Conclusions de Parties civiles

Le fait de demander ces étude au long cours permettra au Labo de se positionner : peut-être préférera-t-il retirer le produit plutôt que mettre en place l’étude ».
Cependant, le retrait attendu du produit n’était pas spontanément effectué. De plus, les modifications du RCP de la spécialité MEDIATOR 150mg® sollicitées par les Laboratoires SERVIER en 2001 et 2002 ne conduisaient ni à préciser la présence de Norfenfluramine dans la métabolisation du Benfluorex, ni à évoquer l’HTAP diagnostiquée après une exposition au MEDIATOR seul.
Le diagnostic d’une valvulopathie chez une patiente espagnole et la publication de ce cas en Espagne en 2003 ne conduisait pas davantage à une modification du RCP de cette spécialité en France.
Au printemps 2009, l’Afssaps procédait à l’examen de nouvelles données issues d’une série de complications notifiées au système national de pharmacovigilance et issue d’une publication rapportant cinq cas d’HTAP et un cas de valvulopathie. La forte suspicion d’un risque de valvulopathie était alors confortée par les résultats de deux études, l’une menée au CHU de Brest par le docteur Irène FRACHON, l’autre réalisée par les Laboratoires SERVIER (essai clinique dit « Regulate »). Une troisième étude menée par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (Cnamts) confirmait que la population exposée au MEDIATOR 150 mg® avait 3,9 fois plus de risque d’être opérée pour un remplacement valvulaire que le million de diabétiques qui n’avaient pas été exposé à ce médicament. La conclusion de cette troisième étude menée sur une cohorte de 1 092 858 diabétiques était formulée dans les termes suivants²¹ :
« Nous constatons que l’usage du Benfluorex chez les malades diabétiques est associé significativement dans les deux années qui suivent à des valvulopathies de régurgitation mitrales, aortiques et tricuspidienne, ainsi qu’à des actes chirurgicaux de remplacement valvulaire sous circulation extracorporelle pour des valvulopathies de régurgitation ».

3. 
   Le retrait de l’autorisation de la commercialisation du MEDIATOR 150mg® en France et en Europe.
   

Considérant l’efficacité modeste du Benfluorex dans la prise en charge du diabète de type II et le risque avéré de valvulopathie liée à son exposition, l’Afssaps décidait de suspendre les autorisations de mise sur le marché des spécialités contenant ce principe actif et ordonnait leur retrait à effet du 30 novembre 2009.

Le 18 mars 2010, le Comité des médicaments à usage humain de l’Agence européenne des médicaments exprimait l’opinion selon laquelle :
«  … les médicaments à base de Benfluorex sont nocifs dans des conditions normales d’utilisation et que le rapport bénéfice / risque pour Benfluorex n’est pas considéré comme favorable ».
L’Agence européenne recommandait, en conséquence, le retrait définitif des autorisations de mise sur le marché des médicaments contenant du Benfluorex dans tous les Etats membres de l’Union aux motifs suivants :
« Les résultats actualisés de l’étude de pharmacovigilance concernant le risque de maladies des valves cardiaques avec le Benfluorex et les données d’une publication récente sur ce sujet (K.Boutet Fenfluramine-like cardiovascular side-effects of Benfluorex, Eur. Respir. J. 2009 ; 33/ 684-688) ont amené à conclure à l’existence d’une valvulopathie cardiaque et d’HTAP dans la population générale des patients utilisant le Benfluorex. De plus, l’étude rétrospective cas-témoin réalisée à Best afin de chercher un lien entre l’exposition au Benfluorex et la survenue d’une insuffisance mitrale inexpliquée établit une association entre l’exposition au Benfluorex et l’apparition d’une valvulopathie. Sur la base des données susmentionnées, le CHMP considère que le lien entre l’exposition au Benfluorex et la survenue de la maladie des valves cardiaques est confirmé. Le comité est d’avis que le lien est étayé par les résultats obtenus dans l’étude REGULATE, qui confirme le risque de valvulopathie avec le Benfluorex et révèle l’apparition d’anomalies morphologiques et fonctionnelles des valves après seulement 328 jours d’exposition en moyenne. En outre, les résultats d’une autre étude (étude de cohorte menée par le Fonds national de l’assurance maladie française) ont fait l’objet de commentaires de la part du TAMM²² dans son document de réponse à la liste de questions adoptée par le comité. Le manque de précision des informations relatives au diagnostic de maladies des valves cardiaques et le nombre limité de patients identifiés comme présentant une maladie des valves cardiaques et traités par le Benfluorex (35 patients) ont été souligné par le TAMM. Le CHMP maintient cependant son avis que ces données confirment elles aussi le signal de sécurité indiquant un risque de maladie des valves cardiaques lors de l’utilisation de Benfluorex. Enfin, se fondant sur les sources de données disponibles, le CHMP estime que le nombre de rapports spontanés de valvulopathies cardiaques associées au Benfluorex est considérablement sous-estimé en raison du volume limité des données recueillies à partir des rapports spontanés dans cette situation, comme par exemple :

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