Hormonalna terapia zastępcza klinika endokrynologii ginekologicznej am w warszawie

HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA

• KLINIKA ENDOKRYNOLOGII GINEKOLOGICZNEJ AM W WARSZAWIE

MENOPAUZA

• OSTATNIE KRWAWIENIE MIESIĄCZKOWE PO KTÓRYM W OKRESIE 6-12 MIESIĘCY NIE WYSTĘPUJĄ ŻADNE KRWAWIENIA Z JAMY MACICY

Okres przekwitania

• Premenopauza - okres kilku- kilkunastu lat

• przed menopauzą

• Perimenopauza - okres 2 - 8 lat przed i 1 roku

• po menopauzie

• Postmenopauza

• - okres po roku od ustania miesiączkowania do 65 rż.

Czynniki przyspieszające wystąpienie menopauzy

• palenie papierosów

• alkoholizm

• wczesna menarche (<11 rż)

• bezdzietność

• samotność

• separacja, rozwód, wdowieństwo, staropanieństwo

• niski standard życia, niższe wykształcenie

• stres, wysoka aktywność zawodowa

• czynniki genetyczne

Czynniki opóźniające wystąpienie menopauzy

• wielodzietność

• picie niewielkich ilości niskoprocentowych alkoholi

• dieta wegetariańska

• stosowanie dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej

MENOPAUZA-OBJAWY

• objawy naczynioruchowe

• objawy psychologiczne

• objawy zanikowe narządu rodnego

Wczesne objawy zespołu menopauzalnego

• Psychiczne (88% kobiet)

• depresja
• drażliwość
• nerwowość
• bezsenność
• labilność emocjonalna

Zmiany zanikowe w obrębie układu moczowo-płciowego

• Pochwa

• zwężenie
• utrata elastyczności
• zcieńczenie błony śluzowej
• zanik fałdów błony śluzowej
• podwyższenie pH
• zanikowe zapalenie pochwy
• bolesne stosunki płciowe

Zmiany zanikowe w obrębie układu moczowo-płciowego

• Macica

• atrofia mięśniówki
• zanik błony śluzowej macicy
• zwiotczenie więzadeł macicznych

• Zespół cewki moczowej

• bolesne oddawanie moczu
• częstomocz
• uczucie stałego parcia na mocz

Niedobór estrogenów - wpływ na tkanki

• nabłonkową

• łączną

• nerwową

• mięśniową

• kostną

Gruczoł sutkowy a niedobór estrogenów

• zmiana kształtu sutków

• zmiana konsystencji gruczołów sutkowych

• zmiany atroficzne w obrębie skóry i tkanki łącznej sutków

• zmniejszenie pigmentacji brodawek sutkowych

• zmiany wsteczne w obrębie części gruczołowej sutka

• rozrost tkanki łącznej

Skóra a niedobór estrogenów

• spadek sprężystości i elastyczności

• zcieńczenie

• suchość

• zmarszczki głębokie

• utrata włosów

Późne objawy zespołu menopauzalnego

• choroba niedokrwienna serca

• nadciśnienie tętnicze

• zaburzenia metabolizmu lipidów

• zaburzona gospodarka węglowodanowa

• osteoporoza

• choroba Alzheimera?

• stawowe zmiany zwyrodnieniowe

Metabolizm lipidów po menopauzie

• cholesterolu

• LDL-cholesterolu

•  lipoproteiny A

• HDL-cholesterolu

Zmiany w układzie krążenia po menopauzie

• Efekty hemodynamiczne

• zmniejszenie rzutu minutowego serca
• zmniejszenie perfuzji mięśnia sercowego
• ujemny efekt inotropowy na mięsień sercowy
• zmniejszenie szybkości przypływu naczyniowego
• wzrost oporu naczyniowego
• wzrost ciśnienia tętniczego krwi

Częstość występowania choroby sercowo-naczyniowej

Śmiertelność kobiet w okresie przekwitania

HTZ- wskazania

• ochrona przed bezpośrednim skutkiem niedoboru estrogenów

• zabezpieczenie przed odległymi skutkami niedoboru estrogenów

HTZ- komu włączyć ?

• kobiety po naturalnej menopauzie

• kobiety po chirurgicznej menopuzie

• kobiety w okresie perimenopuzy

• kobiety z POF (premature ovarian failure)

• kobiety z dyzgenezją gonad (z. Turnera)

• odtwarzanie cyklu u anorektyczek, sportsmenek ?

