Calciumkanaalblokkers* bij vasospastische angor en bij stabiele, niet-vasospastische angor als -blokkers gecontra-indiceerd zijn, over het gebruik van dihydropyridines bij instabiele angor zijn nog onvoldoende gegevens (zie boven)
Hyperlipidemie (zie voor de werking van het vettransport en voor de verschillend hyperlipoproteinemieen en hun therapeutische benadering blz. 45 t/m 52)
Clofibraat
Fibraten binden PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) VZoxidatie en synthese lipoproteinelipase (snellere afbraak van VLDL en IDL) TG
De nieuwe fibraten (allen behalve clofibraat) verhogen het HDL cholesterol door de stimulatie van de expressie van apoA-I en apoA-II door PPAR
TD: per os (volledig)
Tmax: kort
PB: 95% (aan albumine)
E: vooral renaal in de vorm van glucuroniden
Type III (IDL): plasmaTG met 80% en plasmacholesterol met 50%
Type IV (VLDL), type IIb (VLDL en LDL) en lichtere vormen van type IIa (LDL): Nieuwe fibraten kunnen de TGs en cholesterol geassocieerd met de VLDL met 40-50% doen dalen en het HDL cholesterol met 10-25% doen toenemen (hun effect op LDL cholesterol is geringer: meestal een daling rond de 10%)
Associatie met harsen (2 h eerder toedienen) versterkt de cholesteroldaling
Zeldzaam myopathie: krampen, stijfheid, zwakte, gestegen plasma-activiteiten van creatine fosfokinase en glutamaat oxaalacetaat transaminase
Galstenen ( lithogeniciteit van gal)
Atriale en ventriculaire ritmestoornissen (clofibraat)
Interacties:
Fibraten potentieren het effect van de orale anticoagulantie (verdrijven PB)
Bij associatie met stanines is er een groter gevaar op myopathie
CI: Lever- en nierinsufficientie, cholelithiase, zwangerschap, lactatie, kinderen
Bezafibraat
Ciprofibraat
Fenofibraat
Gemfibrozil
Colestyramine
Anionuitwisselaars (galzuurbindende harsen) binden cholesterol en galzuren in de darm galzuurconcentratie feedback inhibitie van het cholesterol-7-hydroxylase valt weg cholesterol afbraak feedback inhibitie van het 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase valt weg ( cholesterolsynthese door lever) en LDL-receptor expressie op de hepatocyten ( [LDL] en [IDL])
TD: per os (niet)
Type IIa (LDL, heterozygote of polygenische vorm): LDL cholesterol met 20%
Pruritus veroorzaakt door een gedeeltijke obstructie van de galwegen (colestyramine)
Diarree veroorzaakt door absorptiestoornissen van de galzuren zoals kan voorkomen bij de ziekte van Crohn of na resectie van een deel van het ileum (colestyramine)
Bij hogere doses: steatorrhee, gestoorde absoptie van vetoplosbare vitamines
( hypoprothrombinemie, bloedingen)
Interacties: medicatie ofwel 1 uur voor ofwel 4 uur na harsen innemen
CI: Kinderen onder de 6 jaar, steatorrhee, zwangerschap
Colestipol
Simvastatine
De hydroxyzuren van de statines zijn competitieve inhibitoren van het 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (het regulerend enzym van de cholesterolsynthese) cholesterol synthese in lever LDL-receptor expressie op de hepatocyten ( [LDL] en [IDL])
TD: per os (gedeeltelijk)
best ‘s avonds
T1/2: <4 h
PB: 90%
E: hepatisch (actieve en inactieve metabolieten)
Type IIa (LDL, heterozygote of polygenische vorm): LDL cholesterol met 20-40%
Type IIb (LDL en VLDL) en type III (IDL): LDL cholesterol met 20-40%, VLDL cholesterol, TG met 20-30% en HDL cholesterol met 10%
Associatie met harsen versterkt de cholesteroldaling
Nevenwerkingen (over het algemeen goed verdragen):
Bij hoge dosis of associatie met fibraten, nicotinezuur of cyclosporine is er een groter gevaar op myopathie
