Kalp damar sistemine etkiLİ İLAÇlar

İzoproterenol⁺ ve betamimetik etkili diğer ilaçlar
Kalpte a-adrenerjik reseptörleri uyararak taşikardi oluştururlar. Atriyoventriküler iletimi hızlandırırlar ve kalp debisini arttırırlar.

Bileşik R^1 R^2 R^3 R^4 R^5

Efedrin^+ 1-Fenil-2-metilaminopropanol	-H	-H	-H	-CH3	-CH3
İzoproterenol^+ 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol		-OH	-OH	-H	-H	-CH(CH3)2
Metaproterenol^+ 1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-izopropilaminoetanol		-OH	-H	-OH	-H	-CH(CH3)2
Terbutalin^+ 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-tertbutilaminoetanol		-OH	-H	-OH	-H	-C(CH3) 3

Müstahzarlar
Amiodaron : Cordarone (Sanofi-Synthelabo)

Asebutolol : Prent (Bayer)

Atenolol : Nortan (Sanofi-Synthelabo), Tensinor (A. İbrahim), Apo-atenol (Biocer)

Digoksin: Digoxin-Sandoz (Novartis), Digoksine Nativella (Adilna)

Diltiazem: Altizem-SR (Nobel), Dilkor-SR (Ulkar), Dilticard (İlsan-İltaş), Diltizem (Mustafa Nevzat), Kadril-SR (Atabay)

Dizopiramit: Norpace (Ali Raif)

Efedrin: Efedrin (Haver), Efedrin Arsan (Bilim/Hüsnü Arsan), Ephedrin (Santa Farma)

İzoproteronol: Asteral (Günsa)

Kinidin: Longacor (Adilna)

Lidokain: Aritmal (Tems)

Meksiletin: Mexitil (Eczacıbaşı)

Propafenon: Rytmonorm (Abbott)

Propranolol: Dideral (Sanofi-Doğu)

Sotalol: Darob (Abbott), Talozin (Adeka)

Terbutalin: Bricanyl (Eczacıbaşı),

Verapamil: Fibrocard L. P.(Galepharma), İsoptin (Abbott), Ormil (Atabay), Veroptin (Koz İlaç)

ANTİANGİNAL İLAÇLAR
Angina pektoris, göğüste başlayıp sol omuz ve sol kola yayılan ani ve şiddetli bir ağrı gösteren bir kalp hastalığıdır. Kalpteki oksijen sunum ve istemi arasındaki dengesizlik sonucu ortaya çıkar. Koroner dolaşım, kalp fonksiyonlarını devam ettirmek için kalp dokularına kan sağlamaktadır. Anginal ataklar, kalp dokusuna yeterince kan gelmemesi sonucu ortaya çıkar. Angina pektoris, atak esnasında ortaya çıkan elektrofizyolojik değişikliklere göre iki tiptir :

• 
  Klasik angina : Efor anginası da denir. Geçici miyokard iskemisinden kaynaklanabilir. Egzersiz veya heyecan sonucu ortaya çıkabilir.
  
• 
  Varyant angina : Koroner arter spazmına bağlı olarak miyokardiyal oksijendeki azalmalar sonucu ortaya çıkar.İstirahat halinde görülür. Stabl olmayan angina olarak da adlandırılır.
  

Anginal hastalıklardaki başlıca risk faktörleri ; sigara, aşırı kilo, hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, solunum sistemi rahatsızlıkları ve psişik bozuklukluklar olabilir.

Antianginal ilaçlar, angina pektoris proflaksisinde ve tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Bu ilaçlar, periferik damar direncini düşürmeleri sonucu kalbin yaptığı işi azaltarak kalbin oksijen gereksinimini azaltır, miyokardiyal oksijeni arttırırlar. İdeal bir antianginal ilaç;

• 
  Kalbin kasılmasını azaltarak miyokardın oksijen tüketimini azaltmalı
  
• 
  Oksijen sunumunu arttırmalı
  
• 
  Koroner spazmı önlemelidir.
  

Koroner kalp hastalıklarında kullanılan ilaçlar başlıca dört grupta incelenmektedir.

1. 
   Nitrat ve nitritler
   
2. 
   Kalsiyum kanal blokörleri (kalsiyum antagonistleri)
   
3. 
   ß-Adrenerjik reseptör blokörleri
   
4. 
   Diğer ilaçlar
   

1. Nitrat ve nitritler :
Polialkollerin nitrik asit veya nitröz asit esterleridir. Bu ilaçlar damar düz kasında direkt etkiyle gevşeme sağlarlar. Venöz dönüşü azaltarak sol ventrikülün yükünü azaltırlar. Genellikle sublingual uygulanırlar.

