Copyright 2006 by aan enterprises, Inc. Parkinson hastal›¤› demans›n›n klinik fenotipi
Yüklə 161,01 Kb. Pdf görüntüsü
|
|
1605 Copyright © 2006 by AAN Enterprises, Inc. Parkinson hastal›¤› demans›n›n klinik fenotipi James E. Galvin, MD, MPH; Jori Pollack; ve John C. Morris, MD Özet—
Amaç: Alzheimer hastal›¤› (AH) ve Lewy cisimcikli demansla (DLB) karfl›laflt›r›ld›¤›nda, Parkinson hastal›¤› demans›n› (PHD) en iyi karakterize eden klinik bulgular› belirlemek ve PHD’nin patolojik temelini saptamak. Yöntemler: Uzunlamas›na bir çal›flmaya da- hil edilen ve otopsiye kadar standart protokollerle takip edilen 103 kifliyi (demanss›z kontroller = 10, PH = 42, DLB = 20, AD = 31) ince- ledik. PHD özelliklerini, yay›nlanm›fl AH ve DLB ölçütlerini temel alarak karakterize ettik. ‹statistiksel analiz χ 2 ve Fischer exact testi, Kaplan-Meier e¤rileri ve lojistik modelleriyle yap›ld›. Bulgular: Örne¤in, ortalama yafl› 74’dü (53–91 yafl) ve ortalama 3.4 vizite gerçek- lefltirildi (1–12 vizite). Uzunlamas›na takip s›ras›nda PD olgular›n›n %83’ünde Klinik Demans Derecelendirme Ölçe¤i’ne göre ≥ 0.5 ile tan›mlanan demans geliflti. PHD’yi AH’den ay›ran özellikler biliflsel dalgalanmalar ( p = 0.001), görsel ( p < 0.001) ve iflitsel ( p = 0.006) halüsinasyonlar, depresyon ( p = 0.003) ve uyku bozuklu¤uydu ( p = 0.003). PHD’nin bu özellikleri DLB’de gözlenenlerle ayn›yd›. Pato- lojik PHD substratlar› DLB (%38), AD (%32) ve tek bafl›na nigral LB (%24) idi. Klinik PHD belirleyicileri ise görsel halüsinasyonlar (ola- s›l›k oran› [OR] 21.3; %95 GA:1.5–309.6) ve erkek cinsiyetti (OR 9.6; %95 GA:1.3–71.4). Sonuçlar: Parkinson hastal›¤› demans› (PHD) ile Lewy cisimcikli demans›n (DLB) ortak klinik bulgular› vard›r; her iki antite de Alzheimer hastal›¤›ndan ay›rt edilebilir. PH süreci- nin herhangi bir döneminde PHD/DLB özelliklerinin ortaya ç›kmas› demans› ve otopside LB’nin varl›¤›n› oldukça iyi ön görebilmek- tedir; özellikle PH’de erkek cinsiyet ve görsel halüsinasyonlar demans› öngörebilir. NEUROLOGY 2006;67:1605–1611 Nöroloji Bölümü (J.E.G., J.P., J.C.M.), Anatomi ve Nörobiyoloji (J.R.G.) ve Patoloji ve ‹mmunuloji (J.C.M.) ve Alzheimer Hastal›¤› Araflt›rma Merkezi, Washington Üniversite- si T›p Fakültesi , St. Louis, MO. Ulusal Yafllanma Enstitüsü (K08 AG20764, P01 AG03991 ve P50 AG05681),Amerikan Yafllanma Araflt›rmalar› Federasyonu, Alan A.ve Edith L. Wolff Yard›m Vak›flar›. Dr. Gal- vin, Yafllanma Araflt›rmalar› Busu’nun,Paul Beeson Hekimler Okulun’daki al›c›s›d›r. Aç›klama: Yazarlar ç›kar çat›flmas› bilirmemektedirler. 17 Nisan 2006’da al›nd›. Son hali ile 5 Temmuz 2006’da kabul edildi. Adres bilgilerive yeniden bask› istekleri için, Dr. J.E. Galvin, Alzheimer Disease Research Center, Washington University School of Medicine, 4488 Forest Park, Suite 130, St. Louis, MO 63108; e-mail: galvinj@neuro.wustl.edu Parkinson hastal›¤› (PH) 60 yafl üstü her 100 kifliden 1’in- de görülen bir nörodejeneratif hastal›kt›r. 1-3 PH öncelikle bir hareket bozuklu¤u olsa da, demans da tabloya efllik et- mektedir. 4 Psikiyatrik Bozukluklar Tan› ve ‹statistik El Ki- tab›’nda (4. bas›m; DSM-IV) PH demans› (PHD), biliflsel ve motor yavafllama, yürütücü ifllev bozuklu¤u ve bozuk bellek eriflimini içeren biliflsel bozukluk olarak tan›mlan- maktad›r. 5 PHD ile Lewy cisimcikli demans (DLB) ve Alz- heimer hastal›¤› (AH) aras›ndaki iliflki, otopsiye kadar ta- kibi yap›lm›fl karakteristik örneklerin olmamas› nedeniyle s›n›rl›d›r. PH demans›nda insidans tahminleri yaflla birlikte art- makta, 55–64 yafl aras› y›lda %2.7’den 70–79 yafl aras›nda %13.7’ye ç›kmaktad›r 6-8 ve demans prevalans tahminleri de %20-40 aras›ndad›r. 9-11
PH, kontrol popülasyona göre de- mansta 2-6 katl›k bir art›fla yol açmaktad›r. 12,13 PHD, hayat kalitesi, 14 bak›m evine yat›r›lma 15 ve sa¤kal›m 16,17 üzerinde
çok farkl› etkiler yapmaktad›r. Yafl, hastal›k süresi, düflük e¤itim düzeyi, erkek cinsiyet ve aksiyal ekstrapiramidal sistem tutulumunun demansta risk faktörü oldu¤u bildiril- mektedir. 18 Ayr› bir PHD klinik fenotipi tan›mlanm›fl de¤ildir. Gü- nümüzde DLB klinik ölçütleri ile PHD, zamansal gereksi- nim ile ayr›lmaktad›r, demans›n parkinsonizmden en az 12 ay önce bafllam›fl olmas› gerekir, 19 ancak bu ölçütler DLB ve PHD aras›ndaki fark› tam olarak ortaya koyamamakta- d›r. Klinikopatolojik korelasyonlara yard›mc› olabilmek için yap›lan ubikuitin ve α-sinuklein immünohistokimyas› ile birlikte DLB tan›s› gittikçe daha fazla konulmaya bafl- lanm›flt›r. Bizim hipotezimiz klinik tan›sal yöntemlerin PHD’yi AH’den ay›rt edebilece¤i ve klinik PHD fenotipi- nin DLB’ye benzedi¤i fleklindeydi. Yöntemler. Araflt›rma kat›l›mc›lar›. 1979’da bafllat›lan bu ileriye dö- nük çal›flmam›za 3000’den fazla birey kat›ld› ve bunlar›n 800’den fazlas›- na postmortem inceleme yap›ld›. 20-23 Özel bir projeye, Washington Üni- versitesi Hareket Bozuklu¤u Merkezi’ne gelen 72 demanss›z PH hastas› dahil edildi, bunlardan 42’si otopsiye al›nd›. Bu kat›l›mc›lar sa¤l›kl› de- manss›z ve demansl› (öncelikle AH) kifliler gibi de¤erlendirildi. Bu çal›fl- Bu makale ile ilgili ek material Neurology web sitesinde bulunabilir. Bu makale- nin ba¤lant›s›n› kurmak için www.neurolology.org adresine gidiniz ve 24 Ekim sa- y›s›ndaki içindekiler listesini aç›n›z. AN_1605-1611 12/25/06 10:06 AM Page 1605
