KRİptokok infeksiyonlari dr. Onur Kaya Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi
Yüklə 67,84 Kb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Epidemiyoloji ve Patogenez
- Klinik Tablolar: -Santral sinir sistemi tutulumu
- -Genitoüriner sistem tutulumu (Prostatit)
- Laboratuvar: -Mikroskopi
- HIV pozitiflerde kriptokok meningoensefaliti
- Transplantlılarda kriptokok meningoensefaliti
- HIV ile infekte olmayan ve transplant alıcısı olmayanlarda kriptokok meningoensefaliti
- Santral sinir sistemi dışı kriptokok infeksiyonları
|
KRİPTOKOK İNFEKSİYONLARI
Dr. Onur Kaya Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Isparta Giriş: İnvazif fungal infeksiyonların görülme sıklığı çeşitli nedenlerle (infeksiyonlar, ilaçlar, maligniteler vb.) immun sistemi baskılanmış hasta sayısındaki artışa paralel olarak artmaktadır. Bunlardan kriptokok türlerinin neden olduğu bir hastalık olan kriptokokkoz, özellikle HIV infeksiyonu başta olmak üzere genellikle immun baskılanmış bireylerde görülen bir mantar infeksiyonudur. Literatüre bakıldığında kriptokokkoz tanısı alan olgularla özellikle son iki dekat içerisinde daha çok karşılaşıldığı görülmektedir (1). Etkenin Özellikleri: Cryptococcus neoformans geniş kapsülü olan bir maya mantarıdır (2). Doğada kriptokokların ilk izolasyonu Sanfelice tarafından 1894 yılında gerçekleştirilmiş olup Busse ve Buschke ilk kez infekte bir kişiden etkenin izolasyonunu sağlamışlardır (1). Kriptokoklar yuvarlak-oval şekilli, çapları 3.5-8 µm boyutunda olup tek tomurcuklanma gösteren, yavru hücrenin ana hücreden dar bir boyunla ayrıldığı mantarlardır (3). Polisakkarit yapısında bir kapsülleri vardır. Kapsül antifagositik bariyer etkili olup, sitokin sekresyonunun bozulması, selektin ve tümör nekrozis faktör (TNF) reseptör kaybına neden olma, kompleman tüketimine neden olma, beyin ödemine yol açma gibi etkileri dolayısıyla virülansta önemli bir faktördür (1). Bu kapsül glukuronoksilomannan (GXM) ve galaktoksilomannan (GAIXM) mannoproteinlerini içermektedir. Bunlardan GXM kapsül içerisinde büyük komponenti oluşturmakta olup serotip sınıflandırmasında önemli rol oynamaktadır. Kapsül yapısının görülebilmesi için Çini mürekkebi gerekmektedir (4). Mikroorganizmanın hücre duvarındaki melanin pigmenti konak savunmasındaki oksidatif mekanizmalara karşı korunmayı sağladığından etkenin virülansında önemli bir diğer faktördür (5). Doğada 37 kriptokok türü tanımlanmış olmasına rağmen bunların çoğu insanlarda infeksiyon hastalığı oluşturmamaktadır (4). Cryptococcus neoformans suşlarının sahip olduğu kapsül antijenine göre 5 serotipi bulunmaktadır. Cryptococcus neoformans var. neoformans ve C.neoformans var. grubii serotip D, A ve AD; C.neoformans var. gattii serotip B ve C içermektedir (1). C.neoformans dışında C.albidus ve C. laurentii de insanlarda infeksiyonlara neden olmaktadır (6). Ancak bu türlerin neden olduğu infeksiyonlu olgu sayısı literatürde az sayıdadır (7). Epidemiyoloji ve Patogenez: Kriptokoklar doğada bol miktarda bulunmakta, özellikle kanatlı hayvanların dışkısı ile bulaşmış topraklardan sık soyutlanmaktadır (6). C.neoformans var. grubii (serotip A) ve C.neoformans var. neoformans (serotip D) tüm dünyada en sık görülen türlerdir (3). C.neoformans var. gattii daha çok tropikal ve subtropikal bölgelerde bulunur, kaynağı ökaliptus ağaçlarıdır. C.neoformans var gattii immun sistemi sağlam bireylerde infeksiyon yapabilmekte, bu kişilerde santral sinir sisteminde meninkslerden ziyade beyin parankiminin tutulumuyla