Statines potentieren het effect van orale anticoagulatia en digoxine (verdrijven PB)
CI: Kinderen (sommige statines zijn geregistreerd voor kinderen ouder dan 8/11 bij familiale hypercholesterolemie), leveraandoeningen, zwangerschap, lactatie
Pravastatine
Fluvastatine
Atorvastatine
TD: per os (gedeeltelijk)
T1/2: >4 h
PB: 90%
E: hepatisch
(actieve en inactieve metabolieten)
Rosuvastatine
Nicotinezuur
Activatie van de nicotinezuurreceptor op de adipocyt inhibeert de lipolyse plasma VVZ VLDL productie in lever en plasma TG
Een effect op het cholesteryl-ester transfer protein kan mogelijk de HDL cholesterol verklaren
TD: per os 2-6 g, verdeeld over 3 innamen
PB: 0%
E: renaal (metabolieten en oververanderd nicotinezuur)
T1/2: 30-45 min
Alle vormen van hyperlipidemie (vooral nuttig bij patienten met zowel hypertriglyceridemie als laag HDL-cholesterol): TG 50%, LDL cholesterol met 20-30%, HDL cholesterol 30-40% en Lp[a] met 40% (mechanisme?)
Nevenwerkingen:
flush en pruritus thv het aangezicht en het bovenste gedeelte van het lichaam ( langzaam opvoeren dosis, inname van aspirine 30 min voor het nicotinezuur)
braken, diarree, hoofdpijn, duizeligheid
afwijkingen van leverfunctietesten
gestoorde glucosetolerantie
hyperglycemie
hyperuricemie
CI: actief peptisch ulcus, lever- en nierpathalogien, DM, jicht, zwangerschap en lactatie
Ezetimibe
Inhibeert de cholesteroltransporter thv de brushborder in de darm verminderde opname van cholesterol en plantsterolen
TD: per os
E: hepatisch (entero-hepatische circulatie 70% met faeces)
wordt aan statines toegevoegd bij onvoldoende effect
Interacties:
harsen inhiberen absorptie van ezetimibe en mogen niet tegelijk worden toegediend
Bloedstolling
Anticoagulantie
Warfarin
Coumarines zijn Vitamine K antagonisten (VKA) die de reductie van Vit. K beletten, waardoor Vit. K niet als co-factor kan fungeren bij de -carboxylatie van stollingsfactoren II, VII, IX en X
TD: per os (volledig)
PB: zeer hoog
T1/2 stollingsfactoren II, VII, IX, X respectievelijk: 6, 24, 40, 60 h (inzetten antiagulerende werking vraagt enkele uren)
WD na stoppen: 4-5 dagen (factoren moeten terug aangemaakt worden)
-
Nevenwerkingen:
Stollingsgevaar (bij te lage plasmaconcentratie)
Spontane bloeding (bij te hoge plasmaconcentratie)
Teratogeen (1e trimester)
Interacties (zie blz. 65-66)
Dabigatran etexilaat
Een factor Xa inhibitor die de klontervorming inhibeert door de omzetting van prothrombine naar thrombine te voorkomen
TD: per os
“Primary prevention of venous thromboembolic events in adult patients who have undergone elective total hip replacement surgery or total knee replacement surgery”
-
Heparine
Bindt met hoge affiniteit aan antithrombine III waardoor de interactie met thrombine versneld tragere omzetting van fibrinogeen in fibrine
(er is een geringer effect op factor X)
TD: i.v. of s.c. (i.m. verwekt heparine een hematoom, per os wordt het niet geresobeerd)
T1/2: 40-90 min
-
Omdat niet-gefractioneerde heparine uit een mengsel van moleculen met verschillende MW bestaat is de correlatie tussen concentratie en bloedstolling slecht aPPT monitoring noodzakelijk
Spontane bloedingen (toediening stoppen en eventueel protaminesulfaat i.v. toedienen vormt een inactief complex met heparine)
Thrombocytopenie (minder bij LMWHs): transient (tgv heparin-geinduceerde bloedplaatjesaggregatie) of ernstig (tgv heparin-geinduceerdde anti-bloedplaatjes-AS)
Mogelijk osteoporose bij langdurig gebruik
LMWHs
Zijn heparine-fragmenten met een MW tussen de 4000 en 15000 die het effect verhogen van antithrombine III op factor Xa, maar niet op thrombine
TD: s.c.
