L. A. Kadirova, A. A. No’monjonov bioinformatika o‘zbekiston Respublikasi vazirligi tomonidan ta’lim yo‘nalishi bo‘yicha darslik sifatida tavsiya etilgan

test savollari

1. 
   Neyronlar uchun asosiy sinflarni nomlang.
   
2. 
   TNeuronHopf asosiy klassi qanday xususiyatga ega?
   
3. 
   TNeuron asosiy sinfi qanday xususiyatga ega?
   
4. 
   TLayer asosiy sinfining maqsadi nima?
   
5. 
   Qaysi komponent Neyron Tarmoq ustasi bilan to'liq moslikni ta'minlaydi?
   
6. 
   Neyron tarmoqlar uchun demo dasturlarga misollar keltiring?
   

IX-BOB. DORI VOSITALARINI ISHLAB CHIQISHDA BIOINFORMATSION YONDASHUVLARNING QO’LLANILISHI.

1. 
   Yangi dori vositalarini kompyuter modellashtirish.
   
   1. 
      Dori dizayni.
      

Dori dizayni, ko'pincha ratsional dori dizayni yoki oddiygina ratsional dizayn deb ataladi, biologik maqsad haqidagi bilimga asoslangan yangi dorilarni topishning ixtiro jarayonidir . Preparat odatda kichik organik molekula bo'lib, biomolekulaning, masalan, oqsilning funktsiyasini faollashtiradi yoki inhibe qiladi , bu esa bemor uchun terapevtik ta'sir ko'rsatadi . Eng umumiy ma'noda, dori dizayni shakli va zaryadi bo'yicha ular o'zaro ta'sir qiladigan biomolekulyar maqsadni to'ldiradigan va shuning uchun unga bog'lanadigan molekulalarni yaratishni o'z ichiga oladi . Giyohvand moddalarni ishlab chiqish ko'pincha, lekin shart emas, hisoblash usullaridan foydalanadi modellashtirish. Ushbu turdagi simulyatsiya ba'zan kompyuter yordamida dori dizayni deb ataladi. Nihoyat, biomolekulyar maqsadning uch o'lchovli tuzilishi haqidagi bilimga asoslangan dori dizayni strukturaga asoslangan dori dizayni deb nomlanadi. Kichik molekulalarga qo'shimcha ravishda, biofarmatsevtikalar, shu jumladan peptidlar va ayniqsa, terapevtik antikorlar, tobora muhim bo'lgan dorilar sinfidir va bu proteinga asoslangan terapevtiklarning yaqinligi, selektivligi va barqarorligini yaxshilash uchun hisoblash usullari ham ishlab chiqilgan.
"Dori dizayni" iborasi biroz chalg'ituvchi. Aniqroq atama ligand konstruktsiyasi (ya'ni, o'z maqsadiga kuchli bog'laydigan molekula dizayni ). Bog'lanish yaqinligini bashorat qilish uchun dizayn usullari juda muvaffaqiyatli bo'lsa -da, bioavailability , metabolik yarim yemirilish davri , nojo'ya ta'sirlar kabi ko'plab boshqa xususiyatlar mavjud . ligand xavfsiz va samarali dori bo'lishidan oldin optimallashtirilishi kerak bo'lgan effektlar va boshqalar. Ushbu boshqa xususiyatlarni ratsional dizayn usullaridan foydalangan holda oldindan aytish qiyin. Shu bilan birga, dori vositalarini ishlab chiqishning klinik bosqichlarida , ayniqsa, dori vositalarini ishlab chiqarishni tark etish darajasi yuqori bo'lganligi sababli, dori vositalarini ishlab chiqish jarayonining dastlabki bosqichlarida fizik- kimyoviy xususiyatlari rivojlanish jarayonida kamroq asoratlarni keltirib chiqarishi kutilayotgan dori nomzodlarini tanlashga ko'proq e'tibor beriladi . tasdiqlangan, sotiladigan doriga olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, hisoblash usullari bilan to'ldiriladigan in vitro tajribalari dori-darmonlarni kashf qilishning dastlabki bosqichlarida yanada qulayroq ADME (so'rilish, tarqatish, metabolizm va yo'q qilish) va toksikologik profilga ega bo'lgan birikmalarni tanlash uchun tobora ko'proq foydalanilmoqda .