ma için otopsisi mevcut 103 kat›l›mc›n›n klinik kay›tlar›n› gözden geçir- dik (demanss›z kontroller = 10, PH = 42, DLB = 20, AH = 31). Otopsisi ya- p›lan tüm PH olgular› seçildi. LB varl›¤›n›n tespiti için, α-sinuklein boya- s›n›n keflfinden sonras› (circa 2000) yap›lan tüm otopsiler aras›ndan de- manss›z kontroller ve DLB ve AH olgular› seçildi. Art›, demans› önemli ölçüde art›rma potansiyeli oldu¤u düflünülen kortikal ve subkortikal in- farktlar› olan olgular (n = 255), önemli klinik bulgular›n belirlenmesinde vasküler lezyonlar›n sa¤layabilece¤i düflünülen kar›flt›r›c› etkileri engel- lemek üzere analize al›nmad›. Washington Üniversitesi ‹nsan Çal›flmala- r› Komitesi tüm ifllemlere onay verdi. Klinik veriler. Deneyimli klinisyenler (nörologlar, psikiyatristler ve geriatristler) kat›l›mc›lara ve bilgi verebilecek bir yak›n›na (genelde efl veya yak›n bir aile üyesi) 20-24 demans hastal›¤›n› düflündüren bulgular› yakalayabilmek üzere ba¤›ms›z, yar› yap›land›r›lm›fl görüflmeler uygula- d›. DSM-IV majör afektif bozukluk ölçütlerine dayal› bir tarama anketi ile depresyon belirtileri de¤erlendirildi ve kat›l›mc› ve tan›d›¤› ayr› ayr› sor- guland›. Baz› depresyon belirtileri (karars›zl›k, ilgi kayb›, uyku veya ifltah kayb›) ayn› zamanda demans›n da bulgular› oldu¤undan, klinisyen dep- resyon varl›¤› veya yoklu¤u yönündeki izleniminde klinik de¤erlendir- meden elde edilen tüm verileri göz önünde bulundurdu. Klinik de¤erlendirme protokolü günlük yaflam aktiviteleri performan- s›, afazi bataryas›, yap›land›rma ödevleri, efllik eden hastal›¤a yönelik t›b- bi ve ilaç öyküsü ve detayl› bir nörolojik muayeneyi içermekteydi. Eks- trapiramidal bulgular (EPS) tremor, bradikinezi, rijidite, postüral instabi- lite ve yürüyüfl bozuklu¤una göre kategorize edildi. Demans›n var olup olmad›¤›n›n belirlenmesi ve fliddetin evrelenmesi için Klinik Demans Derecelendirmesi (CDR) kullan›ld›. 25 Klinik de¤er- lendirme protokolünden elde edilen tüm bilgilerle ve bireyin psikomet- rik performans› hariç olmak üzere, CDR ile alt› kategorinin (bellek, ori- yentasyon, karar verme ve problem çözme ve toplumsal çal›flmalar, ev ifl- leri ve hobilerin yürütülmesi ve kiflisel bak›m) her birinde biliflsel perfor- mans puanland›. Alt› kategorinin her birinden elde edilen puanlarla ge- nel CDR oluflturuldu. CDR’de 0 puan demans olmad›¤› anlam›na gelmek- tedir. CDR 0.5 çok hafif bir demans› ve minimal bozuklu¤u olan baz› ol- gularda belirgin olmayan demans› temsil etmektedir. CDR 1, 2 veya 3 ha- fif, orta veya fliddetli demansa karfl›l›k gelmektedir. 26 Her bir kategori pu- an›n›n toplam› (kutular›n toplam› [SB]) CDR’de nicel art›fl sa¤lamaktad›r ve puan 0 (bozukluk yok) ile 18 (maksimum bozukluk) aras›nda de¤ifl- mektedir. 21 Örne¤imizde CDR 0.5 çok hafif demans olarak kabul edildi, 26 demanss›z (CDR 0) ve demansl› (CDR ≥ 0.5) ayr›m›n›n yap›labilmesi için eflik olarak kabul edildi. Di¤er örneklerde CDR 0.5 hafif biliflsel bozuk- luk (MCI) tan›s›n›n konulabilmesi için bir eflik olarak kabul edilmifltir. 27 Her iki durumda da CDR, önceki ifllevsellik düzeyindeki biliflsel yetenek- lerde meydana gelen de¤iflikli¤in ortaya ç›kar›lmas› ve al›fl›lm›fl aktivite- lerdeki eksiklikleri de¤erlendirmek üzere kullan›labilir. CDR’nin görüfl- meciler aras› güvenirli¤i ispatlanm›fl 28 ve geçerlili¤i, otopside belirlenen nöropatolojik bulgularla korelasyonu sonras› kabul edilmifltir. 23 CDR 2 veya üstünde demans geliflene ve olgular anlaml› bir psiko- metrik veri sa¤layamayana kadar y›ll›k de¤erlendirmelere devam edildi. Bu noktadan itibaren, klinik ve biliflsel durum, hayat flartlar›ndaki de¤i- fliklikler ve ilaçlar›n güncellenmesi amac›yla y›ll›k telefon görüflmelerine geçildi. Tüm otopsisi yap›lan kat›l›mc›lar›n ölümünden birkaç gün sonra, son görüflmeden sonra ölen kiflinin biliflsel ve fiziksel durumunu sorgu- lamak üzere bir tan›d›¤› ile yap›land›r›lm›fl bir anket yap›ld›. 29 Otopsi ve- rileri elde edilmeden önce son CDR ve tan›y› içeren bir ölüm belgesi ha- z›rlayabilmek üzere eldeki tüm klinik veriler tekrar gözden geçirildi. 20-23 Klinik Ph 2 ve DLB
19 tan› ölçütleri yay›nlanm›fl ölçütlere dayal›yd›. Bu çal›flmada kullan›lan klinik AH tan› ölçütleri (bellekte ve en az bir bilifl- sel alanda bozukluk ile birlikte günlük aktivitelerde bozulma) DSM-IV ta- n›m› 5
me/Alzheimer Hastal›¤› ve Ba¤l› Bozukluklar Vakf› 30 ölçütlerine göre “muhtemel AH” kategorisi ile uyumluydu. Birincil ve destekleyici DLB ölçütleri dahil demans sendromunu karakterize etti¤i düflünülen 42 kli- nik de¤iflkeni tetkik ettik (www.neurology.org Neurology Web sitesinde mevcut tablo E-1’de görülebilir). DLB ve PHD aras›ndaki klinik ayr›m yay›nlanm›fl ölçütlere göre ya- p›ld›.