kriptokokkoma denilen kitle lezyonlarına neden olabilmektedir (8). Ülkemizde yapılan bir çalışmada doğal C.neoformans kökenlerinin A ve D serotipinde olduğu, olgulardan izole edilenlerin ise A serotipinde oldukları bildirilmiştir (3,9). C.neoformans kriptokokkoz belirti ve bulguları olmaksızın da steril olmayan bölgelerden izole edilebilmektedir. Örneğin kronik pulmoner hastalığı olanlarda bu etkenin endobronşial kolonizasyonu mümkün olabilmektedir (1). Kriptokoklar özellikle immun baskılanmış bireylerde hastalık oluşturmaktadır. Aşağıdaki tabloda bu infeksiyona yatkınlık oluşturan klinik durumlar verilmiştir. Tablo 1: Kriptokok infeksiyonuna yatkınlık oluşturan durumlar (1)
Kriptokokkoz sporadik bir infeksiyon olup insandan insana veya hayvandan insana bulaşma görülmez (6). Etken solunum yolundan vücuda girer, alveollere ulaşır ve çoğalmaya başlar. Kriptokoklara karşı savunmada hücresel immun yanıtın önemi vardır. İnhale edilen kriptokoklara karşı inflamatuar bir reaksiyon olarak primer bir lenf nodu kompleksi gelişir. Bu kompleks eğer immun yetmezlik yoksa infeksiyonu sınırlar. Kriptokoklar infeksiyon sonrasında uzunca bir süre lenf nodları ve akciğerlerde inaktif şekilde kalabilirler ve eğer immun yetmezlik sözkonusu olursa diffüz pnömoni gelişebilir veya hematojen yol ile başta meninksler olmak üzere tüm dokulara yayılabilirler (2, 6, 10). Uzak infeksiyon bölgesi olarak en sık santral sinir sistemi etkilenmektedir. Bunun sebebinin ilgili reseptörlerin bu bölgede olması ve mikroorganizmanın virülansında önemli olan melaninin sentezi için gerekli substratların da yine santral sinir sisteminde yoğun olmasıyla ilgili olduğu düşünülmektedir (10). Klinik Tablolar: -Santral sinir sistemi tutulumu: Santral sinir sistemi infeksiyonu kriptokok infeksiyonlarından en çok görüleni olup aynı zamanda en sık ölüm nedenidir (11). Santral sinir sistemi kriptokokkozu subakut menenjit veya meningoensefalit şeklinde olup sıklıkla sinsi başlangıçlıdır. Hastalarda semptomlar haftalardır, aylardır varolabilir (1-120 gün). En sık görülen semptom başağrısı olup iki taraflı ve yaygındır. Bunun dışında ateş, kranial sinir felçleri, letarji, koma, hafıza kaybı semptom ve bulguları görülebilir. Olguların %35’inde ateş olmayabilir, % 8-25’inde nöbetler görülebilir. Ense sertliği bulgusu olguların sadece %30’unda vardır (12). C.neoformans var gattii’nin neden olduğu serebral kriptokokkoma lezyonları olan olgularda artan kafa içi basıncı bulgularına bağlı kranial nöropatiler, başağrısı, bulantı ve kusma, nöbetler görülebilir (1,8). . -Pulmoner tutulum: Görülme sıklığı açısından pulmoner hastalık santral sinir sistemi infeksiyonunun ardından ikinci sıradadır (6). Pulmoner tutulum asemptomatik kolonizasyondan solunum yetmezliğine neden olabilen pnömoniye kadar geniş dağılımda olabilmekte; klinik tablonun şekillenmesinde hastanın immun durumu önemli rol oynamaktadır (13). İmmun sistemi sağlam bireylerde pulmoner hastalık %30 oranında asemptomatik seyredebilir (6). HIV negatif olgularda HIV pozitiflere göre akciğer tutulumu daha fazla görülmektedir (14). Pulmoner kriptokokkozda öksürük, ateş, kas ağrısı, göğüs ağrısı, kilo kaybı, nefes darlığı, gece terlemesi olabilmekte, belirtiler spesifik olmadığından tanı gecikebilmektedir (6,13). -Deri tutulumu: Santral sinir sistemi ve solunum sisteminden sonra deri, infeksiyonun en sık görüldüğü üçüncü bölgedir. Kriptokokkal menenjitli olguların yaklaşık %5’inde deri tutulumu görülebilmektedir ve takrolimus alan karaciğer