Fenytoine
|
Preferentieel een geinactiveerde, non-conductante toestand van het Na-kanaal stabiliseren
|
TD: per os (afhankelijk van formulatie, praktisch volledig als natriumzout)
PB: 90% (albumine)
Vd: 0.6-0.7 L/kg
E: parahydroxylering gevolgd door glucuronidering, klein percentage renaal
T1/2: 12-36 h (varieert met plasmaconcentratie vanwege verzadigbaar metabolisme)
TV: 10-20 g/ml (smal TV)
| -
Partiele aanvallen
-
Gegeneraliseerde tonisch-clonische epilepsieen (van primaire en secundaire type)
|
Nevenwerkingen
-
Tandvleeshyperplasie
-
Hypertrichose
-
GI: Braken, nausea en constipatie
-
Osteomalacie (door abnormaal vit. D metabolisme)
-
Psychische stoornissen
-
Bloeddyscrasieen met macrocytose
-
Megaloblastische anemie (kan gecorrigeerd worden door toedienen van foliumzuur)
-
Pseudolymfadenopathie (door immunosuppressieve werking)
-
Neurotoxische verschijnselen (>20g/ml): nystagmus, diplopie en ataxie
-
Teratogeniciteit (spina bifida)
Interacties:
-
Verdreven van PB door salicylzuur, fenylbutazone, niet-steroidale anti-inflammatoire geneesmiddeln en valproaat
-
Zeer sterke enzym-inductie van CYP1A2 (geringe auto-inductie)
-
Inhibitoren van CYP2C9 of CYP2C19 verhogen de plasmaconcentratie (isoniazide)
|
Carbamazepine
| -
Zie fenytoine
-
Inhiberen van neurotransmissie van een aantal neuronen anti-epileptische werking
|
TD: per os (> 75%)
3-4 x per dag
Tmax: 6-8 h (vertraagt door toediening tussen de maaltijd laat gebruik toe van hogere doses door vermindering van pieken in plasmaconcentratie)
PB: 70%
Vd: 1L/kg (alleen in goed gevasculariseerde organen)
E: vooral door CYP3A4 carbamazepine-10, 11-epoxide (belangrijkste metaboliet met anticonvulsieve eigenschappen)
T1/2: 20-40 h (aanzienlijk korter na chronisch gebruik dosis met factor 2-3 vermeerderen)
TV: 4-8 g/ml (TDM)
| -
Partiele epilepsieen
-
Gegeneraliseerde tonisch-clonische epilepsieen (maar kan hier net als fenytoine absences provoceren)
-
Trigeminus neuralgie
-
Neuropathische pijn
-
Alternatief bij behandeling van bipolaire stoornissen (zie boven)
|
Nevenwerkingen:
-
Neurologische neveneffecten: duizeligheid, slaperigheid, diplopie en ataxie
-
Idiosyncratische bloeddyscrasieen (met name leukopenie, trombocytopenie en eosinofilie)
-
Anti-diuretisch hormoon-like effect: vochtretentie, gewichtstoename, hyponatriemie
-
Teratogeniciteit lager dan fenytoine (spina bifida)
Interacties:
-
Enzym inductie van CYP450 en UGT
-
Inhibitoren van CYP3A4 verhogen de plasmaconcentratie
|
Lamotrigine
| -
Zie fenytoine
-
Bijkomende effecten op andere receptorsystemen
|
-
| -
Relatief breed-spectrum anti- epilepticum (als add-on en in voorkeurs behandelingen)
| -
Minder toxisch bij overdosering in vergelijking met fenytoine en carbamazepine
|
Topiramaat
| -
Zie fenytoine
-
Verhoging van de neurotransmissie van GABA
-
Verlagen van de neurotransmissie van AMPA
|
-
| -
Breed spectrum anti-epilepticum (als add-on)
-
Profylactische behandeling van migraine
|
-
|
Valproaat
| -
Zie fenytoine
-
Inhibitie van T-type Ca kanalen (vooral verantwoordelijk voor genereren van automatische elektrische activiteit in thalamocorticale neuronen)
-