2. 
   Dori vositalari uchun maqsadlar
   

Biomolekulyar maqsad (ko'pincha oqsil yoki nuklein kislotasi) ma'lum bir kasallik holati yoki patologiyasi bilan bog'liq bo'lgan ma'lum bir metabolik yoki signalizatsiya yo'lida yoki mikrobial patogenning infektsiyasi yoki omon qolishi bilan bog'liq bo'lgan asosiy molekuladir. Potentsial dori maqsadlari kasallikka olib kelishi shart emas, lekin ta'rifiga ko'ra kasallikni o'zgartiruvchi bo'lishi kerak. Ba'zi hollarda, kichik molekulalar kasallikning ma'lum bir modifikatsiyasi yo'lida maqsadli funktsiyani kuchaytirish yoki inhibe qilish uchun mo'ljallangan. Kichik molekulalar ishlab chiqiladi (masalan, agonistlar antagonistlar, teskari retseptorlarning agonistlari yoki modulyatorlari ; ferment faollashtiruvchilari yoki inhibitörleri ; yoki ion kanali ochuvchi yoki blokerlar ) maqsadli bog'lovchi saytga qo'shimcha bo'ladi. Kichik molekulalar (dorilar) boshqa muhim maqsadli bo'lmagan molekulalarga ( ko'pincha antikorlar deb ataladi ) ta'sir qilmaslik uchun mo'ljallangan bo'lishi mumkin, chunki maqsadli bo'lmagan molekulalar bilan dorilarning o'zaro ta'siri istalmagan yon ta'sirga olib kelishi mumkin. effektlar . Bog'lanish joylarining o'xshashligi tufayli ketma- ketlik homologiyasi bilan aniqlangan yaqindan bog'liq maqsadlar o'zaro reaktivlikning eng yuqori ehtimoli va shuning uchun nojo'ya ta'sirlar uchun eng yuqori potentsialga ega. Ko'pincha dorilar kimyoviy sintez natijasida hosil bo'lgan kichik organik molekulalardir , ammo biologik jarayonlar orqali ishlab chiqariladigan biopolimerga asoslangan dorilar (shuningdek, biofarmatsevtika deb ataladi) keng tarqalgan. Bundan tashqari, mRNKga asoslangan genlarni o'chirish texnologiyalari terapevtik dasturlarga ega bo'lishi mumkin.

3. 
   Dori vositalarining oqilona kashfiyoti
   

An'anaviy dori-darmonlarni aniqlash usullaridan ( oldinga farmakologiya sifatida tanilgan ) farqli o'laroq, kimyoviy moddalarni ekilgan hujayralar yoki hayvonlarda sinab ko'rish va xatolarni sinab ko'rish va ko'rinadigan ta'sirlarni davolash usullari bilan solishtirishga asoslangan dori vositalarini oqilona loyihalash (shuningdek, teskari farmakologiya deb ataladi ) gipoteza bilan boshlanadi. muayyan biologik maqsad terapevtik ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. Dori maqsadi sifatida biomolekula tanlanishi uchun ikkita muhim ma'lumot kerak bo'ladi. Birinchidan, bu maqsadli modulyatsiya kasallikni o'zgartiradigan dalildir. Ushbu ma'lumotni, masalan, biologik maqsaddagi mutatsiyalar va kasallikning ayrim holatlari o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatadigan kasalliklar assotsiatsiyasini o'rganishdan olish mumkin. Ikkinchidan, maqsad "giyohvandlik" . Bu uning kichik molekula bilan bog'lana olishini va uning faolligini ushbu kichik molekula tomonidan modulyatsiya qilishini anglatadi. Tegishli maqsad aniqlangandan so'ng, maqsad odatda klonlanadi va tozalanadi. Keyin tozalangan protein skrining tahlili uchun ishlatiladi. Bundan tashqari, maqsadning uch o'lchovli tuzilishi aniqlanishi mumkin.
Maqsadga bog'laydigan kichik molekulalarni qidirish potentsial dori birikmalarining kutubxonalarini tekshirishdan boshlanadi. Buni skrining tahlili ("ho'l ekran") yordamida amalga oshirish mumkin. Bundan tashqari, agar maqsadli tuzilma mavjud bo'lsa, giyohvand moddalarga nomzodlarning virtual tekshiruvi o'tkazilishi mumkin. Ideal holda, nomzod dori birikmalari "o'xshash" bo'lishi kerak dori" , ya'ni ular og'iz orqali bioavailability, etarli kimyoviy va metabolik barqarorlik va minimal toksik ta'sirga olib kelishi kutilayotgan xususiyatlarga ega bo'lishi kerak . Dori vositalarining o'xshashligini baholashning bir necha usullari mavjud , masalan, Lipinskiyning Beshta qoidasi va lipofil samaradorlik kabi bir qator baholash usullari . Ilmiy adabiyotlarda dori almashinuvini bashorat qilishning bir qancha usullari ham taklif qilingan.
Rivojlanish jarayonida bir vaqtning o'zida optimallashtirilishi kerak bo'lgan ko'p miqdordagi dori xususiyatlari tufayli , ba'zida ko'p maqsadli optimallashtirish usullari qo'llaniladi . Nihoyat, hozirgi potentsialni bashorat qilish usullarining cheklovlari tufayli, dori vositalarining rivojlanishi hali ham serendipity va cheklanganligiga bog'liq. ratsionallik.

