Brainstem Circuits Controlling Action Diversification

Prokinetic

5N

7N

Speed

Speed

CnF

PPN

BRAINSTEM LOCOMOTOR CIRCUITS

Antikinetic

PRF

rGi

LPGi

5N

7N

LPGi

MLR

vGlut2

+

vGAT

+

ChAT

+

Chx10

+

a

b

Low

speed

High

speed

High speed

Time

Time

Figure 4

Brainstem circuits implicated in supraspinal control of locomotion. (a) Prokinetic, locomotion-promoting

circuit organization. The MLR in the midbrain contains the PPN and the CnF, which are implicated in low-

and high-speed locomotion, respectively. Excitatory neurons in the LPGi are implicated in high-speed

locomotion. (b) Antikinetic, behavioral arrest–promoting circuits. Different forms of behavioral arrest are

induced by the optogenetic stimulation of inhibitory LPGi neurons, rGi Chx10-expressing neurons, or

rostrally projecting inhibitory neurons in the PRF. The speed versus time plots illustrate that optogenetic

stimulation of the respective neuronal populations (blue box) leads to either the induction of locomotion with

increased speed (a) or the decrease of speed with behavioral arrest (b) in mice. Abbreviations: 5N, fifth motor

nucleus; 7N, seventh motor nucleus; ChAT, choline acetyltransferase; Chx10, Ceh-10 homeodomain-

containing homolog; CnF, cuneiform nucleus; LPGi, lateral paragigantocellular nucleus; MLR,

mesencephalic locomotor region; PPN, pedunculopontine nucleus; PRF, pontine reticular formation; rGi,

rostral Gi; vGAT, vesicular GABA transporter; vGlut2, vesicular glutamate transporter 2.

activity or elicits low-speed locomotion, while stimulation of vGlut2 neurons in the dorsome-

dial cuneiform nucleus (CnF) of the MLR induces high-speed locomotion (Caggiano et al. 2018,

Josset et al. 2018) (Figure 4). These findings agree with a proposed model in which the CnF is in-

volved in defensive locomotion and the PPN in exploratory forms of locomotion ( Jordan 1998).

In addition to locomotion-promoting properties, the MLR also seems to house circuits for the

www.annualreviews.org

•

Circuits Controlling Action Diversification

495

Annu. Rev. Neurosci. 2019.42:485-504. Downloaded from www.annualreviews.org

 Access provided by Koc University on 06/13/21. For personal use only. 

---

NE42CH23_Arber

ARjats.cls

May 29, 2019

7:37

attenuation of locomotor behaviors, which was suggested from both electrical (Takakusaki et al.

2016) and neurotransmitter-stratified optogenetic ( Josset et al. 2018, Roseberry et al. 2016) stim-

ulation experiments. Yet how these neurons relate to and/or interact with their locomotion-

promoting counterparts remains to be defined.

Locomotion-promoting signals from the MLR have been proposed to reach the spinal cord via

mostly disynaptic pathways through intermediary neurons in the caudal brainstem, since cooling

experiments in the ventral medulla severely reduce the effects of MLR stimulation on locomo-

tion (Shefchyk et al. 1984). Electrophysiological recordings in the medullary reticular formation

in cats and mice revealed patterns of neuronal activity that correlate with locomotor parameters

(Drew et al. 1986, Weber et al. 2015). Paired electromyography and neuronal recordings showed

highly diverse neuronal discharge patterns linked to the activity of individual or groups of mus-

cles in cats (Drew et al. 1986). Despite these locomotion-correlated activity patterns, electrical

stimulation experiments in the caudal brainstem failed to show consistent induction of full-body

locomotion, leading to the idea that neuronal diversity might mask the regional properties to bring

about such effects (Orlovsky et al. 1999). Indeed, a recent study demonstrated that optogenetic

stimulation at different sites within the caudal medulla in mice also cannot induce full-body lo-

comotion (Capelli et al. 2017). However, the specific optogenetic activation of excitatory neurons

in the lateral paragigantocellular nucleus (LPGi) elicited reliable and short-latency locomotion

(Figure 4). Functional studies further demonstrated that these vGlut2-LPGi neurons were es-

sential for high-speed locomotion and that the MLR locomotion-promoting signal is reduced in

the absence of these neurons (Capelli et al. 2017).

Conversely, restricting optogenetic stimulation to intermingled inhibitory neurons within the

LPGi and neighboring medullary subregions attenuated locomotor behaviors ranging from sim-

ple behavioral stopping to body collapse akin to atonia (Capelli et al. 2017). In addition, another

study demonstrated that a more rostrally located excitatory brainstem population marked by the

V2a population–specific transcription factor Chx10 also influences the halting of ongoing loco-

motion, likely through accessing locomotion-inhibiting spinal circuits (Bouvier et al. 2015). Simi-

larly, glycinergic neurons in the pontine reticular formation negatively influence locomotor speed

through ascending projections to the thalamus (Giber et al. 2015) (Figure 4). Surprisingly, V2a

neurons in the zebrafish brainstem have opposite behavioral roles in that they promote swimming

and, upon silencing, lead to the stopping of this behavior (Kimura et al. 2013). These findings

might point to some evolutionary changes in how neurons of similar genetic identity in analogous

regions of the nervous system are engaged. Nevertheless, the existence of specific neuronal pop-

ulations that encode distinct locomotor attributes is conserved across species ( Juvin et al. 2016,

Kimura et al. 2013).

Together, these findings demonstrate the existence of specific neuronal populations within the

brainstem network between the midbrain and more caudal brainstem regions that regulate differ-

ent attributes of locomotor behavior (Figure 4). The execution of locomotor commands from the

brainstem likely occurs through interactions with distinct circuits at the level of the spinal cord.

Indeed, it has already become apparent that descending pathways originating from identified neu-

ronal populations access spinal circuits differentially (Bouvier et al. 2015, Capelli et al. 2017).