T1/2: lang
-
Fondaparinux
Is een synthetische pentasaccharide die selectief factor Xa inhibeert
-
Beperkte indicaties
Thrombocytaggregatieremmers
Acetylsalicylzuur
(ASA, aspirine)*
Irreversibele inhibitie van het cyclo-oxygenase (vooral COX-1) in thrombocyten en endotheelcellen (zie verder)
-
Een lage dosis aspirine inhibeert de vorming van het TXA2 (in thrombocyten) zonder de vorming van PGI2 (in endotheel)
Zie verder
Dipyridamole
-
-
In combinatie met ASA in secundaire preventie van TIA/ischemische CVA
-
Ticlopidine
Voorkomen binding van ADP aan zijn bloedplaatjesreceptor en inhiberen zo de activatie van het glycoprotein IIb/IIIa complex, de belangrijkste fibrinogeenreceptor
Vormt een stabiel complex met plasminogeen, waardoor dit enzymatisch actief wordt en fibrine afbreekt
TD: traag infuus
-
Allergische reacties
Hypotensie (door onregelmatige opstoten van plaminevorming vorming kinines)
Bloedingen
Urokinase
Zet direct plasminogeen om in plasmine
TD: traag infuus
-
Bloedingen
Alteplase
t-PA (tissue plaminogen activator) zijn enzymatische activiteit (omzetting plasminogeen plasmine) wordt versterkt door de aanwezigheid van fibrine, het werkt dus vooral thv de bloedklonter en minder op plasma plasminogeen
-
-
Bloedingen
Reteplase
-
-
Addendum 1: Aanpak van VKF
Amiodarone
Zie artikel
-
-
Zie artikel
Addendum 2: Behandeling van jicht
NSAIDs*
Inhiberen PG-synthese en de facocytose van uraatkristallen
(zie verder)
-
Acute jichtaanval
Zie verder
Colchicine
Werkt anti-inflammatoir door te binden aan tubuline (inhibitie van polymerisatie tot microtubuli) en inhibeert zo leukocytenmigratie en fagocytose
TD: per os
Tmax: 2 h
Acute jichtaanval (pijn verdwijnt in 12-24 h) 0,5-1 mg als startdosis, vervolgens 0,5 mg/2 h
Preventie van herhaalde aanvallen 0,5 mg 1-3 x per dag
Wordt omgezet in alloxanthine (door xanthine oxydase), een inhibitor van xanthine oxydase (die ook verantwoordelijk is voor de omzetting van hypoxanthine en xanthine in urinezuur)
-
Long-term behandeling van jicht (starten met 100 mg/d minimaal 6 weken na acute aanval, progressief opdrijven, meestal tot 300 mg/d)
Hyperuricemie tgv hematologische aandoeningen of tgv chemotherapie (tumor lysis)
Combinatie met uricosurica is mogelijk
Nevenwerkingen:
GI
Allergische reacties (meestal rash)
Soms acute jichtaanval bij starten therapie (de eerste weken colchicine of NSAIDs associeren)
Interacties:
Toename van effect van mercaptopurine en van cyclofosfamide
Toename van effect VKA
Probenecid
Uricosurica gaat reabsorbitie van urinezuur thv de proximale tubulus tegen
-
Tweede keuze bij patienten die verschillende jichtaanvallen hebben gehad, bij wie tophi verschijnen of die jicht en een zeer hoog plamsa-urinezuur hebben (starten met 2 x 250 mg/d minimaal 2-3 weken na acute aanval, progressief opdrijven tot 2 x 1 g/d)
Grote kans op vorming uraatstenen in de nieren ( urinevolume hoog houden, en de urine alkaliniseren door orale inname van bicarbonaat)
Aspirine: irreversiebele COX-1 en COX-2 inhibitie (8 tot 10 dagen in bloedplaatjes = levensduur)