transplantlılarda daha sıktır (15,16). Takrolimus 37-39°C de antikriptokokkal aktivitesi de olan bir ilaçtır. Bundan dolayı takrolimus alanlarda deri tutulumu ile seyreden kriptokokkoz gelişme olasılılığı santral sinir sistemi kriptokokkozuna göre daha yüksektir. Deri tutulumu sıklıkla kan yolu ile yayılım sonrası sekonder olarak görülmektedir. Papül, vezikül, ciltaltı abse, plak, sellülit, purpura, akne, drene olmakta olan sinüs, ülser, bül gibi bir çok lezyon görülebilmektedir. Bunlar arasında en sık olarak papül ve ortası ülserleşmekte olan makülopapül şeklindeki lezyonlar görülmektedir. Bazı lezyonlar nedeni ile hastalar yanlışlıkla molluskum contagiosum, bazal hücreli karsinom, akne vulgaris tanıları alabilmekte, bundan dolayı da tanıda gecikmeler yaşanabilmektedir (1). -Genitoüriner sistem tutulumu (Prostatit): Sistemik mikoz etkenleri arasında prostatit tablosuna Blastomyces dermatidis’ den başka C.neoformans’da neden olabilmektedir. Bu durum ilk kez 1946 yılında Voyles ve Beck tarafından dissemine kriptokokkozlu bir hastada gösterilmiştir. İmmun baskılanmış bireylerde dissemine veya santral sinir sistemi kriptokokkozunun tedavisini izleyen dönemde C.neoformans prostat dokusunda sekestre olabilmekte, böylelikle de sistemik relapslara yol açabilmektedir. Bunun dışında prostat bezinin C.neoformans’a bağlı primer infeksiyonu ise sık görülmemektedir (17). -Göz tutulumu: Kriptokoksik menenjitli olguların yaklaşık yarısında okuler bulgular ve semptomlar görülmekte olup en sık okuler felçler ve papilödem bulguları ile karşılaşılmaktadır. Görme kaybı optik sinirin infiltrasyonuna veya serebral ödem nedeniyle intrakranial basıncın artıp oftalmik artere baskı yapmasına bağlı olabilir. Koroidit, endoftalmit tabloları görülebilir (1,6). -IRIS: İmmun rekonstitüsyon sendromu denilen bu terim immun sistemin yeniden yapılanmasını ifade etmektedir. Özellikle yüksek etkinlikli antiretroviral tedavinin başlandığı dönemde CD4 hücre sayısının düşük olduğu hastalarda haftalar-aylar sonra viral yükün azalıp CD4 hücre sayısının artışıyla ortaya çıkan, daha önce geçilen bir fırsatçı infeksiyonun bulgularının ortaya çıkması olarak tanımlanabilir. Bu klinik tablo hekim tarafından tedavi başarısızlığı olarak algılanabilir. HIV infekte bireylerde görülebilen IRIS tablosuna sebep olan etkenler arasında kriptokoklar da yer almaktadır. Kriptokoklar nedeniyle gelişen IRIS tablosu genellikle yüksek etkinlikli antiretroviral tedaviye başlandıktan 1-22 ay sonra görülür. Bu dönemde tedaviye başlarken CD4 düzeylerinin ortalama 30 hücre/µl olduğu, ilk fırsatçı kriptokok infeksiyonu öyküsünün 2 ay-3 yıl kadar bir süre önce geliştiği görülmektedir. Kriptokokların neden olduğu IRIS tablosu en sık olarak lenfadenit şeklinde seyretmektedir (18,19). Yüksek etkinlikli antiretroviral tedaviden sonra görülebilen kriptokokların neden olduğu IRIS tablosuna benzer bir durum da organ transplant alıcılarında görülebilmektedir (20). Özellikle takrolimus, mikofenolat mofetil, prednizon tedavileri uygulananlarda IRIS benzeri bu tablonun daha sık görüldüğünden bahsedilmektedir. Yine daha önceden alemtuzumab tedavisinin alınmasının IRIS gelişimi için bir risk faktörü olduğu belirtilmektedir (21). Yukarıda bahsedilen alanlar dışındaki bölgelerde de (kas-iskelet sistemi, gastrointestinal sistem, tiroid, meme, adrenal bezler, baş-boyun bölgesi gibi) yayılım sonrasında infeksiyon tablosu oluşturabilmektedir. Literatürde kriptokokların neden olduğu peritonit olguları da bulunmaktadır (22,23).
