Conclusions de Parties civiles

Une relation avec la prise de ces médicaments a été établie ».
Ce résumé précisait au chapitre « Pharmacocinétique » du même produit :
« Le produit est fortement métabolisé avec formation de d-Norfenfluramine qui participe à l’activité globale du produit ».
Le 25 octobre 1995, un deuxième décret étend la liste des substances anorexigènes prohibées pour l’exécution et la délivrance des préparations magistrales à toutes les substances inscrites sur la liste 3 du décret Talon n° 82-259 du 18 mars 1982. Le Benfluorex figurait ainsi dans la liste des substances prohibées pour l’exécution et la délivrance des préparations magistrales sans que cette situation ne vienne modifier en rien le RCP de la spécialité pharmaceutique MEDIATOR 150 mg®.
En 1997, la publication de 113 cas de valvulopathies associées à la prise de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine conduit la suspension de la commercialisation de ces substances dans le monde entier.
Le 11 mai 1998, les Laboratoires SERVIER étaient officiellement informés de l’ouverture d’une enquête de pharmacovigilance concernant le MEDIATOR 150mg®³⁵.
Le 29 mai 1998, les Laboratoires SERVIER se limitaient à solliciter une modification du RCP du MEDIATOR 150mg® en ce qui concerne l’extension de son indication au diabète de type II en association au régime adapté, lorsque ce régime n’est pas suffisant pour rétablir à lui seul l’équilibre glycémique³⁶.
Le 18 juin 1999, l’Afssaps notifiait à tous les membres du Comité de pharmacovigilance européen le premier cas d’HTAP associé à une monothérapie de MEDIATOR 150mg®³⁷. Ce cas était porté à la connaissance des Laboratoires SERVIER. Le Docteur François WAGNIART transmettait pour la première fois à l’Afssaps les données de pharmacocinétique issues de l’étude conduite en 1993 et permettant d’établir l’équivalence d’exposition à la Norfenfluramine après administration répétée de doses usuelles de MEDIATOR 150mg®, de PONDERAL 60mg® et d’ISOMERIDE 15mg®.
Le 18 février 2000, Monsieur Alain LE RIDANT écrivait à l’Afssaps en sa qualité de pharmacien responsable des Laboratoires SERVIER à propos du MEDIATOR 150mg®³⁸.
« Il convient de souligner que les données de pharmacovigilance accumulées depuis 25 ans d’utilisation du médicament (plus de 25 millions de mois de traitement), apportent des données irremplaçables notamment pour la détection d’évènements indésirables sévères, en particulier ceux dont l’incidence dans la population générale est très faible.
Par ailleurs, la réévaluation du profil de sécurité d’emploi de MEDIATOR® est le sujet d’une enquête officielle de pharmacovigilance depuis le 11 mai 1998, confiée au Centre Régional de Pharmacovigilance de Besançon (Pr. BECHTEL). Au cours de l’année 1998, nous avons mis à la disposition du rapporteur les informations demandées, et en particulier la totalité des observations d’effets indésirables collectées en France par notre laboratoire depuis 1976, année de mise à disposition de MEDIATOR® aux prescripteurs. Ces observations ainsi que celles recueillies par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance ont été analysées par le rapporteur de l’enquête. Cependant, nous ne sommes pas informés des conclusions de l’enquête et nous ignorons si la Commission Nationale de Pharmacovigilance a évalué les données disponibles.
Les conclusions de cette Commission (ainsi que les données de pharmacovigilance « analysées en commun » dont vous faites mention) pourraient nous permettre d’argumenter d’éventuelles modifications du Résumé des Caractéristiques du Produit ».
Dans le courant de l’année 2000, Richard B ROTHMAN et coll. publiaient les résultats d’une étude mettant en évidence l’implication de la Norfenfluramine dans l’étiologie des valvulopathies associées aux Fenfluramines (Cf. supra)³⁹.
Le 28 novembre 2000, le Docteur WAGNIART participait, en qualité de représentant des Laboratoires SERVIER, à une réunion préparatoire à la réunion de l’EMEA avec les rapporteurs français et italiens de cet organisme⁴⁰. Ces réunions ne se traduisaient cependant par aucune modification adéquate du RCP du MEDIATOR 150mg® s’agissant des « Mises en garde et précautions d’emploi » ou de la « Pharmacocinétique ».
La modification du RCP admise le 02 octobre 2002⁴¹ ne faisait nulle mention des risques d’HTAP ou de valvulopathie, non plus que de la métabolisation du principe actif du MEDIATOR 150mg® en Norfenfluramine, à des niveaux équivalents à ceux rencontrés avec les spécialités anorexigènes précédemment promues par les Laboratoires SERVIER et désormais prohibées.
Les notifications de cas de valvulopathies sous MEDIATOR 150mg® en 2003, en Espagne⁴², puis en 2006, en France⁴³, ne se traduisent pas davantage par une modification du RCP de cette spécialité pharmaceutique.
Ainsi, les professionnels de santé ont-ils été peu enclins à effectuer des déclarations de pharmacovigilance spontanées faussant ainsi, par la sous-déclaration d’effets indésirables graves, la perception des risques associés au MEDIATOR 150mg®.

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  Monsieur Jacques SERVIER,
  

Monsieur Jacques SERVIER est docteur en médecine et en pharmacie.

Il a, dans la passé, assuré la présidence de l’Ordre national des pharmaciens.
Il est le fondateur des Laboratoires qui portent son nom et dont il assure la direction à travers une société par action simplifiée dont il est le président.
Il est le signataire de la première demande d’autorisation de mise sur le marché du MEDIATOR 150mg®⁴⁴ et connait de ce fait les caractéristiques de cette spécialité. Même si les Laboratoires SERVIER ont souhaité dès 1973 marginaliser les effets anorexigènes du Benfluorex en contestant auprès de l’OMS la dénomination commune internationale (DCI) de ce principe actif et mettre en avant d’autres propriétés métaboliques, Monsieur Jacques SERVIER ne peut prétendre en avoir ignoré cette caractéristique éprouvée.
C’est sous sa signature, à l’occasion de la lettre qu’il adresse à Monsieur Jean WEBER, alors directeur de la Pharmacie et du médicament pour contester l’inscription du MEDIATOR 150mg® au tableau A des substances vénéneuses le 14 novembre 1977 que sont posées les bases du discours dont les conséquences trompeuses se matérialiseront à partir de 1995 avec la confirmation des risques d’HTAP associés aux Fenfluramines⁴⁵.
« Malgré la parenté relative de sa structure chimique avec celle de la Fenfluramine, le Benfluorex est une molécule originale douée de propriétés métaboliques et cliniques fondamentalement distinctes de cette substance et, par voie de conséquence, dénuée des actions anorexigènes et amphétaminomimétiques reprochées aux autres produits visés par l’arrêté du 1/9/77.