HTZ- przeciwskazania bezwzględne

• ciąża

• aktywna choroba wątroby

• aktywna choroba zakrzepowo- zatorowa

• rak sutka

• rak endometrium

• krwawienie z dróg rodnych

• choroba wieńcowa

HTZ- przeciwskazania względne

• żylna choroba zakrzepowa

• rak endometrium w wywiadzie !

• rak sutka w wywiadzie !

• wywiad rodzinny raka sutka

• przewlekła dysfunkcja wątroby ( 2-krotny wzrost transaminaz)

Choroby nie będące przeciwskazaniem do HTZ

• kamica pęcherzyka żółciowego

• żylaki podudzi

• otyłość

• cukrzyca

• hiperlipidemia

• mięśniaki macicy

Choroby nie będące przeciwskazaniem do HTZ

• gruczolak przysadki

• mastopatia

• nadciśnienie tętnicze

• zawał serca w trakcie HRT

• osteoskleroza !

• czerniak!

HTZ-objawy uboczne

• zależne od estrogenów

• zależne od gestagenów

• niezależne od hormonów

ESTROGENY w HTZ objawy niepożądane

• mastalgia/mastodynia

• nudności

• wzdęcia

• obrzęki

• bóle głowy

• bóle nóg

GESTAGENY w HTZ objawy niepożądane

• obniżenie libido

• zaburzenia koncentracji

• suchość pochwy

• znużenie

• trądzik ,hirsutyzm

• zmiany lipidogramu,

• przyrost masy ciała

HTZ-przyczyny rezygnacji

• krwawienie z dróg rodnych

• obawa przed nowotworami

• inne (Krakoc,1998)

HTZ a osteoporoza

• wzrost BMD (bone mineral density)

• zmniejszenie ryzyka złamań o 50 %

• (Ettinger, Ann Intern Med.1985)

• !!! HERS : HTZ nie wpływa na ryzyko

• złamań kręgów u zdrowych kobiet

• !!! WHI : zmniejszenie ryzyka złamań

• kręgów oraz szyjki kości udowej

OSTEOPOROZA

• USA- ponad 20 mln kobiet chorych

• 1.5 mln złamań rocznie

• 250 tys złamań w stawie biodrowym

• Koszty 14 mld dolarów rocznie

• (Salvatori, Levin)

Estrogeny- wpływ na OUN

• zwiększenie przepływu w tętnicach mózgowych

• zwiększenie poziomu transferazy acetylocholinowej w neuronach

• zwiększenie tworzenia gliocytów

• zmniejszenie tworzenia beta- amyloidu

Choroba Alzheimera

• proces degradacji komórek nerwowych mózgu prowadzący do powolnej utraty zdolności poznawczych

• 40% osób powyżej 80 r.ż

• ryzyko wystąpienia dla kobiet jest większe niż dla mężczyzn (>70 r.ż)

HTZ a choroba Alzheimera

• Badanie Ryzyko względne

• Brenner, 1994

• Morrison, 1996 < 1.0

• Tang, 1996

• Pagnini-Hill 1996

HTZ a układ krążenia

• POMAGA

• czy

• SZKODZI !!!!

HTZ a układ krążenia

• ERA DO BADAŃ HERS:

• 50 % redukcja zachorowania na ChnS

• (badania obserwacyjne)

• ERA PO BADANIACH HERS/WHI

HTZ- układ krążenia-badania epidemiologiczne

• PEEPI PAPWORTH

• HERS I/II WELL-HEART

• ERA RUTH

• WHI CARS

• WISDOM WEST

• WAVE

• EAGAR

HTZ- PEEPI

• The Postmenopausa Estrogen/Progestin Intervention Trial

• 1991-1994

• 875 zdrowych kobiet w wieku 45-65 lat

• 5 schematów HTZ

• CEL: Ocena wpływu HTZ na czynniki ryzyka choroby wieńcowej i ocena ryzyka rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy

PEEPI-WYNIKI

• brak powikłań sercowo-naczyniowych w grupie zdrowych kobiet po 3 latach HTZ

• leczenie samymi estrogenami zwiększa ryzyko raka endometrium

HTZ-HERS

• Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study

• 1993-1998

• 2763 kobiet średnia wieku 67,7 lat

• CEE 0,625, CEE+MPA 2,5 mg,PLACEBO

• pacjentki z rozpoznaną ChNS (zawał, angioplastyka, zwężenie tt wieńcowych)