Kriptokok infeksiyonu olan olgudan elde edilen klinik örnekler sıvı ise santrifüj edilmeleri gerekmektedir. Lenfositlerle karıştırılabileceği için örneklerin Çini mürekkebi veya nigrosin ile hazırlanmaları gerekir. Çini mürekkeplerinde siyah zeminde kapsülün boyayı almaması nedeni ile beyaz tomurcuklanmış yapılar şeklinde görülürler. Bu yöntem sayesinde kriptokoksik menenjiti olan olguların HIV negatiflerde %50’sinden fazlasına, HIV pozitiflerde ise %90’ından fazlasına tanı koyabilmek mümkündür (12). -Kültür: Kesin tanı için kültür gereklidir. Sıvı örneklerin sedimentlerinin ekilmesi ve izolasyon şansını artırmak için de her defasında da 4- 8 ml. klinik örneğin alınması ve kültür işleminin birkaç kez tekrarlanması gerekir. Besiyeri olarak sabouraud dekstroz agar besiyeri kullanılabilir ancak sikloheksimit içermemelidir. Balgam örnekleri Staib besiyerlerine ekilebilir ve bu besiyerinde melanin pigmentine bağlı kahverengi koloniler oluşturabilir. Kriptokoklar solunum yollarında kolonize olabildiklerinden balgam kültürlerinde üremeleri anlamlı olmayabilir. Ancak transtorasik ince iğne aspirasyonu ve plevral sıvının kültürü daha değerli yöntemlerdir (25). Mikroorganizma katı besiyerlerinde bej renginde, sümüksü koloniler oluşturur. Etkenin üreaz testinin olumluluğu ve nitratları indirgemesi tanımlamada önemli kriterlerindendir (2). Kan kültürü yöntemi de tanıda yardımcı olabilmektedir. Yapılan bir çalışmada kriptokokkal menenjiti olan HIV pozitif hastalarda kan kültürü pozitifliği %45, HIV negatif hastalarda ise %11 düzeylerinde olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (26). -Seroloji: Kriptokokal polisakkarit antijenini serumda veya BOS’da saptamaya yönelik testler olan lateks aglutinasyon ve enzim immunassay yöntemlerinin sensitivite ve spesifiteleri %90’ın üzerindedir. Nadiren yalancı pozitiflikler Trichosporon asahii (beigelii) infeksiyonlarında görülebilir. Yalancı negatiflikler ise erken asemptomatik menenjit durumunda görülebilir (1). Pulmoner kriptokokkozlu hastalarda akciğer dışı yayılım yok ise kriptokok antijeni saptanamaz (6). Kriptokokkozlu olguların çoğu immun baskılanmış kişiler olduklarından dolayı klinik örneklerde C.neoformans’ a karşı gelişen antikorları saptamanın tanı için yararı yoktur ancak epidemiyolojik açıdan önemi vardır (1,6). -Radyoloji: Kriptokok menenjitinde bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) ve magnetik rezonans inceleme yöntemlerinden tanıda faydalanılabilir. Ancak gerek HIV pozitif gerekse HIV negatif kriptokok menenjitli olguların yarısında BBT normal olarak değerlendirilebilir. Bunun dışında hidrosefali, kriptokokkoma tarzı kitle lezyonları görülebilir (12). Pulmoner kriptokokkozun radyolojik görüntülemedeki bulguları hastadaki immun duruma bağlı olarak değişken olabilmektedir. Göğüs radyogramında HIV negatif bireylerde soliter ya da çok sayıda pulmoner nodüller olguların %80’inde görülebilmektedir. HIV pozitif pulmoner kriptokokkozlu olguların göğüs radyogramlarında ise %75’inde diffüz, interstisyel infiltratlar, lober, kitle görünümü veren infiltratlar görülmektedir. İnterstisyel infiltratlar ve plevral effüzyon dissemine kriptokokkozun belirtisi olabilmektedir (13). Tedavi: Antifungal ilaçlar arasında amfoterisin B’nin kriptokok infeksiyonlarında özellikle de menenjitte önemli bir yeri olduğu birçok çalışmada gösterilmiş ve rehberlere de girmiştir (21). Amfoterisin