Interfereert met GABA transmissie (het inhibeert GABA-transaminase en barnsteenzuur semialdehyde dehydrogenase)
|
TD: per os 3 x per dag (of retard-tabletten met vertraagde afgifte gebuiken)
Tmax: 10-15 min (heel snel)
PB: 90%
Vd: 0,15 L/kg (sterk geioniseerd bij fysiologisch pH)
E: directe glucoronidering, beta- en omega-oxidatie gevolgd door glucuronidering
T1/2: 9-18 h
TV: 50-100 g/ml
| -
Breed spectrum anti-epilepticum (kan gebruikt worden bij vrijwel alle soorten van convulsies, voorkeur boven fenobarbital omdat het minder sedatief werkt)
-
Vooral actief bij abscence-aanvallen
-
Alternatief bij behandeling van bipolaire stoornissen (zie boven)
|
Nevenwerkingen:
-
Nausea en braken
-
Minder frequent: diarree, reversiebele haaruitval, gewichtstoename
-
Fatale hepatitis (grootste risico bij jonge kinderen, CI: leverlijden)
-
Teratogeniciteit lager dan fenytoine (spina bifida)
Interacties:
-
Kan metabolisme van fenytoine, fenobarbital en carbazepine inhiberen
-
Kan andere geneesmiddelen verdringen van hun PB plaats
|
Fenobarbital
| -
Direct agonistisch effect op GABA-A receptoren en een positieve allosterische mudulatie van deze receptor
-
Blokkering Na kanalen
|
TD: per os
PB: 50%
E: 75% metabool
T1/2: 50-140 h
TV: 15-40 g/ml (TDM) 2-4 mg/kg lichaamsgewicht per dag
| -
Relatief breed-spectrum-epilepticum (Partiele epilepsieen, gegenerlaliseerde tonisch-clonische annvallen)
-
Koortsconvulsies bij jonge kinderen (anticonvulsieve concentratie ligt veel lager dan hypnosedatieve concentratie)
|
Nevenwerkingen:
-
Sedatie
-
Boven 60g/ml: nystagmus, dysartrie, sufheid en wankele gang
-
Teratogeniciteit
Interacties:
-
Inductie van microsomale enzymes interactie met endogene en exogene stoffen
|
Clonazepam*
|
Benzodiazepines zijn positieve allosterische modulatoren van de GABA-A receptor
| | -
Status epilepticus (aaneensluitende grand mal aanvallen zonder tussentijds terugwinnen van bewustzijn levensbedreigend)
| |
Diazepam*
|
Lorazepam*
|
Tiagabine
|
Selectieve GABA re-uptake inhibitor (vergelijkbaar met SSRIs) inhibitie van GAT-1
|
-
| -
Add-on therapie bij partiele epilepsie
|
-
|
Gabapentine
|
Werkingsmechanisme onbekend
|
-
| -
Add-on therapie bij partiele epilepsie
-
Neuropathische pijn
|
-
|
Pregabaline
|
-
|
-
|
L-DOPA
| -
Dringt doorheen BBB en wordt door extraneuraonaal en intraneuronaal DOPA decarboxylase omgezet tot dopamine
-
Benserazide en carbidopa beletten de omzetting van L-DOPA naar dopamine door MAO en COMT buiten de BBB (normaal 99%)
|
TD: per os (variabel tgv competitie met ander aminozuren in de voeding) meerdere malen per dag
T1/2: 1-3 h (fluctuaties in plasma concentratie)
| -
In combinatie met D2-agonisten indien deze in monotherapie onvoldoende effectief zijn
|
Vroegtijdige nevenwerkingen (verdwijnen meestal na enkele weken):
-
Nausea en anorexie (dopamine thv CRTZ)
-
Orthostatische hypotensie (dopamine thv splanchnische vaten, NA thv vasomotorisch centrum)
-
Tachycardie en ritmestoornissen
-
Slapeloosheid, angst, euforie, confusie en zeldzaam manie, waangedachten en hallucinaties (dopamine en NA thv het limbisch systeem, formatio reticularis en cortex)
-
Plots stoppen toestand analoog aan het maligne neuroleptisch syndroom