Bileşik Formül

İzoamil nitrit^+ İzopentil nitrit
Nitrogliserin^+ 1,2,3-Propantriol trinitrat
Eritritol tetranitrat^+ 1,2,3,4-Butantetrol tetranitrat

Trolnitrat^+ Trietanolamin trinitrat
Pentaeritritol tetranitrat^+ 2,2-Bis[(nitrooksi)metil]-1,3-propandiol dinitrat
İzosorbit dinitrat^+ 1,4:3,6 – Dianhidrosorbitol 2,5-dinitrat
İzosorbit-5-mononitrat^+ 1,4:3,6 – Dianhidrosorbitol 2-nitrat

2. Kalsiyum kanal blokörleri (kalsiyum antagonistleri) :
Kalsiyum modülatörü, sitoplazma membranındaki özel bağlanma yerlerine veya reseptörlerine bağlanarak Ca⁺⁺ giriş ve çıkışını değiştirirler. Kasın kasılması için hücre uyarıldığında, hücre içi Ca⁺⁺ konsantrasyonu 10^-5 M’a yükselir. Ca⁺⁺ iyon transportu için kontraktil protein sistemin (miyozin, aktin, troponin, tropomiyozin gibi) aktivasyonu gereklidir. Bunun için gereken enerji ATP’den sağlanır. ATP hidrolizi için ise aşırı oksijen kullanılmaktadır. Bu nedenle kalp damarlarındaki aşırı kasılma ile Ca⁺⁺ taşanması ve dolayısıyla oksijen kullanımı arasında bir ilişki vardır.

Kalsiyum antagonistleri bir taraftan kalp kasılmasını azaltarak aritmiyi düzeltirken, diğer taraftan ATP ve oksijen tüketimini azaltarak ve kroner damar spazmlarını gidererek iskemik kalp hastalıklarında yarar sağlar. Bu bileşikler ayrıca, damar düz kasını da (özellikle koroner, beyin ve böbrek damarlarında) beslenmeyi dolaylı olarak arttırır, skleroz riskini azaltır ve hipotansif olarak rol oynarlar.

Kalsiyum kanal blokörleri başlıca üç grupta incelenebilirler:

• 
  1,4-Dihidropiridin türevleri
  
• 
  Verapamil⁺ analogları
  
• 
  Difenilalkil aminler
  

1,4-Dihidropiridin türevleri

Bileşik R^1 R^2 R^3 R^4

Nifedipin^+ 2,6-Dimetil-3,5-dikarbmetoksi-4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin
İsrapidin^+ 2,6-Dimetil-3-izopropoksi-karbonil-5- karbmetoksi-4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-il)-1,4-dihidropridin
Amlopidin^+ 2-[(2-aminoetoksi)metil]-3-karbetoksi-4-(2-klorofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4-dihidropiridin
Felodipin^+ 2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2,3-diklorofenil)-5-karbetoksi-1,4-dihidropiridin
Nimodipin^+ 2,6-Dimetil-3-(2-metoksietoksikarbonil)-4-(3-nitrofenil)-5-(izopropoksikarbonil)-1,4-dihidropiridin
Nisoldipin^+ 2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(2-nitrofenil)-5-(karbizobutoksi)-1,4-dihidropiridin
Nitrendipidin^+ 2,6-Dimetil-3-karbmetoksi-4-(3-nitrofenil)-5-karbetoksi-1,4-dihidropiridin
Nilvadipin^+ 2-Siyano-3-izopropiloksikarbonil-4-(3-nitrofenil)-5-karbmetoksi-6-metil-1,4- dihidropridin

Yapı-aktivite ilişkileri :
1,4-Dihidropridin türevleri üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda biyoyararlanımı arttırma, etki süresini değiştirme ve yan etkilerini en aza indirmeye yönelik yapısal değişiklikler yapılmıştır. Bu grup bileşikler için ortaya konan yapı aktivite ilişkileri şöyle sıralanabilir.

• 
  Optimum aktivite için 1,4-dihidropridin halkasının gerekli olduğu saptanmıştır. Etki için halkanın korunması gerekliliği vurgulanmaktadır. Halkanın oksidasyon veya redüksiyonu aktiviteyi düşürmektedir.
  
• 
  Nifedipin temel yapısı üzerinde yapılan en önemli değişiklikler, 3 ve 5 nolu konumlarda bulunan ester fonksiyonu üzerinde olmuştur. 3. ve 5. konumlardaki ester sübstitüentleri 1,4-dihidropiridin aktivite ve seçiciliklerini büyük ölçüde etkiler. 3. ve 5. konumlarında farklı ester sübstitüentleri bulunan bileşiklerin, aynı sübstitüentleri taşıyanlara oranla daha kuvvetli vazodilatör etkiye sahip oldukları gösterilmiştir.
  