19 E¤er EPS demanstan 12 aydan daha fazla süre önce ortaya ç›kt›y- sa kat›l›mc› PHD olarak s›n›fland›r›ld›. E¤er demans ve EPS 12 ayl›k pe- riyodda birlikte gelifltiyse DLB düflünüldü. Bu çal›flmada AH grubu ikiye ayr›ld›. Onüç olguda uzunlamas›na süreç boyunca EPS geliflmedi. Onse- kiz olguda ise demans›n orta fliddete veya fliddetli evreye ulaflmas› son- ras› EPS bulgular› belirdi. Bu grubu PHD (EPS’nin demans öncesi gelifl- ti¤i kifliler) DLB’den (EPS ve demans›n birlikte geliflti¤i kifliler) ay›rmak üzere “EPS’li AH” terimi kullan›ld›. Bu grupta EPS demans gelifliminden y›llar sonra, terminal evrede ortaya ç›km›flt›. 31 Bu ayr›m EPS ve deman- s›n zamansal bafllang›c›n›n klinik prezentasyonu etkileyip etkilemedi¤i ayr›m›n› yapmam›za izin verdi. Nöropatoloji. Tüm beyinler standart bir protokolle incelendi. 32 Nötral tamponlu %10 formalin içinde fiksasyon sonras› 30 beyin bölgesinden do- ku bloklar› al›nd›. Parafine gömülü doku bloklar›ndan elde edilen (6 μm) kesitler hematoksilen-eosin, Gallyas ve modifiye Bielchowsky, gümüfl bo- yas› ve immünohistokimyasal yöntemlerle boyand›. 32 Histolojik AH ölçüt- leri, befl kortikal bölgenin her birinden 10 mm 2 ’lik mikroskopik alanlar›n incelemesinde diffüz ve nöritik amiloid plaklar›n say›lmas›n›n yan› s›ra 32 Ulusal Yafllanma - Reagan Enstitüsü 33 nöropatolojik tahminlerine dayan- d›r›ld›. Bu iki ölçüt seti orta ve yüksek AH olas›l›¤› aç›s›ndan neredeyse tam bir uyum içindedir. Patolojik DLB tan›s› uzlafl› ölçütlerine göre kon- du. 19
α-sinuklein antikorlar› ile tarand›, Lewy iliflkili pato- loji yar› nicel bir derecelendirme ile yok, hafif, orta, fliddetli ve çok fliddet- li olarak ayr›ld›. 19 Kesitler ayn› zamanda kortikal ve subkortikal infarktlar ve kanamalar için de incelendi. E¤er postmortem incelemede demansa yol açt›¤› düflünülen bir infarkt saptan›rsa, olgu analize dahil edilmedi. ‹statistiksel analiz. Analizler SPSS v13.0 istatistik yaz›l›m›yla (SPSS, Chicago, IL) gerçeklefltirildi. Demanss›z tablodan (global CDR 0) de- mansa (global CDR ≥ 0.5) dönüflüm birincil sonlan›m ölçütüydü. Bafllan- g›çta iki grubun nicel de¤iflkenleri t testleri ve kovaryans analizi ile ve no- minal de¤iflkenler de χ 2 ba¤›ms›zl›k testi ile karfl›laflt›r›ld›. Demansa ba¤- l› klinik bulgular›n varl›¤› bafllang›çta ve y›ll›k de¤erlendirmelerde diko- tomos de¤iflkenler olarak topland› (1 = belirti var, 0 = belirti yok). Bu bulgular›n frekans› χ 2
bir bulgunun risk olas›l›k oranlar› (OR) ve %95 GA tespit edildi. Bafllang›ç klinik bulgular›n›n ön görü de¤eri, her bir ölçüm için log-rank testleri kul- lan›larak Kaplan-Meier sa¤kal›m e¤rileri ile tahmin edildi. PHD’yi ön gö- rebilme modelleri gelifltirebilmek üzere lojistik regresyon kullan›ld›. Bulgular. Örnek karakteristikleri. Giriflte, örne¤in yafl ortalama- s› 74 (53–91 yafl), e¤itim düzeyi 14.2 ± 3.6 y›ld›. Bu örnek, bizim 3000’in üzerinde olgu içeren kohortumuz (kohortun ortalama ya- fl› = 76 [35–104 yafl]) ile benzer e¤itim düzeyine sahipti ve biraz da- ha gençti. Örne¤in, %58.3’ü erkekti. Bu örnekte bizim kohortumu- za göre daha fazla erkek bulunmaktayd›, bu erkek üstünlü¤ü par- kinson bozukluklar›n›n erkeklerde daha s›k oldu¤u yönünde di- ¤er araflt›rmac›lar›n bildirileriyle 34 uyumluydu. Uzunlamas›na ta- kip s›ras›nda, 42 PH hastas›n›n 34’ünde (%82.9) global CDR skoru- nun ≥ 0.5 oldu¤u, en az›ndan çok hafif demans geliflti. Örne¤in, or- talama ölüm yafl› 76.9 ± 9.2 y›ld› (56–99). Son de¤erlendirmeden ölüme kadar geçen süre 9 aydan daha k›sayd›. Kat›l›mc›lara orta- lama 3.4 y›ll›k de¤erlendirme yap›lm›flt› (1–16 y›l). Tan› kategori- sine göre örnek karakteristikleri tablo 1’de görülebilir. Uzunlamas›na çal›flman›n ilk muayenesinde bir PH ve 10 PHD olgusunun global CDR’si 0.5’ti (tablo 1), demek ki daha ilk muayenede baz› kat›l›mc›lar›n çok hafif bir bozuklu¤u zaten var- d›, ancak hiçbiri son viziteye kadar demans ölçütlerini doldurma- d›. Bu patern, ilk baflta MCI olup sonradan hafif AH geliflen has- talarla benzerlik göstermektedir. 27 PHD ve DLB aras›nda MCI benzeri bir geçifl evresi olup olmad›¤› belirsizdir, ancak son bir bildirimde bu konu ifllenmeye bafllanm›flt›r. 35 Gruplar aras› klinik bulgular›n karfl›laflt›r›lmas›. Uzunlamas›- na takip s›ras›nda demanss›z kontrol olgular ve PH, PHD, DLB, AH ve AH/EPS olgular›nda ortaya ç›kan klinik bulgular›n fre- kans› tablo E-1’de sunulmufltur. Kontrollerle PH grubunun karfl›laflt›r›lmas›. PH hastalar›nda daha s›k nöroleptik duyarl›l›¤› ( χ 2 = 9, p = 0.003) ve miyoklonus ( χ 2 = 4.5, p = 0.034) mevcuttu. NEUROLOGY 67 November (1 of 2 ) 2006 1606
AN_1605-1611 12/25/06 10:06 AM Page 1606 PH grubu ile PHD grubu karfl›laflt›r›lmas›. PHD’li bireylerde görsel ( χ 2 = 10.86, p = 0.001) ve iflitsel ( χ 2 = 4.81, p = 0.028) halü- sinasyonlar, delüzyonlar ( χ 2 = 4.81, p = 0.028) ve depresyon bul- gular› ( χ 2 = 6.18, p = 0.013) görülme olas›l›¤› daha yüksekti. Mu- ayenede, PHD’li bireylerde afazik belirtilere daha s›k rastlan- maktayd› ( χ 2
p = 0.008) ve saat çizme testi daha bozuktu ( χ
= 9.29, p = 0.002). PHD grubunun DLB grubu ile karfl›laflt›r›lmas›. Bu gruplar tüm klinik bulgularda benzerlik arz etmekteydi. PHD’de postu- ral instabilite daha s›k iken ( χ 2
p = 0.031), spastisite DLB’de daha s›k tespit edilmiflti ( χ 2 = 4.23, p = 0.04). Seksüel di- zinhibisyon ( χ 2 = 3.87, p = 0.049), aleksi ( χ 2 = 5.62, p = 0.018) ve isimlendirme problemleri ( χ 2 = 4.8, p = 0.028) DLB’de PHD’ye göre daha s›kt›. AH grubunun AH/EPSgrubu ile karfl›laflt›r›lmas›. AH’li kat›- l›mc›lardan %58’inde hastal›¤›n daha sonraki evrelerinde EPS ge- liflti. EPS’si olan ve olmayan AH olgular›n› karfl›laflt›rd›k ( χ 2 = 31, p