Laattijdige nevenwerkingen:
-
Dyskinesieen
-
“ON-Off” fenomeen (plots overgaan vanuit goede beweging naar akinetische toestand met rigiditeit gedurende enkele minuten tot uren)
Interacties:
-
Antipsychotica neatraliseren de werking
-
-methyl-DOPA werkt L-DOPA tegen wegens competitie met het decarboxylase
-
Niet selectieve IMAOs + L-DOPA kunnen een hypertensieve crisis en hyperpyrexie uitlokken
-
Sterke hypotensie door combinatie met antihypertensiva die orthostatische hypotensie verwekken
|
Bromocriptine*
| -
D2 receptor agonisten
-
Pramipexole: ook D3 receptor agonist
|
T1/2: langer dan L-DOPA (minder fluctuaties in plasma concentratie)
| -
Is vaak de startbehandeling omdat ze minder dyskiesieen en minder fluctuaties veroorzaken
-
Pramipexole: Restless legs syndroom (ethiologie meestal onduidelijk)
|
Nevenwerkingen:
-
Tgv D2-receptorstimulatie
-
Dyskinesien en on-off fenomeen zijn minder uitgesproken dan voor L-DOPA
-
Bromocriptine en pergolide: mogelijk meer kans op harklepletsels
-
Neuroleptica neatraliseren de werking
|
Pergolide
|
Pramipexole
|
Ropinirole
|
Amantadine
|
Potentieert dopaminerge functie (door mogelijk effect op synthese, vrijzetting of re-uptake van dopamine)
|
-
| -
Als monotherapie in lichte gevallen
-
In combinatie met L-DOPA om efficaciteit te versterken in lagere doses
| -
Minder uitgesproken nevenwerkingen door D2-receptorstimulatie
-
Neuroleptica neatraliseren de werking
|
Selegiline
|
Selectieve irreversiebele MAO-B inhibitor (komt preferentieel voor in dopaminerge neuronen)
|
-
| -
Als monotherapie gegeven tijdens beginfase van de ziekte om gebruik van
L-DOPA uit te stellen
-
In combinatie met L-DOPA om efficaciteit te versteken in lagere doses
| -
Minder uitgesproken nevenwerkingen door D2-receptorstimulatie
Interacies:
-
Verlengt werking van levodopa
-
Neuroleptica neatraliseren de werking
-
Lokt geen hypertensieve crisis uit in combinatie met IMAOs
-
Lokt geen kaasreactie uit in combinatie met een tyramine-rijk dieet (tyramine kan nog geinactiveerd worden door MAO-A)
|
Rasagiline
|
MAO-B inhibitor
|
-
|
-
|
-
|
Entacapone
|
Inhibitie van dopa decarboxylase en COMT
|
-
|
-
| -
Tolcapon: hepatoxiciteit
-
Verlengt werking van levodopa
|
Tolcapon
|
-
|
-
|
Antimuscarinica (met centrale werking)*
|
Herstellen van onevenwicht door overactiviteit van postsynaptische interneuronen in striatum (door wegvallen dopaminerge inhibitie)
|
-
| -
Beinvloeden vooral de tremor (minder effect op rigiditeit en hypokinesie)
-
Als monotherapie gegeven in beginfase van de ziekte
-
In combinatie met L-DOPA
-
Steeds minder gebruikt omwille van talrijke nevenwerkingen en beperkte efficaciteit
|
Zie muscarinereceptor blokkers
|
Diazepam*
|
Benzodiazepines zijn positieve allosterische modulatoren van de GABA-A receptor
|
-
|
Een zeker werking op spasticiteit
| -
Ontstaan van tolerantie
-
Sedatie
|
Baclofen
|
Selectieve agonist van GABA-B receptor
|
TD: per os of intrathecaal
|
Spasticiteit tgv MS en ruggenmergletsels (kan ook de pijn verminderen)
| -
Ataxie
-
Gevoel van dronkenschap
|
Dantroleen
|
Verlaagt de Ca vrijzetting uit het sarcoplasmatisch reticulum
|
TD: per os of i.v.