• 
  Ester fonksiyonunun açil, amit, sülfonil, nitril gibi çeşitli karbonil fonksiyonlarıyla yer değiştirmesi kalsiyum modülasyonuna neden olan ilaçların ortaya çıkmasına yol açmıştır.
  
• 
  2. ve 6. konumlarda küçük alkil gruplarının bulunması optimum aktiviteye neden olmaktadır. 2,6-Dimetil sübstitüsyonu aktivite için en uygundur. Bununla beraber, alkil grubunun yerine amino, siyano veya formil grubunun getirildiği bileşiklerde de aktivite görülmektedir.
  
• 
  4. Konumda sübstitüe bir aril veya heteroaril yapısı taşıyan bileşikler idealdir. Bunlarda farklı sübstitüentlerin aktivite üzerine etkisi incelenmiştir. En aktif olanlar.o-sübstitüe fenil türevleridir.
  
• 
  Sterik faktörlerinde aktivite üzerine oldukça etkili olduğu bildirilmiştir. Fenil halkasının o- ve /veya m- konumlarından disübstitüsyonu aktivite açısından uygundur.
  
• 
  İlacın biyoyararlanımını geliştirmek için 1,4-dihidropiridin yapsına 1 nolu konumdaki azot atomu üzerinde durulmuş ve bu konumun sübstitüent içermemesi gerektiği vurgulanmıştır.
  

Verapimil analogları
Bu gruptaki iki bileşik verapamil ve galopamil, rasemat şekilde hazırlanır. Düz kas hücrelerinde ve kalp iletim sistemi hücrelerinde Ca⁺⁺ ’un hücre içine girişini engellerler. Sonuçta vasküler düz kas tonusu ve periferik damar direncini azaltırlar. Supraventriküler aritminin yanı sıra tansiyon tedavisinde de kullanılışları vardır.


R = -H : Verapamil⁺ : a-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-a-izopropil-

3,4-dimetoksi fenasetonitril

R = -OCH₃ : Galopamil⁺: a-[3-[[2-(3,4-Dimetoksifenil)etil]metilamino]propil]-a-izopropil-

2,3,4-trimetoksi fenasetonitril

Sentezleri :


Difenilalkilaminler
Kalsiyum antagonist aktivite gösteren bu bileşikler, amin yapısı içerirler. İskemik kalp hastalıklarında ikinci tercih edilen ilaç grubunu oluştururlar. Koroner sklerozlu hastalardaki etkileri şüphelidir.


R= -C₆H₅ : Fendilin⁺ : N-(1-Feniletil)-3,3-difenilpropilamin

R= -CH₂C₆H₅ : Prenilamin⁺ : N-(1-Benziletil)-3,3-difenilpropilamin

Lidoflazin⁺ : 1-[4,4-Di-(4-fluorofenil)butil]-4-[(2,6-dimetilanilinokarbonil)metil] piperazin


Sentezi :
,

3. ß- Adrenerjik reseptör blokörleri :
Antianginal olarak kullanılan propranol ve benzeri ß-adrenerjik reseptör blokörlerine ‘‘Adrenerjik ilaçlar’’ konusunda değinilmiştir.
4. Diğer ilaçlar :
Bu grup bileşikler yapısal yönden birbirine benzemeyen fakat kalp damarları üzerine genişletici etkisi olan bileşiklerdir. Genelde reseptörlerinde, adenozin konsantrasyonu üzerine etki gösterirler veya karbokromen gibi yağ asidi yıkımını önleyerek glukoz düzeyini yükseltirler. Bunlar hidrofil ve hidrofob merkez arasındaki belli uzaklığı koruyarak katyon oluştururlar. Bu katyon memmbranın temel yapısına afinite gösterir. Non spesifik koroner dilatör bileşikler, adenozin potansiyelize edici olmalarının yanı sıra, yüksek dozlarda trombosit agregasyon inhibitörü olarak da etki gösterirler ve skleroz riskini azaltırlar.
Dipiridamol⁺: 2,6-Bis[dietanolamino]-4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d] pirimidin


Sentezi :


Karbokromen⁺ : 3-(2-Dietilaminoetil)-4-metil-7-(karbetoksi-metoksi) kumarin


Dilazep⁺ : 1,4-Bis[3-(3,4,5-trimetoksibenzoiloksi)propil]perhidro-1,4-diazepin


Hekzobendin⁺ : N,N’-Dimetil-N,N’-bis[3-(3,4,5-trimetoksibenzoiloksi)propil]etilendiamin

Hekzobendini HCl tuzu şeklinde kullanılır. Ptatelet agregasyonu üzerinde de etkilidir.
Sentezi :
Diltiazem⁺ : (+)-Cis-5-[2-(Dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoksifenil)-3-asetoksi-4-

okso-1,5-benzotiyazepin

Diltiazem L kanalları aracılığıyla düz kas hücrelerine transmemebran kalsiyum girişini doza bağlı olarak inhibe eden kalsiyum kanal blokörü bir ilaçtır. İskemik kalp hastalıklarının tedavisinde HCl tuzu şeklinde kullanlır. Periferik arterleri genişletir. Antiaritmik özelliği de bilinmektedir. Oksijen tüketimini ve kalbin yükünü azaltır.