kek/kad›n oran› daha yüksekti ( χ 2 = 4.95, p = 0.026). AH/EPS grubunda biliflsel dalgalanmayla ( χ 2 = 7.27, p = 0.007), görsel ha- lüsinasyonlarla ( χ 2 = 4.93, p = 0.026), düflmelerle ( χ 2 = 11.33, p = 0.001), depresyon bulgular›yla ( χ 2 = 4.34, p = 0.035), apati/moti- vasyonla ( χ 2 = 4.74, p = 0.029) ve yorgunluk ve enerji kayb› ile ( χ 2 = 7.75, p = 0.005) daha s›k karfl›lafl›ld›. PHD grubu ile AH grubunun karfl›laflt›r›lmas›. PHD grubun- da erkek üstünlü¤ü mevcuttu ( χ 2 = 13.53, p
gu frekans› daha yüksekti ( χ 2 = 47, p
gu say›s› aç›s›ndan da farkl›yd›. PHD grubunda daha s›k biliflsel dalgalanma ( χ 2
p = 0.001), görsel halüsinasyon ( χ 2
12.49, p
χ 2
p = 0.006), düflme- ler ( χ
= 12.61, p
χ 2
p = 0.003) ve uy- ku bozukluklar› ( χ 2 = 9.12, p = 0.003) oldu¤u görüldü. PHD grubu ile AH/EPS grubunun karfl›laflt›r›lmas›. PHD
grubunda genel EPS s›kl›¤› ayn› düzeyde olsa da istirahat tremo- ru (
χ 2 = 9.86, p = 0.002) ve diflli çark rijiditesi ( χ 2
p = 0.032)
frekans› aç›s›ndan ayr›l›yordu. PHD grubunda uyku bozuklukla- r› daha s›kt› ( χ 2
p = 0.003). AH/EPS grubunda emosyonel labilite ( χ 2 = 5.06, p = 0.024) ve isimlendirme bozuklu¤u ( χ 2 = 7.33, p = 0.007) olmas› olas›l›¤› daha yüksekti. DLB grubu ile AH grubunun karfl›laflt›r›lmas›. DLB grubun- da erkek üstünlü¤ü mevcuttu ( χ 2 = 16.49, p
gu frekans› daha yüksekti ( χ 2 = 28.15, p
daha s›k görsel ( χ 2 = 5.34, p = 0.016) ve iflitsel halüsinasyon ( χ 2 = 7, p = 0.008), miyoklonus ( χ 2 = 4.47, p = 0.034), depresyon ( χ 2
5.39, p = 0.02) ve uyku bozukluklar› ( χ 2 = 4.53, p = 0.033) oldu¤u görüldü. DLB grubu ile AH/EPS grubunun karfl›laflt›r›lmas›. Son olarak DLB, AH/EPS ile karfl›laflt›r›ld›. DLB grubunda erkek üstünlü¤ü ( χ
= 5.15, p = 0.023) ve muayenede daha s›k bradikinezi ( χ 2 = 4.53, p = 0.033) tespit edildi. Ay›rt edici olmayan klinik bulgular. DLB uzlafl› ölçütlerine gö- re üç demans grubunu (AH, DLB, PHD) birbirinden ay›rabilece- ¤ini düflündü¤ümüz, ancak bunu yapamayan birkaç bulgu mev- cuttu. En beklenmeyeni düflme s›kl›¤›yd›, üç demans grubunda da ayn› s›kl›kta düflme tespit ettik. Gruplar aras› ayr›mda etkili olamayan di¤er bulgular ise senkop, delüzyon, ajitasyon, anksi- yete, miyoklonus ve saat çizme yetene¤iydi. Klinikopatolojik korelasyon. Yüzüç kat›l›mc›n›n otopsi rapor- lar› karfl›laflt›r›lm›fl ve sonuçlar tablo 2’de verilmifltir. PHD’de üç nöropatolojik bulgu mevcuttu. PHD olgular›n›n %38’i DLB’ye ba¤l›yd›, %32’sinde ise nigral LB’lerin oldu¤u AH patolojisi izlen- mekteydi. ‹lginci, 34 olgusunun sadece 8’inde (tümünde CDR 0.5) postmortem incelemede AH veya DLB ölçütlerini karfl›lama- ya yetecek miktarda amiloid veya sinuklein patolojisi olmaks›z›n nigral LB tespit edildi. PHD tan›s› konulan 2 olguda nigral nöro- fibriler yumaklar›n oldu¤u AH patolojisi oldu¤u görüldü, LB pa- tolojisi tespit edilmedi. Son dönemde yap›lan baz› yay›nlarda EPS’nin LB d›fl› patolojilere, özellikle de nörofibriler patolojiye ba¤l› olabilece¤i ve PH’den klinik olarak ay›rt edebilmenin müm- kün olamayabilece¤i iddia edilmektedir. 36 Demans›n fliddeti ve nöropatolojik bulgular ( χ 2 = 14.59, p = 0.26) aras›nda bir iliflki yoktu. Yaflarken DLB tan›s› alm›fl olgular›n otopsilerinde, efllik eden AH patolojisi olsun olmas›n DLB bulma olas›l›¤› yüksekti (%95). Bu çal›flmada, DLB grubu (n = 20) özellikle DLB/AH pa- tolojisine sahip hastalar› içermekteydi (n = 17), sadece üç hasta- da “saf” DLB patolojisi tespit edildi. Yaflarken EPS’nin ön planda oldu¤u AH tan›s› alm›fl kiflilerin %56’s›nda nigral LB’lere rastlan- d›. Geri kalan %44’lük grupta EPS’nin olas› nedeni nigral nörofib- riler yumaklard›. Son olarak, çok hafif demans› olan bir kiflide (CDR 0.5) otopside tan› konulmas›n› sa¤layabilecek kadar de- November (1 of 2 ) 2006 NEUROLOGY 67 1607 Kontroller, n = 10 Ölüm ya şı, yıl
Cinsiyet, %E De ğerlendirme sayısı %EPS bulguları Giri
şte CDR-SB Son de
ğerlendirmede CDR Son de
ğerlendirmede CDR-SB Giri
şte CDR Giri
ş yaşı, yıl PH, n = 8 PHD, n = 34 DLB, n = 20 AH, n = 13 AH/EPS, n = 18 p De ğeri
85.7 (6.9) 68.4 (6.1) 73.5 (8.2) 71.4 (8.5) 75.8 (9.9) 72.7 (10.6) 0.001 89.1 (8.1) 70.9 (5.6) 76.7 (7.6) 73.8 (7.8) 77.0 (9.6) 77.0 (10.0) 0.001
4 4 8 0 8 8 6 0 5 0 8 0.001 3.4 (2.0) 3.5 (2.0) 3.4 (2.6) 2.9 (1.9) 2.1 (1.6) 4.6 (3.6) NS 0
1 0 7 . 4 9 0 0 1 0 0 1 0 3 0.001 ) 3 8 . 0 ( 3 . 1 ) 6 7 . 0 ( 1 . 1 ) 7 4 . 0 ( 5 9 . 0 ) 2 6 . 0 ( 5 . 0 ) 9 1 . 0 ( 0 ) 0 ( 0 0.001 0.6 (1.3) 0.18 (0.25) 2.1 (2.8) 4.7 (2.9) 5.9 (4.9) 7.4 (5.1) 0.001
0 (0) 0.06 (0.18) 1.5 (1.0) 2.2 (0.84) 2.0 (0.89) 2.3 (0.85) 0.001 0 (0)
.35 (1.1) 7.3 (5.5) 12.1 (5.5) 10.3 (5.7) 13.9 (4.9) 0.001
De ğerlendirmeler ortalama (SS) cinsinden verilmiştir. PD = Parkinson hastalı ğı; PDD = Parkinson hastalığı demansı; DLB = Lewy cisimcikli demans; AD = Alzheimer hastalığı; EPS = Ekstrapiramidal bulgular; CDR = Klinik Demans Derecelendirne; SB = kutuların toplamı. T Ta ab bllo
o 1 1 ‹lk ve son de¤erlendirmede örnek özellikleri AN_1605-1611 12/25/06 10:06 AM Page 1607
