Conclusions de Parties civiles

Partie civile poursuivante,
Ayant pour avocat:
Maître Martine VERDIER

Avocat au Barreau de ORLEANS

49, rue de la Bretonnerie

45000 ORLEANS

• 
  Monsieur le procureur de la République ou de ses Substituts,
  

Plaise au tribunal

1. 
   – Exposé des faits et de la procédure.
   

1. 
   – Exposé des faits.
   

1. 
   – L’autorisation administrative de mise sur le marché, la suspension et le retrait de la spécialité pharmaceutique dénommée MEDIATOR 150 mg®.
   

1. 
   Principe actif et métabolisme du MEDIATOR 150mg®
   

La spécialité pharmaceutique dénommée MEDIATOR 150mg® comporte pour principe actif une molécule dérivée de l’amphétamine : le Benzoate de { [méthyl-1 (trifluorométhyl-3 phényl)-2 éthyl] amino}-2 éthyle, chlorhydrate¹, autrement désigné N-2-Benzoyoioxyethyl)-Norfenfluramine², répondant à la dénomination commune internationale (DCI) de Benfluorex.

Cette dénomination commune fût attribuée à ce dérivé de l’amphétamine en considération d’effets métaboliques anorexigènes s’exprimant dans le suffixe OREX de cette dénomination³.
Le principe actif du Benfluorex fût tout d’abord protégé au titre d’un brevet d’invention délivré à Paris le 5 février 1968 avec une série de nouveaux dérivés amphétaminiques⁴.
Ce brevet d’invention fût ensuite complété par un brevet spécial de médicament également délivré à Paris le 23 décembre 1968⁵. Ce second brevet insistait sur les propriétés anorexigènes, analgésiques, anticonvulsives des principes actifs ainsi protégés, mais également sur leur rôle dans la régulation du métabolisme des lipides.
Les études relatives aux propriétés anorexigènes du Benfluorex démontraient que si ce principe actif semblait a priori offrir une meilleure sécurité d’emploi et une moindre toxicité qu’un autre principe actif dont il était dérivé, la Fenfluramine, son métabolisme ne démontrait pas d’avantage significatif  au regard de l’effet recherché. D’une part, il était nécessaire d’absorber des doses de Benfluorex significativement supérieures aux doses de Fenfluramine pour obtenir une même concentration de Norfenfluramine dans l’organisme, étant précisé que l’effet anorexigène attendu dépendait de ce métabolite. D’autre part et alors que la Norfenfluramine obtenue après absorption de Benfluorex ne paraissait pas différer de celle obtenue après absorption de Fenfluramine, l’effet anorexique du Benfluorex apparaissait plus modeste⁶.

2. 
   Autorisation administrative de mise du marché français du MEDIATOR 150mg®
   

C’est dans ce contexte que Les Laboratoires SERVIER ont déposé en France une première demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) de la spécialité pharmaceutique dénommée MEDIATOR®, non pas dans une indication anorexigène, mais dans les indications thérapeutiques suivantes⁷ :

• 
  Troubles métaboliques glucido-lipidiques athérogènes,
  
• 
  Troubles du métabolisme des lipides,
  
• 
  Troubles du métabolisme des glucides.
  

Cette spécialité pharmaceutique contenait 150 mg de Benfluorex en tant que principe actif et se présentait sous la forme sèche de comprimés enrobés.

Une première autorisation de mise sur le marché français fût notifiée aux Laboratoires SERVIER sous les indications précédentes le 16 juillet 1974.
Alors qu’aux termes de cette première autorisation, le MEDIATOR 150 mg® était inscrit au Tableau C des substances vénéneuses, cette inscription fût modifiée pour être portée au Tableau A des substances vénéneuses par arrêté du 1^er septembre 1977.
Compte tenu des évolutions de la règlementation européenne, les spécialités pharmaceutiques dont la commercialisation avait été autorisée avant le 1^er décembre 1976 furent soumises à une procédure de validation. Dans ce contexte, l’évolution de l’autorisation administrative de commercialisation du MEDIATOR 150mg® fût la suivante.
L’autorisation administrative de mise sur le marché du MEDIATOR 150mg® fût renouvelée une première fois le 13 août 1979 et un accord de la Commission de Contrôle des Dictionnaires des Spécialités Pharmaceutiques intervint le 29 octobre 1979 sur une monographie retenant deux indications :

• 
  Hypercholestérolémies et hypertriglycéridémies endogènes de l’adulte, isolées ou associées, lorsqu’un régime adapté et assidu s’est avéré insuffisant ; lorsque la cholestérolémie après régime reste élevée et/ou qu’il existe des facteurs de risques associés, la poursuite du régime est toujours indispensable.
  

• 
  Adjuvant du régime dans le diabète asymptomatique avec surcharge pondérale.
  

L’autorisation administrative de mise sur le marché fût ensuite renouvelée une deuxième fois le 26 juin 1984.

Le 26 juin 1985, les Laboratoires SERVIER sollicitaient la validation de l’autorisation administrative correspondant aux spécialités relevant de la classe Pharmaco-thérapeutique des « hypolipémiants ». Cette validation lui fût délivrée le 22 avril 1987. A ce stade, la seule indication retenue était : « adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies ». Cependant, l’action sur le métabolisme glucidique était maintenue dans la rubrique « propriétés pharmacologiques » du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).
Le 29 juillet 1987, les Laboratoires SERVIER sollicitaient le maintien de l’indication « adjuvant du régime adapté dans la diabète asymptomatique avec surcharge pondérale » dans les annexes de l’AMM validée, dans l’attente de la validation des spécialités appartenant à la classe Pharmaco-thérapeutique « endocrinologie » prévue pour être examinée en 1989. Toutefois, cette demande n’était pas retenue par l’administration et les Laboratoires SERVIER étaient invités à la représenter lors de la validation des spécialités de cette classe.
Cette dernière indication devait faire par la suite l’objet d’un important débat.
Entre-temps, l’autorisation administrative de commercialisation du MEDIATOR 150 mg® était renouvelée les 16 juillet 1989, 22 avril 1992 et 22 avril 1997.
Le 12 juin 2001, l’AMM du MEDIATOR 150mg® était modifiée sur décision du directeur général de l’Agence de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssps) pour admettre les indications thérapeutiques suivantes :

• 
  « Adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies »,
  
• 
  « Adjuvant du régime dans le diabète asymptomatique avec surcharge pondérale ».
  

Cette autorisation était renouvelée à compter du 22 avril 2002.

Le 02 octobre 2002, il était fait droit à une demande de modification du RCP du MEDIATOR 150 mg® concernant la rubrique des Effets indésirables.
L’autorisation est encore renouvelée à effet du 22 avril 2007.
Le 29 janvier 2009, il est fait droit à une nouvelle demande de modification du RCP concernant la rubrique des Propriétés pharmacologiques.
Le 24 novembre 2009, l’autorisation était suspendue par décision du directeur général de l’Afssaps.
Le 20 juillet 2010, cette autorisation est retirée par décision de la même autorité, après avis de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) en date du 18 mars 2010 et décision de la Commission européenne en date du 14 juin 2010. Cette décision n’était pas contestée par Les Laboratoires SERVIER.
Le Benfluorex, principe actif du MEDIATOR 150mg®, avait pour sa part été interdit d’emploi dans l’exécution et la délivrance des préparations magistrales par arrêté du 25 octobre 1995⁸.

3.