| -
Verlagen van spasticiteit van spinale en centrale oorsprong
-
Congenitale maligne hyperthermie (hevige spierspasmen uitgelokt door stoffen als suxamethonium en halothaan)
-
Maligne neuroleptisch syndroom (en een syndroom hierop gelijkend uitgelokt door plots stoppen van L-DOPA of D2-agonisten therapie bij Parkinsonisme)
|
Bij chronisch gebruik: spierzwakte en, minder frequent, zeer ernstige leverstoornissen (regelmatig leverfunctietesten)
|
Botulinetoxine (?)
|
-
|
-
| -
Strabisme (scheelzien)
-
Blefarospasme (ooglidkramp)
-
Torticollis (scheve hals)
-
Cerebral palsy (infantiele encefalopathie)
|
-
|
Morfine
|
Potente opoid-agonisten van -receptoren (minder van - en -receptor) werken thv dorsale hoorn, NRM, LC analgesie, en thv het limbisch systeem euforie en anxiolyse
Effecten op het CZS:
-
Stijging van pijndrempel (minder bij neuropatische pijn)
-
Sterke demping van affectieve componenten van pijn met euforiserend effect
Morfine-analogen vertonen kruistolerantie met morfine en kunnen morfine vervangen in toestanden van verslaving
Tolerantie ontwikkelt zich snel (12-24 h) voor het analgetisch effect, de psychotrope effecten, nausea en ademhalingsdepressie, maar veel minder voor GI-effecten en miosis
Tolerantie verdwijnt 1-2 weken na het stoppen met de medicatie
|
TD: per os, intrathecaal, “pijnpomp” (chronische pijn) of parenteraal (acute pijn)
E: vaak via conjugatie tot een inactief glucuronzuurderivaat dat vervolgens renaal of biliair (entero-hepatische circultie) geexcreteerd wordt,
6-glucuronide is krachtiger analgetisch dan morfine (uitzondering op de regel)
T1/2: 3-4 h
| -
Acute pijn
-
Chronische pijn bij terminale patienten
-
Adjuverdende therapie bij longoedeem
|
Effecten op het autonoom ZS:
-
Respiratoire depressie (daling van CO2 gevoeligheid van het ademhalingscentrum)
-
Miosis/”pinpoint pupils”
-
Nausea en braken (stimulatie van CRTZ, vooral bij eerste toediening)
-
Perifere weerstand en veneuze tonus orthostatische hypotensie
-
Bronchoconstritie (histaminevrijzetting bij hoge dosis)
-
GI tonus en peristaltiek constipatie en vertraagde maaglediging (vertraagde opname van medicijnen)
-
Uteruscontracties bij de bevalling
-
Toegenomen sfinctertonus en afgenomen mictiestimulus urineretentie
-
Druk galblaas (galblaascontractie + contractie van sfincter van Oddi)
Neuroendocriene effecten:
-
Prolactinesecretie
-
gonadotrofinesecretie
-
libido
Dervingssyndroom (door plotse ontremming van de LC, verdwijnen na 7-10 dagen):
-
na 8-12 h tranen, neusloop en geeuwen
-
na 20 h pilo-erectie, mydriase, tremor, agitatie
-
na 2-3 dagen rillingen, slapeloosheid, buikkrampen, diarree, nausea en braken
CI:
-
schedeltrauma
-
astma en respiratoire hypoxie toestanden
-
acute alcoholintoxicatie
-
convulsies
-
dosis verlagen bij lever- of nierinsufficientie, ouderen en kinderen
Langdurig gebruik geeft geen orgaantoxiciteit
|
Pethidine (fenylpiperidines)
|
T1/2: 2-4 h
|
korte chirurgische ingrepen
|
Fentanyl (fenylpiperidines)
|
TD: (patient-gecontroleerde) infusiepomp en intrathecale toediening (snelle dossisaanpassing mogelijk)
T1/2: 1-2 h
| -
anesthesie
-
samen met neuro-lepticum bij chirugisch ingrijpen bij bewustzijn