mans iliflkili patoloji tespit edilemedi. Nöropatolojik kategoriler temelinde klinisyenlerin LB hastal›klar› (PH, PHD ve DLB) tan›- s› koyma duyarl›l›klar› %86 ve özgüllükleri %94 düzeyindeydi. PHD için otopside demans patolojisi duyarl›l›¤› %93 iken farkl› PHD nedenlerini ay›rt edebilme özgüllü¤ü sadece %43 idi. Klinik bulgular›n öngörü de¤eri. Ard›ndan, herhangi bir klinik muayenede belli klinik bulgular›n varl›¤›na göre LB patolojisi ris- kine bakt›k (tablo 3). Erkek cinsiyet (OR = 1.5) ile birlikte depres- yon (OR = 1.81) ve uyku bozuklu¤u (OR = 1.98), yüksek LB riski ile zay›f bir ba¤a sahipti. LB varl›¤›n› en iyi öngörebilen bireysel bulgular iflitsel halüsinasyonlar (OR 11.76), görsel halüsinasyon- lar (OR 8.93) ve biliflsel dalgalanmalard› (OR 4.98). Bafllang›ç kli- nik bulgular›n›n ön görü de¤eri Kaplan-Meier sa¤kal›m e¤rileriy- le tahmin edildi (tablo 3). EPS (log rank = 24.4, p
sel halüsinasyonlar (log rank = 22.88, p
(log rank = 14.75, p
veya AH/EPS) geliflimini en iyi ön görebilen bazal klinik bulgu- lard›. PHD’nin klinik belirleyicilerini incelemek üzere lojistik reg- resyon modellerini kulland›k. Görsel halüsinasyonlar (OR 21.27, %95 GA:1.46-309.62) ve erkek cinsiyet (OR 9.62, %95 GA:1.28- 71.43), olgular›n %79.8’inde PHD’yi ön görebildi. Tart›flma. Bulgular›m›z PHD’ye özgü klinik özelliklerin erkek cinsiyet, görsel ve iflitsel halüsinasyonlar, nörolep- tik ilaçlara duyarl›l›k, kognisyonda dalgalanma, miyoklo- nus ve uyku bozuklu¤u oldu¤unu göstermektedir. Bu bul- gular›n ilk baflvuruda mevcut olmas› veya PH süreci için- de ortaya ç›k›fl› PHD’yi ve otopside LB varl›¤›n› ön görebil- mektedir. Bir PH hastas›nda demans›n en güçlü belirleyi- cisi görsel halüsinasyonlard›r. Görsel halüsinasyonlar do- paminerjik ajan tedavisine ba¤l› geliflebiliyorsa da, son iki yay›nda halüsinasyonlar›n levodopan›n keflfi öncesi de s›k görülen bir flikayet oldu¤u iddia edilmektedir. 37,38 PH’de
görsel halüsinasyonlar demans riskini halüsinasyon yok- lu¤una nispeten 20 kat art›rmaktad›r. Bu çal›flmada PHD’nin DLB ile ayn› klinik bulgular› paylaflt›¤› ve polikli- nik flartlar›nda AH’den rahatl›kla ayr›labilece¤i gösteril- mifltir. ‹lginç olan, EPS geliflen AH olgular›n›n yar›s›ndan fazlas› PHD’ye benzemektedir ve otopside nigral LB tespit edilmektedir. Geri kalan EPS’li AH hastalar›nda sadece nigral yumaklar›n oldu¤u AH patolojisi bulunmaktad›r. Bu bulgu AH hastalar›nda parkinsonizmin nigral nörofibriler yumaklar
39 veya ekstranigral patoloji 40 ile karakterize hete- rojen bir klinik ve patolojik prezentasyon oldu¤unu iddia eden önceki yay›nlar› desteklemektedir. PH’de altta yatan biliflsel bozuklu¤un biyolojik substra- t› tart›flmal›d›r, bunun nedeni önceki çal›flmalardaki yön- temsel s›n›rlamalard›r. 41 Yüzelliüç hastal›k bir demans ar- t› PH klinikopatolojik çal›flmas› hariç, 42 ço¤u çal›flmaya 50’den az demans hastas› dahil edilmifltir. Sadece iki çal›fl- mada ölüme yak›n dönemde tarama amaçl› mental durum testleri ile ileriye dönük biliflsel de¤erlendirme yap›lm›fl olsa da,
43,44 di¤er çal›flmalarda 42 dosya taramas› sonucu ge- riye dönük elde edilen bilgilere dayan›lmaktad›r. Birkaç çal›flmada PH’de subkortikal ve kortikal patolojinin bilifl- sel bozuklu¤a katk›s› sistematik olarak de¤erlendiril- mifl,
42,45,46 ancak bu çal›flmalar AS immün boyas› olmadan önce yap›lm›flt›r. Kortikal LB’lerin tespiti için anti-AS anti- kor kullan›lan son iki PH art› demans çal›flmas›nda de- mans tan›s› t›bbi kay›tlara dayal› konulmufltur. 47,48
Çal›flmam›zda, PH’nin nöropatolojik substrat›n› ortaya koyduk. Demanss›z PH olarak çal›flmaya al›nan ve sonra- ki dönemde demans geliflen 34 kifliden %38’inde DLB ve %32’sinde AH gösterildi. Son dönemde yap›lan bir PH ça- l›flmas›na dahil edilmifl 18 hastaya otopsi yap›lm›fl ve hiç- birinde Braak evre V-VI AH patolojisi tespit edilmemifl- ken, 11
yüksekti. Örnekler aras›nda co¤rafik ve etnik farkl›l›klar olabilir. Otuzdört PHD olgusunun 8’inde, AH veya DLB tan›s› konulmas›na yetecek kadar kortikal amiloid, tau veya si- nuklein olmaks›z›n nigral LB mevcuttu. Substantia nigra, locus ceruleus, raphe nükleus ve beyin sap› kolinerjik nö- ronlar›n› tutan yo¤un beyin sap› sinuklein patolojisi vard›. ‹lginç olan, her bir olgu sadece çok hafif klinik demans NEUROLOGY 67 November (1 of 2 ) 2006 1608
Patolojik tanı Demanssız PH PHD
DLB AH AH/EPS Klinik tanı
Patoloji yok
Sadece nigral LB DLB AH
nigral LB 10 0 0 0 0 0 6 0 0 2 0 8 13 2 11 0 0 19 0 1 1 0 0 12 0 0 0 0 8 10 LB = Lewy cisimci ği; DLB = Lewy cisimcikli demans; AH = Alzheimer hastalı ğı; PH = Parkinson hastalığı; PHD = Parkinson hastalı
ğı demansı; EPS = Ekstrapiramidal bulgular. Herhangi bir dönemde mevcut Bazalde
mevcut Klinik belirleyici Erkek cinsiyet EPS yok
Bili şsel dalgalanma Görsel halüsinasyon İşitsel halüsinasyon Nöroleptik duyarlılı ğı Miyoklonus Depresyon Uyku bozuklu ğu OR
Log rank p De ğeri
1.50 1.01–2.38 2.40 0.08
2.50 1.64–3.82 24.50 0.0001
4.98 1.63–15.15 4.66 0.031
8.93 2.31–34.50 22.88 0.0001
11.76 1.66–83.30 11.46 0.0007
3.75 1.05–13.30 8.02 0.0046
3.90 1.27–12.05 14.75 0.0001
1.81 1.16–2.82 7.51 0.0062
1.98 1.33–2.94 8.66 0.0033
LB = Lewy cisimci ği; EPS = ekstrapiramidal bulgular. T Ta
bllo o 2
2 Klinikopatolojik korelasyon T Ta ab bllo
o 3 3 Klinik bulgular ve bazal de¤erlendirme ile otopside LB bulma riski AN_1605-1611 12/25/06 10:06 AM Page 1608 formundayd› (CDR 0.5). Bu olgu alt setinde kesin demans mekanizmas› belirsizdir. Belki de bu grubun daha uzun yaflamas› nedeniyle kortikal DLB veya AH patoloji efli¤i geçiliyor olabilir veya en hafif PHD formunda meydana gelen beyin sap› sinuklein birikimi, son dönemde önerilen PH patoloji evreleme paradigmalar›na 49 benzer bir patern- de olabilir. Lateral substantia nigrada nöron kayb› daha s›k rijidite ve bradikineziye efllik etmektedir, buna karfl›n medyal nöron kayb› demansla koreledir. 43,50