E: hepatische hydrolyse naar salicylzuur (reversiebele COX inhibitie)
T1/2 ASA: 30 min
PB van meeste NSAIDs: >98%
Systemische:
Analgetische (325-650 mg om de 4 h)
Ant-inflammatoir (4-6 g per dag veel bijwerkingen, beter ibuprofen of naproxen)
Aspirine: secundaire profylaxe van tromboembolische aandoeningen, met name coronaire en cerebrovasculaire insufficientie (75-325 mg per dag resulteert in optimale balans TXA2 inhibitie/ PGI2 productie)
Lokaal:
Keratolytische effecten bij wratten
Metalazine en sulfasalazine: Inflammatoir darmlijden/IBS (zie boven)
Nevenwerkingen:
Salicylisme (doofheid voor hoge tonen, oorsuizen, duizeligheid en hoofdpijn als tekenen van milde intoxicatie)
Hoog normale anti-inflammatoire doseringen verhogen O2 verbruik, CO2 productie en stimuleren het ademhalingscentrum
Hepatotoxiciteit
Remming van tubulaire excretie van urinezuur
Intoxicatie:
Profuus zweten
Hyperpyrexie
Zuur-base onevenwicht
Convulsies
Coma (met de dood tot gevolg)
Relatieve CI:
Kleine kinderen met viraal koorts syndroom (Syndroom van Reye)
Patienten met verhoogde bloedingsneigingen
Jicht
Diflunisal (salicylaten)
-
Sulfasalazine (salicylaten)
-
Mesalazine (5-ASA) (salicylaten)
-
Paracetamol
(para-aminofenol derivaten)
Zwak COX-1/COX-2 inhibitor zonder anti-inflammatoire werking
Inhibitie van COX-3 (CZS) PGE2 synthese koorts
Fenacetine en propacetamol zijn pro-drugs van paracetamol
TD: per os (volledig) of i.v. (propacetamol)
Tmax: 30-60 min
E: overwegend renaal na conjugatie met glucuronzuur en sulfaat
T1/2: 2 h
Analgetisch (500-1000 mg per dag, maximaal 4 g per dag bij koorts of pijntoestanden zonder begeleidende inflammatie)
Anti-pyretisch
Intoxicatie (10-15 g):
Medicamenteuze hepatitis hepatische celnecrose (na 48 h ) door uitputting van glutation (opstapeling van het intermediair N-acetyl-p-benzoiminochinon die reacties aangaat met proteinen)
Fenacetine
(Para-aminofenol derivaten)
Indomethacine (arylazijnzuurderivaten)
Indomethacine: een van de meest potente COX-inhibitoren krachtige anti-inflammatoire werking
Sulindac is een pro-drug van indomethcine met minder GI-bijwerkingen
-
Ankyloserende spondylitis (Morbus Bechterew)
Sluiten van de ductus arteriosus bij de neonaat
Jicht en pseudojicht
Koortsremming bij morbus Hodgkin (diagnostische test)
Dosis afhankelijke nevenwerkingen:
GI-nevenwerkingen
Frontale hoofdpijn
20% dient therapie te onderbreken
Sulindac (arylazijnzuurderivaten)
-
-
NSAIDs met grootste risico op hepatotoxiciteit
Diclofenac (arylazijnzuurderivaten)
-
-
Aceclofenac (arylazijnzuurderivaten)
-
-
-
Tolmetine (arylazijnzuurderivaten)
-
-
-
Ibuprofen (arylpropionzuurderivaten)
Werkt krachtiger anti-inflammatior dan aspirine en indomethacine
TD: per os 3 x per dag
T1/2: 2 h
-
Wordt beter getolereerd dan aspirine en indomethacine
Naproxen (arylpropionzuurderivaten)
TD: per os 2 x per dag
T1/2: 14 h
-
Ketoprofen (arylpropionzuurderivaten)
-
-
Fenoprofen (arylpropionzuurderivaten)
-
-
Flurbiprofen (arylpropionzuurderivaten)
-
-
Tiaprofen (arylpropionzuurderivaten)
-
-
Mefenaminezuur (N-fenylanthranylzuurderivaten)
-
-
-
-