Sentezi :


Müstahzarlar
Amlodipin : Amlodis (Eczacıbaşı), Biocard (Fako), Monovas (Mustafa Nevzat), Nipidol (Biofarma), Norvadin (Abdi İbrahim), Norvasc (Pfizer), Vazkor (Deva)

Diltiazem : Altizem (Nobel), Diltizem (Mustafa Nevzat), Kadril (Atabay), Kardizem (Deva),

Dipiridamol : Drisentin (Sanovel), Kardisentin (Biokem), Rombosit (Fako)

Felodipin : Plendil (Eczacıbaşı)

Galopamil : Procorum (Knoll)

Nitrogliserin : Deponit (Adeka), Nitril (Nobel), Nitrodisc (Ali Raif)

İsradipin : DynaCirc (Bayer)

İzosorbit dinitrat : İsoket (Adeka), İsomack (Abdi İbrahim), İsordil (Fako), Nitofix (Nobel), Sorbid (İbrahim Ethem)

İzosorbit mononitrat : Elentan (Adeka), Monodur (Eczacıbaşı)

Nifedipin : Adalat (Bayer), Kardilat (Fako),

Nilvadipin : Nilvadis (Eczacıbaşı)

Nimodipin : Nimotop (Bayer)

Nisoldipin : Syscor (Zeneca)

Nitrendipin : Baypress (Bayer), Nitrensin (Biofarma), Kardipin (Atabay)

Verapamil : İsopamil (İbrahim Ethem), Ormil (Atabay), Veroptin (Biokem)

PERİFERİK VAZODİLATÖRLER
Periferik bozukluklar, skleroz plaklar veya spazm nedeniyle tıkanmasına bağlıdır. Periferik vazodilatörler, beyin ve periferdeki damarları genişleten ilaçlardır. Etkilerini damar düz kas tonusunu azaltarak veya periferik ve serabral kan akımını arttırarak gösterirler. Hipertansiyona neden olmaları sebebiyle angina pektoris ve koroner trombozda kullanımları kontrendikedir.
İdeal bir periferik vazodilatör ilaç ;

• 
  Sağlam damarlar üzerine etki etmemeli
  
• 
  Kalp debisini azaltmamalı
  
• 
  Kan basıncını düşürmemeli
  
• 
  İskemik dokuda oksijen tüketimini azaltmalı
  
• 
  Oral yoldan etkili olmalıdır.
  

Periferik vazodilatörler etki mekanizmalarına göre şöyle sınıflandırılabilirler.

1. 
   Direkt etkili vazodilatörler
   
2. 
   ß-Adrenerjik reseptör antagonistleri
   
3. 
   Kalsiyum antagonistleri
   
4. 
   Adrenerjik nöron blokörleri
   
5. 
   α-Adrenerjik reseptör blokörleri
   
6. 
   Değişik yapılardaki ilaçlar
   
   • 
     Piperazin türevleri
     
   • 
     Prostaglandin türevleri
     
   • 
     Ergot türevleri
     
   • 
     Ksantin türevleri
     
   • 
     Diğer ilaçlar
     

1. Direkt etkili vazodilatörler :
Bu grup ilaçlar, damar düz kasının yanı sıra diğer düz kasları da gevşetirler ve antiantispazmodik etkilidirler. Muskülotrop vazodilatörler olarak ta anılırlar. Bu grup ilaçlardan Eritril nikotinat ve inozitol nikontinat periferik damar hastalıkları ve Raynaud hastalığının ( Kardiyovasküler sistemin el ve ayak parmağı gibi belli bölgelerinde artmış kasılmayla karakterize bir hastalıktır. Bazı durumlarda burun ve dilde de görülmektedir. Sonuçta oluşan vazospazm, ağrı meydana getirmektedir.) tedavisinde kullanılır.

Bileşik Formül

Bametan^+ 1-(4-Hidroksifenil)-2-butilaminoetanol
Siklandelat ^+ 3,3,5-Trimetilsikloheksil mandelat
Nikotinil alkol^+ 3-Hidroksimetilpiridin