Baz› nadir de- mans olgular›nda subkortikal nöron kayb› ve LB patolojisi olmakta, medyal substantia nigra, ventral tegmental alan, locus ceruleus veya talamus gibi bölgelerde herhangi bir patoloji izlenmemektedir. 51-54
Biliflsel belirtilerin motor be- lirtilerle korele olmas›na ra¤men levodopaya cevaps›z ol- mas› PHD’de nondopaminerjik sistemlerin rol ald›¤›n› göstermektedir. Asendan noradrenerjik, serotonerjik ve kolinerjik yolaklar›n tutulumu biliflsel bozukluktan sorum- lu tutulmaktad›r, 55,56 ancak bu tür çal›flmalar›n büyük k›s- m› sinuklein boyas›n›n keflfi öncesi yap›lm›flt›r. PH’nin kli- nikopatolojik korelasyonlar›na yönelik yap›lan ilk çal›flma- lardan birinde, 2 100 hastadan 31’inde demans oldu¤u bil- dirilmifltir; bunlardan %55’inde kesin bir patolojik tan› ko- nulamamas› demans›n subkortikal bir patolojiye ba¤l› ola- bilece¤ini düflündürmüfltür. Bu çal›flmada biliflsel de¤er- lendirme Mini Mental Durum Muayenesi ile s›n›rl›d›r. Bu bildiriler, sadece subkortikal patolojinin baz› hastalarda bi- liflsel y›k›ma yol açabilece¤i bulgumuzu desteklemekte- dir. Demans evresi ve nöropatolojik bulgular aras›nda bir iliflki yoktu, o halde üç patolojik fenotip de PHD’ye yol aça- bilirdi. Demans geliflmeyen PH grubunda demansla iliflki- li patoloji tespit edilmemiflti. Bu bulgular, PHD’nin patolo- jik substrat›n›n kortikal LB, 47,48 AH patolojisi, 43,57,58 veya
subkortikal patolojiye 50-54
ba¤l› olabilece¤ini iddia eden ya- zarlar›n görüfllerini desteklemektedir. Bunun yan›nda otopside AH patolojisi tespit edilen has- talar›n tümünde demans geliflmemektedir. Bu çal›flmada demans› olmayan iki PH’li kat›l›mc›n›n otopsilerinde AH patolojisi tespit edildi. Baz› demanss›z yafll›larda lehte hiç- bir klinik kan›t olmaks›z›n otopside AH patolojisi tespit edilebilmektedir. 23 AH patolojisinin PHD fenotipi üzerin- deki etkisi farkl› yazarlar taraf›ndan incelenmifltir. PH has- talar›nda otopside (Ulusal Yafllanma – Reagan Enstitüsü ölçütlerine göre) AH patolojisinin varl›¤› psikoz ve depres- yon insidans›n› yükseltebilirken genel hastal›k süresini et- kiliyor gözükmemektedir. 59 Baz› çal›flmalarda DLB ve PHD’nin ortak bir patolojik substrat› paylaflt›¤›, 60 ancak nigral nöron kayb›n›n PHD’de daha ön planda oldu¤u id- dia edilmektedir. Burada PHD’ye sadece subkortikal tutu- lumun efllik etti¤i patolojiden, di¤er çal›flmalarda 50-60
oldu- ¤u gibi kortikal LB-AH patolojisine kadar uzanan bir pato- loji yelpazesi oldu¤unu gördük. Çal›flmam›z›n baz› k›s›tlamalar› mevcuttur. Birleflik Par- kinson Hastal›¤› Derecelendirme Ölçe¤i gibi yap›land›r›l- m›fl bir EPS de¤erlendirmesine 61 bafl vurulmad›, bu ne- denle bradikinezi, istirahat tremoru, diflli çark rijiditesi ve yürüyüfl anormalliklerini sadece var veya yok fleklinde s›- n›rlamak zorunda kald›k. Örnek, toplum temelli de¤ildi ve bu nedenle bulgular›m›z› epidemiyolojik verilerle do¤ru- dan karfl›laflt›ramad›k, PHD insidans h›z›n› da belirleye- medik. Uzunlamas›na araflt›rma çal›flmam›z›n s›n›rlamala- r›ndan bir di¤eri kat›l›mc›lara bir bak›m hizmeti sunulma- mas›d›r. Hareket, biliflsel veya davran›fl bozuklu¤una yö- nelik ilaçlar birinci basamak doktorlar› taraf›ndan bafllan- m›fl ve bildirimler y›ll›k bazda yak›nlar›na sorularak elde edilmifltir. Geçmifli hat›rlama hataya aç›kt›r, bu durum bi- zim ilaçlar›n etkileri konusunda yorum yapmam›z› engel- lemektedir. Yine, her ne kadar erkek üstünlü¤ü d›fl›nda 3000 kiflilik örne¤imiz toplumu yeterince yans›t›yor olsa da, otopsiye getirilen olgular getirilmeyenlerden farkl› ola- bilir. Di¤er gönüllü örneklerinde oldu¤u gibi, seçim taraf- l›l›¤› olabilir, sonuçlar bu nedenle genellefltirilemez. Son olarak, örne¤imiz ço¤unlukla beyaz ›rk kökenlidir, bu du- rumda bu sonuçlar›n di¤er etnik kökenlere nas›l genellefl- tirilebilece¤i bilinmemektedir. Uygun örne¤in, daha genifl St. Louis metropolitan bölgesinde ikamet eden benzer yafltaki popülasyonu yans›tabilecek demografik özellikleri ve efl tan›lar› vard›r. 23 Çal›flmam›z›n kendine has yanlar› ise çok say›da kiflinin uzun bir takip periyodunda (ortalama 3.4 y›l) takip edilme- leri, klinik hastal›k bulgular›n›n ileriye dönük toplanmas›, son de¤erlendirme ve ölüm aras›nda k›sa bir süre kalma- s› ve nöropatolojinin otopsiyle do¤rulanmas›d›r. Polikli- niklerde CDR veya Birleflik Parkinson Hastal›¤› Derece- lendirme Ölçe¤i gibi standart ölçeklerin uzun sürmesi ve- ya e¤itim yetersizli¤i nedeniyle kullan›lamamaktad›r. Bu çal›flmada rutin bir poliklinik vizitesinde yakalanabilecek hipotetik PHD bulgular›n›n PH hastalar›nda demans ris- kiyle ve otopside LB ile uyumlu olup olmad›¤› da incelen- di. Klinik PHD görüflmesi ile tespit edilen klinik bulgular›n DLB’den ay›rt edilemez oldu¤u ve PHD olgular›n›n büyük k›sm›n›n DLB patolojisi ile ayn› oldu¤u bulgusunun önem- li anlamlar› vard›r. Çal›flmam›zda EPS belirtilerinin de- mansla zamansal iliflkisinin klinik fenotipi de¤ifltirip de¤ifl- tirmedi¤i de¤erlendirilmifltir. Örne¤i üç gruba ay›rd›k: de- manstan 12 aydan daha uzun süre önce EPS geliflenler, EPS ve demans›n 12 ayl›k sürede birlikte geliflti¤i kifliler ve demans›n EPS’den uzun süre önce ortaya ç›kt›¤›, EPS’nin sadece terminal dönemde geliflti¤i kifliler. Analiz- ler bu üç grubun da ayn› klinik ve