B dışında flusitozin ve azoller de düşük minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) değerleri dolayısıyla kriptokok infeksiyonlarında tercih edilmektedirler (Afrika duyarlılık). Ancak bu ilaçlardan flusitozin direnç gelişimi açısından tedavide tek başına kullanılmamalıdır. Bundan dolayı kombinasyon tedavilerinde amfoterisin B ile birlikte verilmektedir. Flusitozin tedavisi verildiğinde serum monitörizasyonu yapılmalı ayrıca kemik iliği baskılayıcı etkisi açısından da dikkatli olunmalıdır. Tablo 2 ve 3 de kriptokok infeksiyonlarında IDSA rehberinde önerilen tedaviler özetlenmiştir (21). Uygun tedaviye başladıktan 4 hafta sonra BOS kültüründe kriptokoklar üremişse persistan infeksiyon durumu sözkonusudur. Bu durumda indüksiyon tedavisine yeniden başlanır (daha yüksek dozda amfoterisin B başlanır ) ve 4-10 hafta sürdürülür. Eğer amfoterisin B intoleransı söz konusu ise flukonazol + flusitozin kombinasyonu, eğer flusitozin intoleransı sözkonusu ise amfoterisin B + flukonazol kombinasyonu başlanır. Üreyen suş için yeniden MİK duyarlılık testleri yapılır. İmmunoterapiler uygulanabilir (10 hafta süresince haftada 3 kez 100 µg/m2 interferon gama) (21). Tedavi sırasında kültür negatifliği sağlanmış ve infeksiyon bölgesine ait belirti ve bulgular gerilemiş ancak bu durum tersine dönmüş ve her ikisi de yeniden ortaya çıkmışsa relaps söz konusudur. Bu durumda tıpkı persistan infeksiyon durumunda olduğu gibi yeniden indüksiyon tedavisine başlanır ve yeniden duyarlılık testleri yapılır. İndüksiyon tedavisi sonrasında duyarlılık testlerine göre vorikonazol (200-400 mg 2x1 p.o) veya posakonazol (200 mg 4x1 p.o) ya da flukonazol (800-1200 mg/gün) başlanabilir (21). HIV infekte bireylerde görülebilen kriptokokların neden olduğu IRIS tablosunda antifungal tedavinin değiştirilmesi gerekmez. Klinik semptom ve bulguların düzelmesine hızlandırmak için non-steroid antiinflamatuar ilaçlar verilebilir (19,21). Santral sinir sistemi infeksiyonu olan olgularda kafa içi basıncı artışına yönelik olarak tekrarlayan lomber ponksiyonlar, ventrikulostomi veya ventrikuloperitoneal şant operasyonları yapılabilir. Santral sinir sisteminde kriptokokkoma saptanan olgularda ise lezyonun çapı ≥ 3 cm. ise cerrahi girişim planlanabilir (21). Tablo 2: Kriptokok meningoensefaliti tedavisi (21)
AmB-D: Amfoterisin B deoksikolat, L-AmB: Lipozomal Amfoterisin B, ABLC: Amfoterisin B lipid kompleks Tablo 3: Meningoensefalit dışındaki kriptokok infeksiyonlarının tedavisi (21)
Korunma: Risk altındaki hastalara yönelik olarak kriptokokkoz infeksiyonu gelişimini önlemek için bazı korunma yöntemleri önerilmiştir. Bunlardan ilki yüksek etkinlikli antiretroviral tedaviden önceki dönemde yapıldığı şekilde CD4+ sayısı 100 hücre /µL olan kişilere flukonazol profilaksisi başlanması olup etkili bulunmuştur. Ancak bu yöntemin direnç riskini beraberinde getirdiği unutulmamalıdır. Bir diğeri hayvan deneylerinde başarılı bulunmuş olan Kriptokokal GXM-tetanoz toksoidi konjuge aşısının yapılmasıdır. Ancak bu aşının insanlar üzerindeki etkileri ile ilgili yeterli çalışma yoktur. Diğer korunma yöntemi ise spesifik monoklonal antikorlar ile immunoterapidir. Ancak bunun da tekrarlayan dozlarına ihtiyaç vardır. Son yöntem ise riskli populasyonun kuş çıkartıları ile kontamine olabileceği alanlardan uzak tutulmasının sağlanmasıdır (1,6). Kaynaklar:
Yüklə 67,84 Kb. Dostları ilə paylaş:
|