4. 
   Dori vositalarini kompyuter yordamida loyihalash
   

Dori-darmonlarni loyihalashda eng asosiy maqsad - ma'lum bir molekula nishonga bog'lanadimi yoki yo'qmi va agar shunday bo'lsa, qanchalik kuchli. Molekulyar mexanika yoki molekulyar dinamika ko'pincha molekulalararo kuchni baholash uchun ishlatiladi kichik molekula va uning biologik maqsadi o'rtasidagi o'zaro ta'sir . Bu usullar kichik molekulaning konformatsiyasini bashorat qilish va kichik molekula unga bog'langanda sodir bo'lishi mumkin bo'lgan nishondagi konformatsion o'zgarishlarni modellashtirish uchun ham qo'llaniladi. Kvant kimyosining yarim empirik , empirik bo'lmagan usullari yoki nazariyasi Zichlik funktsiyalari ko'pincha molekulyar mexanika hisob-kitoblari uchun optimal parametrlarni ta'minlash, shuningdek, bog'lanish yaqinligiga ta'sir qiladigan dori nomzodining elektron xususiyatlarini (elektrostatik potentsial, polarizatsiya va boshqalar) baholash uchun ishlatiladi.
Bog'lanish yaqinligini yarim miqdoriy bashorat qilish uchun molekulyar mexanika usullaridan ham foydalanish mumkin. Bundan tashqari, bog'liqlik ballarini olish uchun bilimga asoslangan ball funksiyasidan foydalanish mumkin. Ushbu usullar chiziqli regressiya , mashinani o'rganish , neyron tarmoqlari yoki boshqa statistik usullardan foydalanib , kichik molekula va nishon o'rtasidagi hisoblangan o'zaro ta'sir energiyasiga eksperimental yaqinliklarni moslash orqali bashoratli bog'lanish yaqinlik tenglamalarini chiqaradi .
Ideal holda, hisoblash usuli birikma sintez qilinishidan oldin yaqinlikni taxmin qilish imkoniyatiga ega bo'ladi va shuning uchun nazariy jihatdan faqat bitta birikma sintezlanishi kerak, bu ko'p vaqt va pulni tejaydi. Haqiqat shundaki, hozirgi hisoblash usullari nomukammal va faqat eng yaxshi darajada yaqinlikni sifat jihatidan aniq baholashni ta'minlaydi. Amalda, optimal dori topilgunga qadar, dizayn, sintez va sinovning bir necha iteratsiyasi hali ham talab qilinadi. Hisoblash usullari talab qilinadigan iteratsiyalar sonini kamaytirish orqali kashfiyotni tezlashtirdi va ko'pincha yangi tuzilmalarni taqdim etdi.
Dori vositalarini kompyuter yordamida loyihalash quyidagi bosqichlardan birida foydalanish mumkin:

1. 
   Virtual skrining yordamida zarbalarni aniqlash (strukturaviy yoki ligand asosidagi dizayn)
   
2. 
   izchil optimallashtirish (tuzilishga asoslangan dizayn, QSAR va boshqalar).
   
3. 
   Yaqinlikni saqlab qolgan holda boshqa farmatsevtik xususiyatlarni optimallashtiring
   

So'nggi ball funktsiyalari bilan hisoblangan bog'lanish yaqinligining yomon prognozini bartaraf etish uchun tahlil qilish uchun oqsil-ligand o'zaro ta'siri haqidagi ma'lumotlar va birikmaning 3D tuzilishi qo'llaniladi. Strukturaga asoslangan dori ishlab chiqish uchun protein-ligand o'zaro ta'siriga qaratilgan bir nechta post-ekran tahlillari boyitishni yaxshilash va potentsial nomzodlarni samarali qidirish uchun ishlab chiqilgan:

• 
  Konsensus ball
  
• 
  Bir nechta ball funksiyalaridan foydalangan holda ovoz berish orqali nomzodlarni tanlash
  
• 
  Protein-ligand tarkibiy ma'lumotlari va baholash mezoni o'rtasidagi aloqani yo'qotishi mumkin.
  
• 
  klaster tahlili
  
• 
  3D protein-ligand ma'lumotlariga ko'ra nomzodlarni taqdim eting va guruhlang
  
• 
  Protein-ligand o'zaro ta'sirining mazmunli ifodasi talab qilinadi. Ligandga asoslangan (bilvosita) va tuzilishga asoslangan (to'g'ridan-to'g'ri) dori vositalarini ishlab chiqish strategiyalariga qaratilgan dori-darmonlarni kashf qilish sikli.
  

Dori dizaynining ikkita asosiy turi mavjud. Birinchisi ligandga asoslangan dori dizayni , ikkinchisi esa strukturaga asoslangan dori dizayni deb ataladi .