patolojik özellikleri pay- laflt›¤›n› göstermektedir. Esas›nda gruplar aras›nda her- hangi bir klinik fenotip fark› yoktur ve LB varl›¤›, motor ve biliflsel belirtiler aras›nda nas›l bir zamansal iliflki olursa olsun, yay›nlanm›fl ölçütlerle belirlenenen 19 özel bir feno- tip yaratt›¤› görülmektedir. November (1 of 2 ) 2006 NEUROLOGY 67 1609 AN_1605-1611 12/25/06 10:06 AM Page 1609 Teflekkür Yazarlar, Dr. Daniel W. McKeel, Jr.’a ve Washington Üniversitesi Alzheimer Hastal›¤› Araflt›rma Merkezi Nöropatoloji Birimi’ne, nöropatoloji s›n›fland›r- malar›ndaki uzman deste¤i için teflekkürlerini sunarlar. Ayr›ca klinik de¤er- lendirmeleri için Klinik Merkeze teflekkürlerini sunarlar. Kaynaklar 1. Galvin JE, Lee VM, Trojanowski JQ. Synucleinopathies: clinical and patho- logical implications. Arch Neurol 2001;58:186–190. 2. Hughes AJ, Daniel SE, Blankson S, Lees AJ. A clinicopathologic study of 100 cases of Parkinson’s disease. Arch Neurol 1993;50:140–148. 3. Poewe WH, Wenning GK. The natural history of Parkinson’s disease. Ann Neurol 1998;44:S1–S9. 4. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Sorensen P. Prevalen- ce and characteristics of dementia in Parkinson disease; an 8-year pros- pective study. Arch Neurol 2003;60:387–392. 5. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1994.
6. Mayeux R, Chen J, Mirabello E, et al. An estimate of the incidence of de- mentia in idiopathic Parkinson’s disease. Neurology 1990;40:1513–1517. 7. Biggins CA, Boyd JL, Harrop FM, et al. A controlled, longitudinal-study of dementia in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55: 566–571. 8. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. Risk of dementia in Parkinson’s disease—a community-based, prospective study. Neurology 2001; 56:730– 736.
9. Aarsland D, Zaccai J, Brayne C. A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson’s disease. Mov Disord 2005;20:1255–1263. 10. Javin CC, Aarsland D, Larsen JP. Cognitive predictors of dementia in Par- kinson’s disease: a community-based, longitudinal study. J Geriatr Psychi- atry Neurol 2005;18:149–154. 11. Aarsland D, Perry R, Brown A, Larsen JP, Ballard C. Neuropathology of dementia in Parkinson’s disease: a prospective, community-based study. Ann Neurol 2005;58:773–776. 12. Breteler MMB, deGroot RRM, vanRomunde LKJ, Hofman A. Risk of de- mentia in patients with Parkinson’s disease, epilepsy, and severe head trauma: a register-based follow-up study. Am J Epidemiol 1995;142: 1300–1305. 13. Rajput AH, Offord KP, Beard CM, Kurland LT. A case-control study of smoking habits, dementia, and other illnesses in idiopathic Parkinson’s di- sease. Neurology 1987;37:226–232. 14. Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. What contributes to quality of life in patients with Parkinson’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69:308–312. 15. Aarsland D, Larsen JP, Tandberg E, Laake K. Predictors of nursing home placement in Parkinson’s disease: a population-based, prospective study. J Am Geriatr Soc 2000;48:938–942. 16. Louis ED, Marder K, Cote L, Tang M, Mayeux R. Mortality from Parkin- son disease. Arch Neurol 1997;54:260–264. 17. Rippon GA, Marder KS. Dementia in Parkinson’s disease. Adv Neurol 2005;96:95–113. 18. Levy G, Tang MX, Cote LJ, et al. Motor impairment in PD: relationship to incident dementia and age. Neurology 2000;55:539–544. 19. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al. Diagnosis and management of de- mentia with Lewy bodies: Third Report of the DLB Consortium. Neuro- logy 2005;65:1863–1872. 20. Berg L, Hughes CP, Coben LA, Danziger WL, Martin RL, Knesevich J. Mild senile dementia of Alzheimer type: research diagnostic criteria, rec- ruitment, and description of a study population. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982;45:962–968. 21. Berg L, Miller JP, Baty J, Rubin EH, Morris JC, Figiel G. Mild senile de- mentia of the Alzheimer type. 4. Evaluation of intervention. Ann Neurol 1992;31:242–249. 22. Rubin EH, Storandt M, Miller JP, et al. A prospective study of cognitive function and onset of dementia in cognitively healthy elders. Arch Neurol 1998;55:395–401. 23. Galvin JE, Powlishta KK, Wilkins K, et al. Predictors of preclinical Alzhei- mer disease and dementia: a clinicopathologic study. Arch Neurol 2005; 62:758–765. 24. Carr DB, Gray S, Baty J, Morris JC. The value of informant vs. individuals’ complaints of memory impairment in early dementia. Neurology 2000;55: 1724–1726. 25. Morris JC. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and sco- ring rules. Neurology 1993;43:2412–2414. 26. Morris JC, Storandt M, Miller JP, et al. Mild cognitive impairment repre- sents early-stage Alzheimer disease. Arch Neurol 2001;58:397–405. 27. Petersen RC, Doody R, Kurz A, et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001;58:1985–1992. 28. Rockwood K, Strang D, MacKnight C, Downer R, Morris JC. Interrater re- liability of the Clinical Dementia Rating in a multicenter trial. J Am Geri- atr Soc 2000;48:558–559. 29. Davis PB, White H, Price JL, McKeel D, Robins LN. Retrospective post- mortem dementia assessment. Validation of a new clinical interview to as- sist neuropathologic study. Arch Neurol 1991;48:613–617. 30. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDSADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Ser- vices Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34:939–944. 