HERS-WYNIKI

• wzrost incydentów sercowo-naczyniowychw 1 roku leczenia (szczególnie w czasie 4-5 mies)

• odwrócenie niekorzystnych efektów w trakcie 2 lat leczenia

• wzrost ryzyka zakrzepicy żył głębokich

HERS II

• kontynuacja HERS

• czas obserwacji 2,6 lat

• mały wskaźnik incydentów sercowych w ostatnim roku HERS nie utrzymał się podcza dodatkowego roku obserwacji (Grady, JAMA, 2002)

HERS II

• zwiększona częstość operacji dróg żółciowych

• wzrost ryzyka złamania szyjki kości udowej RR 1,61 (0,98-2,66)

• rak sutka,endometrium,jelita grubego, płuc- brak różnic między placebo a HTZ

HERS -IMPLIKACJE KLINICZNE

• NIE ROZPOCZYNAMY HTZ U KOBIET Z ROZPOZNANĄ CHNS

• NIE REZYGNUJEMY Z HTZ JEŚLI KOBIETA OTRZYMUJE JUŻ TERAPIĘ A ZACHORUJE NA CHNS

• HTZ W PROFILAKTYCE WTÓRNEJ ???

WHI

• 1993-1998

• CEE+MPA- 8506, PLACEBO 8102 kobiet

• WIEK 50-79 LAT (ŚREDNIO 63,3)

• kobiety z zachowaną macicą

• zdrowe kobiety

WHI- wyniki

• RR 95% CI

• choroby układu s-n 1,29 1,02- 1,63

• zgon z powodu ch.n-s 1,18 0,70- 1,97

• udar mózgu 1,41 1,07- 1,85

• żchzz 2,11 1,58- 2,82

• zator tętnicy płucnej 2,13 1,39- 3,25

WHI- wyniki

• RR 95% CI

• wszystkie nowotwory 1,03 0,90- 1,17

• rak sutka 1,26 1,00- 1,59

• rak jelita grubego 0,63 0,43- 0,92

• rak endometrium 0,83 0,47- 1,47

• złamania kręgosłupa 0,66 0,44- 0,98

WHI- ograniczenia

• 2/3 kobiet przekroczyło 60 r.ż w chwili rozpoczęcia badania

• stosowano skoniugowaneestrogeny

• 34%- otyłe (BMI>30)

• 16%- rak piersi w wywiadzie rodzinnym

• Cukrzyca, nadciśnienie i CHnS u badanych!!!

HTZ A RAK ENDOMETRIUM

• Niezrównoważona ETZ (<1rok) RR= 2,2

• (10lat) RR= 9,5

• Estrogeny+Gestageny RR<1

• !!! Badania GOG - bezpieczeństwo ETZ u kobiet po histerectomii (rak stopień I/II)

Rak sutka- czynniki ryzyka

• Czynnik Zapadalność na 1000 kobiet

• bez HTZ 45

• 5 lat HTZ 47

• 10 lat HTZ 51

• 15 lat HTZ 57

• wzrost masy ciała po 90

• menopauzie o > 20 kg

• menopauza opóźniona o 10 lat 58 (Reid, 2000)

HTZ A RAK SUTKA(1)

• do 5 lat stosowania ETZ RR =1,20

• 5-10 lat RR =1,46

• >10 lat RR =1.46(is)

• Nurses Health Study(1976-92)

• E- kiedykolwiek RR=1,1

• E+P-kiedykolwiek RR=1,3

• E- obecnie RR=1,1

• E+P-obecnie RR=1,4* Schairer i wsp. 2000

HTZ A RAK SUTKA(2)

• STOSOWANA PO MASTEKTOMII:

• nie pogarsza rokowania

• mniejsza częstość nawrotów i zgonów

• dłuższy okres przeżycia bez wznowy

• (Di Saia i wsp., Eden i wsp.)

• HABITS- (Hormonal replacement therapy after breast diagnosis-is it safe?)

HTZ- RAK JAJNIKA (1)

• częstość 1/70 kobiet

• średni wiek 55-61

• nabłonkowe, gonadalne, germinalne

• niektóre raki mają receptory E i P

• nowotwory germinalne-brak receptorów steroidowych

• znaczenie biologiczne receptorów ?

HTZ- RAK JAJNIKA (2)

• brak jednoznaczych danych epidemiologicznych.

