oktanol	amfiprotikus
alkán (ciklohexán)	inert
kloroform	főként proton donor
propilénglikol-dipelargonát	főként proton akceptor

10.3.2A foszfolipofilitás

Egyre nagyobb a liposzóma/víz vagy liposzóma/puffer megoszlásnak, mint anizotróp rendszernek a jelentősége. A liposzómák foszfolipidekből (foszfatidil-kolin, foszfatidil-szerin, foszfatidil-inozitol) és más molekulákból (zsírsavak, koleszterin, epesavak stb.) állnak; ebben a környezetben az ionos forma megoszlása is jelentős.

A foszfolipofilitás az ADME paraméterek közül szintén a molekulák abszorpciójának, főként a bélen keresztül történő felszívódásának jellemzésére szolgáló paraméter. A lipofilitáshoz képest más fajta információkhoz juthatunk általa, hiszen a hidrofób kölcsönhatásokon kívül a hidrogénhidas és ion-pár kölcsönhatásokat is figyelembe veszi.