31. Levy G. Dementia in Parkinson’s disease challenges the “gold standard.” Ann Neurol 2005;58:663–665. 32. McKeel DW Jr., Ball MJ, Price JL, et al. Interlaboratory histopathologic as- sessment of Alzheimer’s neuropathology: different methodologies yield comparable diagnostic results. Alzheimer Dis 1993;7:136–151. 33. National Institute on Aging, Reagan Institute Working Group on Diagnos- tic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer’s Disease. Consensus Recommendations for the Postmortem Diagnosis of Alzhei- mer’s Disease. Neurobiol Aging 1997;18(suppl 4):S1–S2. 34. Rosenberg CK, Cumming TJ, Saunders AM, Widico C, McIntyre LM, Hul- lette CM. Dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease. Acta Ne- uropathol 2001;102:621–626. 35. Janvin CC, Larsen JP, Aarsland D, Hugdahl K. Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: progression to dementia. Mov Disord 2006 May 23; Epub ahead of print. 36. Langston JW. The Parkinson’s complex: parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann Neurol 2006;59:591–596. 37. Williams DR, Lees AJ. Visual hallucinations in the diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a retrospective autopsy study. Lancet Neurol 2005;4:605–610. 38. Fenelon G, Goetz CG, Keranberg A. Hallucinations in Parkinson’s disea- se in the prelevodopa era. Neurology 2006;66:93–98. 39. Burns JM, Galvin JE, Roe CM, Morris JC, McKeel DW. The pathology of the substantia nigra in Alzheimer disease with extrapyramidal signs. Ne- urology 2005;64:1397–1403. 40. Morris JC, Drazner M, Fulling K, Grant EA, Goldring J. Clinical and pat- hological aspects of parkinsonism in Alzheimer’s disease. A role for extra- nigral factors? Arch Neurol 1989;46:651–657. 41. Apaydin H, Ahlskog JE, Parisi JE, Boeve BF, Dickson DW. Parkinson di- sease neuropathology—later-developing dementia and loss of the levodo- pa response. Arch Neurol 2002;59:102–112. 42. Jellinger K. The association of incident dementia with mortality in PD. Ne- urology 2003;61:424. 43. Bancher C, Braak H, Fischer P, Jellinger KA. Neuropathological staging of Alzheimer lesions and intellectual status in Alzheimer’s and Parkinson’s disease patients. Neurosci Lett 1993;162:179–182. 44. Churchyard A, Lees AJ. The relationship between dementia and direct in- volvement of the hippocampus and amygdala in Parkinson’s disease. Ne- urology 1997;49:1570–1576. 45. Yoshimura M. Pathological basis for dementia in elderly patients with idi- opathic Parkinson’s disease. Eur Neurol 1988;28:29–35. 46. Jellinger K. Neuropathological substrates of Alzheimer’s disease and Par- kinson’s disease. J Neural Transm 1987;109–129. 47. Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, et al. Alpha-synuclein cortical Lewy bodies correlate with dementia in Parkinson’s disease. Neurology 2000;54:1916–1921. 48. Haroutunian V, Serby M, Purohit DP, et al.. Contribution of Lewy body inclusions to dementia in patients with and without Alzheimer disease ne- uropathological conditions. Arch Neurol 2000;57:1145–1150. NEUROLOGY 67 November (1 of 2 ) 2006 1610 AN_1605-1611 12/25/06 10:06 AM Page 1610 49. Braak H, Del Tredici K, Ru¨b U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003;24:197–211. 50. Rinne JO. Neuronal loss in the substantia nigra in patients with Alzhei- mer’s disease and Parkinson’s disease in relation to extrapyramidal symp- toms and dementia. Prog Clin Biol Res 1989;317:325–332. 51. Emre M. Dementia associated with Parkinson’s disease Lancet Neurol 2003;2:229–237. 52. Rub U, Del Tredici K, Schultz C, et al. Parkinson’s disease: the thalamic components of the limbic loop are severely impaired by alphasynuclein immunopositive inclusion body pathology. Neurobiol Aging 2002;23: 245–254. 53. Torack RM, Morris JC. The association of ventral tegmental area histopat- hology with adult dementia. Arch Neurol 1988;45:497–501. 54. Heilig CH, Knopman DS, Mastri AR, Frey II WH. Dementia without Alz- heimer pathology. Neurology 1985;35:762–765. 55. Scatton B, Javoy-Agid F, Rouquier L, Dubois B, Agid Y. Reduction of cor- tical dopamine, noradrenaline, serotonin and their metabolites in Parkin- son’s disease. Brain Res 1983;275:321–328. 56. Perry EK, Irving D, Kerwin JM, et al. Cholinergic transmitter and neurot- rophic activities in Lewy body dementia: similarity to Parkinson’s and dis- tinction from Alzheimer disease. Alzheimer Dis 1993;7:69–79. 57. Jendroska K. The relationship of Alzheimer-type pathology to dementia in Parkinson’s disease. J Neural Transm (Suppl) 1997;23–31. 58. Papapetropoulos S, Lieberman A, Gonzales J, Mash DC. Can Alzheimer’s type pathology influence the clinical phenotype of Parkinson’s disease. Ac- ta Neurol Scand 2005;111:353–359. 59. Guo L, Itaya M, Takanashi M, Mizuno Y, Mori H. Relationship between Parkinson’s disease with dementia and dementia with Lewy bodies. Par- kinsonism 2005;11:305–309. 60. Mori H. Pathological substrate of dementia in Parkinson’s disease—its re- lation to DLB and DLBD. Parkinsonism 2005;11:S41–S45. 61. Fahn S, Elton RL, UPDRS Development committee. The Unified Parkin- son’s Disease Rating Scale. In: Fahn S, Marsden CD, Calne DB, Goldste- in M, eds. Recent developments in Parkinson’s disease, vol 2. Florham Park, NJ: Macmillan Healthcare Information, 1987:153–163. November (1 of 2 ) 2006 NEUROLOGY 67 1611 AN_1605-1611 12/25/06 10:06 AM Page 1611 Yüklə 161,01 Kb. Dostları ilə paylaş:
|