Meclofenaminezuur (N-fenylanthranylzuurderivaten)
-
-
-
Fenylbutazone
(pyrazolon derivaten)
-
T1/2: 50-65 h
Spondylarthropathieen (met name ankyloserende spondylitis/ Morbus Bechterew) als andere, minder toxische NSAIDs, falen
Nevenwerkingen:
Beenmergdepressie
CI:
Simultaan gebruik met orale anticoagulantia, glucose verlagende middelen, of orale contraceptiva
Hart,- lever- of nierinsufficientie
Hematologische aandoeningen
Gastro-duodenale ulcera
Piroxicam (oxicams)
Niet-selectieve COX-inhibitoren
Meloxicam: is effectiever in het inhiberen van COX-2 dan van COX-1, waardoor het beter getolereerd wordt
TD: per os 1 x per dag
T1/2: 57 h
-
Piroxicam: Hoge incidentie van GI nevenwerkingen (met name ulceraties en bloedingen)
Meloxicam (oxicams)
-
-
Tenoxicam (oxicams)
-
-
Rofecoxib (COX-2 selectief)
COX-1 werkt cytoprotectief, COX-2 werkt overwegend inflammatior selectieve COX-2 inhibitoren hebben minder GI nevenwerkingen
-
Vanwege duidelijke meerprijs:
Patienten met een voorgeschiedenis van maag-darmulcera of GI-bloedingen
Oudere patienten (>65)
Renale effecten en lichte BD
Ongunstig effect op de bloedplaatjesaggregatie als gevolg van inhibitie van PGI2 synthese (chronisch gebruik) CI: verhoogt cardiovasculair risico
Celecoxib (COX-2 selectief)
-
Etoricoxib (COX-2 selectief)
-
Valdecoxib (COX-2 selectief)
-
Glucocorticoiden (oplopend in anti-inflammatoir effect):
Cortison
Binding op de sytoplasmatische Glucocorticoidreceptor dimerisatie en binding aan GRE beinvloeding van eiwitsynthese, effecten op WBC (na 2-8 h):
Aantal circulerende polynucleaire neutrofielen (uit beenmerg), infiltratie in inflammatiehaard en migratie uit bloedbaan
Aantal circulerende monocyten, basofielen en eosinofielen, migratie in inflammatiehaard, fagocytose
Activatie van macrofagen en monocyten (door minder cytokine aanmaak) vrijzetting O2 radicalen en bactericide enzymen, weefselbeschadiging
Klonale expansie van geactiveerde T-cel klonen (door verminderde IL-2 productie)
Migratie lymfocyten in inflammatiehaard
Effecten op mediatoren van ontsteking (2-8 h):
Histaminevrijzetting door basofielen
IL-1 synthese inhibitie van inductie van immuunreactie
IL-2, IL-6 e.a. cytokine synthese
Productie van PGs (door minder expressie van COX-2)
Productie van annexine-1 in leukocyten inhibitie van fofolipase A2 vorming arachidonzuur
IgG productie
Cortison en prednison zijn inactief en worden respectievelijk omgezet tot cortisol (hydrocortison) en prednisolon
TD: per os, parenteraal of lokaal (aerosol, oogdruppels of
CZS effecten (kunnen vrij vlug optreden maar verdwijnen vlot na stoppen):
Euforie
Verhoogde alertheid
Nervositas
Slapeloosheid
Depressie
Manie, soms psychose
Andere bijwerkingen:
Verhoogde vatbaarheid voor infecties, heropflakkeren van latente infecties en/of het verergeren van bestaande infecties
Verhoging van intraoculaire druk
Heesheid en schimmelinfecties van de orofarynx (bij inhalatiecorticosteroiden)
Relatieve CI: patienten met een voorgeschiedenis van maagulcus, hypertensie, harfalen, (latente) infecties, diabetes mellitus, psychosen, osteoporose en glaucoom