•  ryzyka RR=1,15 (Garg -metaanaliza)

• RR=2,56 (Purdie-metaanaliza)

• RR= 1,51 (Rodriquez-b.prospekt)

• ETZ>10lat  ryzyka zgonu z powodu ca ovarii

• brak wpływu- (Coughlin- metaanliza)

HTZ- PO LECZENIU RAKA JAJNIKA

• nie ma p/wskazań do wdrożenia HTZ (Guidozzi,Cancer 1999, Eeles BMI 1991)

• ETZ może promować rozwój okreslonych typów histologicznych (Rish, Gyn Oncol 1996)

• !!!ROZMOWA Z PACJENTKĄ/

• ROZWAŻENIE INNYCH METOD TERAPII

HTZ A RAK JELITA GRUBEGO

• 2001-Grodstein-metaanaliza RR=0,76 (działanie ochronne do 15 lat od zakończenia terapii)

• WHI-mniejsza zapadalność na raka okrężnicy

• RR<1 dla ETZ i HTZ ( Troist Cancer Cau. Con.1997)

HTZ A RAK JELITA GRUBEGO (2)

• HTZ RR CI

• Stosowany w przeszłości 0,73 (0,56-0,91)

• Stosowany aktualnie

• Estrogeny 0,54 (0,34-0,98)

• Estrogeny+gestageny 0,54 (0,28-1,05)

• (Newcomb et al..1998)

HTZ- korzyści a ryzyko

• korzyści ryzyko

• poprawa jakości życia rak sutka ?

• kardioprotekcja? rak jajnika?

• osteoprotekcja zakrzepica

• Choroba Alzheimera kamica pęcherzyka

• rak jelita grubego

DZIĘKUJĘ

Osteoporoza

Osteoporoza- definicja

• Układowa choroba tkanki kostnej charakteryzująca się:

• Niską masą kostną

• Zaburzoną mikrostrukturą kości

• Większą częstością złamań

Osteoporoza- podział

• Miejscowe

• Uogólnione

• Pierwotne (80%)

• -Idiopatyczne

• -Inwolucyjne

• TYP I Pomenopauzalna (80%)

• TYP II Starcza (20%)

• Wtórne (20%)

Osteoporoza- czynniki ryzyka

• Płeć kobieca

• Niedobór estrogenów

• Czynniki genetyczne

• Czynniki dietetyczne

• Tryb życia

• Leki

• Endokrynopatie

Osteoporoza- rozpoznanie

• Objawy kliniczne

• bóle kostne

• zmiana sylwetki ( kifoza piersiowa)

• złamania kostne ( trzony kręgów, szyjka kości udowej)

• Badania dodatkowe

Badania dodatkowe

• Densytometria

• Radiologiczne

• Ultrasonograficzne

• Scyntygraficzne

• Tomografia komputerowa

• Rezonans magnetyczny

• Markery obrotu kostnego

Densytometria

Osteoporoza- rozpoznanie

Osteoporoza- markery kościotworzenia

• Fosfataza zasadowa izoenzym kostny

• Osteokalcyna

• N- koncowy propeptyd prokolagenu typu I

Osteoporoza- markery resorbcji

• Pirydynolina, dezoksypirydynolina

• N-końcowy telopeptyd kolagenu typu I

• C- koncowy telopeptyd kolagenu typu I

Markery obrotu kostnego-zastosowanie

• Ocena skuteczności leczenia

• Przewidywanie ryzyka złamań kości?

• Różnicowanie z chorobami

• metabolicznymi kości ???

Leczenie

Bisfosfoniany

Kalcytonina

Kalcytonina

Osteoporoza- rozpoznanie

• Badanie

SERM

• antagonista receptora E w sutku/endomet.

• agonista w układzie kostnym

• rak sutka-zapobieganie

• zapobieganie złamaniom

• korzystny wpływ na lipidy

• objawy wypadowe-wzrost incydentów

• zmian zakrzepowo-zatorowych

SERM-komu włączyć ?

• KOBIETY Z OSTEOPOROZĄ LUB ZAGROŻONE OSTEOPOROZĄ:

• nie chcące stosować HTZ

• z p/wskazaniami do HTZ (rak sutka w wywiadzie lub rak u krewnych I-go stopnia)

HTZ-drogi podawania

• doustna

• przezskórna

• domięśniowa

• donosowa

• dopochwowa

MENOPAUZA-NASTĘPSTWA

• schorzenia układu sercowo- naczyniowego

• osteoporoza

• choroba Alzheimera