-
fentanyl lollipops voor kinderen als premedicatie
|
Sufentanil (fenylpiperidines)
|
TD: (patient-gecontroleerde) infusiepomp en intrathecale toediening (snelle dossisaanpassing mogelijk)
T1/2: 1-2 h
|
anesthesie
|
Methadon
|
Zie morfine
|
TD: per os (itt andere morfine-analogen weinig “first-pass effect”) 1 x per dag
T1/2: 15-20 h
|
vervangmiddel van heroine behandeling van verslaving
|
Zie morfine
|
Loperamide
|
Zie morfine
|
Vd: weinig door BBB (behalve bij kinderen onder de 2 jaar)
E Loperamide: entero-hepatische circulatie 85% blijft in GI
|
Symptomatisch behandelen van diarree (reizigersdiarree)
|
Nevenwerkingen (vooral bij kinderen onder de 6 jaar): paralytische ileus, urineretentie en centrale depressie
CI: diarree verwekt door micro-organismen die de mucosa penetreren
|
Difenoxylaat
|
Codeine
| -
Zwakke opioid-agonist: kleinere effecten dan potente agonisten (zie morfine)
-
Is een prodrug en wordt door CYP2D6 omgezet tot morfine (maar verwekt weinig tot geen euforie)
|
TD: per os (beperkt)
| -
(chroniche) hoest
-
milde vormen van diarree
-
milde pijn
| -
Kleinere effecten dan potente agonisten (zie morfine)
-
Obstipatie en sedatie bij gebruik als narcotish antitussivum (tegen hoest)
-
Lage CYP2D6 activiteit maakt 10% van de populatie resistent aan het analgetisch effect
|
Dextropropoxyfeen
| -
Zwakke opioid-agonist: kleinere effecten dan potente agonisten (zie morfine)
-
CYP2D6 substraat
|
-
|
milde chronische en acute pijn
| -
Kleinere effecten dan potente agonisten (zie morfine)
|
Dextromethorfan
| -
itt codeine en dextropropoxyfeen geen affiniteit voor opioidreceptoren
-
CYP2D6 substraat
|
-
|
hoest
| -
in combinatie met serotoninerge medicatie gevaar op serotonine syndroom
|
Tramadol
| -
Zwak, zuiver agonist van de -receptor
-
zwakke inhibitor van NA re-uptake-1
-
metaboliet van trazodon (antidepressivum)
|
TD: per os (70%)
|
milde pijn
| -
misselijkheid
-
braken
-
duizeligheid
-
droge mond
-
sedatie
|
Pentazocine
| -
partieel agonist van de -receptor (prefentieel)
-
partieel agonist van de -receptor
-
antagonist van de -receptor
|
TD: per os of parenteraal
|
hevige acute en chronische pijn (hoge dosis slechts zwakke ademhalings depressie
| -
lokt bij heroineverslaafden een acuut dervingssyndroom uit (-R)
-
dysforie en soms hallucinaties (-R)
-
BD en hartritme (bij hoge dosis)
-
Mag niet gegeven worden aan patienten die morfine(-analogen) krijgen (-R)
|
Buprenorfine
| -
Partieel agonist van de -receptor
|
TD: parenteraal, intrathecaal of sublinuaal
T1/2: 12 h
|
Hevige acute en chronische pijn
|
-
|
Naloxon
|
Zuivere opioid-antagonisten van -, -, en -receptoren geen effect wanneer ze alleen worden toegediend, hyperalgesie tijdens stress of inflammatie
|
TD: i.v. (repetitief)
T1/2: 2-4 h
|
Als antidotum bij een overdosis opioid-agonisten om respiratiore depressie op te heffen
|
lokt bij heroineverslaafden een acuut dervingssyndroom uit
|
Naltrexon
|
TD: per os (om recidieven te voorkomen)
T1/2: 10 h
|
Tilidine (zwak -receptor agonist) wordt in vaste associatie met naloxon toegedient (p.o.)igv overdosering voorkomt naloxon ademhalingsdepressie en afhankelijkdheid
|
