L. A. Kadirova, A. A. No’monjonov bioinformatika o‘zbekiston Respublikasi vazirligi tomonidan ta’lim yo‘nalishi bo‘yicha darslik sifatida tavsiya etilgan

Ligandga asoslangan. Ligandga asoslangan dori dizayni (yoki bilvosita dori dizayni ) qiziqishning biologik maqsadiga bog'laydigan boshqa molekulalar haqidagi bilimga tayanadi. Ushbu boshqa molekulalar molekula maqsad bilan bog'lanishi uchun zarur bo'lgan minimal strukturaviy xususiyatlarni belgilaydigan farmakofor modelini yaratish uchun ishlatilishi mumkin . Boshqacha qilib aytadigan bo'lsak, biologik nishonning modeli uni nima bilan bog'lashi haqidagi bilimga asoslangan holda tuzilishi mumkin va bu model, o'z navbatida, nishon bilan o'zaro ta'sir qiluvchi yangi molekulyar ob'ektlarni qurish uchun ishlatilishi mumkin. Shu bilan bir qatorda, miqdoriy struktura-faollik munosabatlari (QSAR), bunda molekulalarning hisoblangan xossalari va ularning eksperimental ravishda aniqlangan biologik faolligi o'rtasidagi korrelyatsiyani olish mumkin. Bu QSARlar, o'z navbatida, yangi analoglarning faolligini bashorat qilish uchun ishlatilishi mumkin.
Strukturaga asoslangan. Strukturaga asoslangan dori dizayni (yoki bevosita dori dizayni ) uch o'lchovli bilimga asoslangan rentgen kristallografiyasi yoki NMR spektroskopiyasi kabi usullar bilan olingan biologik maqsadning tuzilishi . Agar eksperimental maqsadli tuzilma mavjud bo'lmasa, siz model yaratishingiz mumkin tegishli oqsilning eksperimental tuzilishiga asoslangan maqsadli homologiya . Biologik maqsad strukturasidan foydalanib, maqsadga yuqori yaqinlik va selektivlik bilan bog'lanishi kutilayotgan nomzod dorilar interaktiv grafikalar va tibbiy kimyogarning sezgi yordamida ishlab chiqilishi mumkin . Shu bilan bir qatorda, yangi dori vositalarini taklif qilish uchun turli xil avtomatlashtirilgan hisoblash protseduralaridan foydalanish mumkin.
Hozirgi tuzilishga asoslangan dori vositalarini ishlab chiqish usullarini taxminan uchta asosiy toifaga bo'lish mumkin. Birinchi usul - tez taxminiy o'rnatish dasturlari yordamida retseptorning biriktiruvchi cho'ntagiga mos keladiganlarni topish uchun 3D kichik molekula tuzilmalarining katta ma'lumotlar bazalarini qidirish orqali ma'lum bir retseptor uchun yangi ligandlarni aniqlash . Ushbu usul virtual deb nomlanadi ko'rish. Ikkinchi toifa - yangi de novo ligandlarning dizayni. Ushbu usulda ligand molekulalari kichik qismlarni bosqichma-bosqich yig'ish orqali bog'lovchi cho'ntakning cheklovlari doirasida quriladi. Bu qismlar alohida atomlar ham, molekulalarning bo'laklari ham bo'lishi mumkin. Ushbu usulning asosiy afzalligi shundaki, u biron bir ma'lumotlar bazasida mavjud bo'lmagan yangi tuzilmalarni taklif qilish mumkin. Uchinchi usul - bog'lanish bo'shlig'ida tavsiya etilgan analoglarni baholash orqali ma'lum ligandlarni optimallashtirish.

5. 
   Anchor sayt identifikatsiyasi
   

saytini identifikatsiya qilish - bu ramka bo'yicha loyihalashning birinchi bosqichi. Agar maqsad yoki etarlicha o'xshash gomologning tuzilishi bog'langan ligand ishtirokida aniqlansa, u holda ligand tuzilishda kuzatilishi kerak, bu holda bog'lanish joyining joylashuvi ahamiyatsiz. Biroq, band bo'lmagan allosterik bog'lanish joylari qiziqarli bo'lishi mumkin . Bundan tashqari, faqat apoprotein tuzilmalari (ligandsiz oqsil) mavjud bo'lishi mumkin va yuqori yaqinlikdagi ligandlarni bog'lashi mumkin bo'lgan bo'sh joylarni ishonchli aniqlash ahamiyatsiz emas. Qisqacha aytganda, bog'lanish joyini aniqlash, odatda , ligand bog'lanishini boshqaradigan tegishli "issiq nuqtalar" ( hidrofob yuzalar, vodorod bog'lanish joylari va boshqalar) bo'lgan dori o'lchamidagi molekulalarni joylashtira oladigan oqsildagi konkav sirtlarni aniqlashga asoslanadi .
Skorlash funktsiyalari. Strukturaga asoslangan dori vositalarini ishlab chiqish molekulyar printsiplarni qo'llash orqali yangi ligandlarni loyihalash uchun asos sifatida oqsillarning tuzilishidan foydalanishga harakat qiladi. tan olish . Yuqori maqsadli yaqinlikka ega bo'lgan selektiv bog'lanish odatda maqsadga muvofiqdir, chunki u kamroq yon ta'sirga ega bo'lgan samaraliroq dorilarga olib keladi. Shunday qilib, potentsial yangi ligandlarni loyihalash yoki tayyorlashning eng muhim tamoyillaridan biri ma'lum bir ligandning maqsadli (va ma'lum antikorlar) uchun bog'lanish yaqinligini bashorat qilish va tanlash mezoni sifatida taxmin qilingan yaqinlikdan foydalanishdir.
Ligandlarning retseptorlari bilan bog'lanish energiyasini tavsiflash uchun birinchi umumiy maqsadli empirik skoring funktsiyalaridan biri Boem tomonidan ishlab chiqilgan. Ushbu empirik baholash funktsiyasi quyidagi shaklni oldi:
ACbind = DT( ^ JW 2 OT )
qayerda:
AG o - empirik tarzda kelib chiqadigan moyillik, bu qisman bog'langanda ligandning translatsiya va aylanish entropiyasining to'liq yo'qolishiga mos keladi.
AG hb - vodorod aloqasi hissasi
AG i _on i _c - ionli o'zaro ta'sirlarning hissasi
AG c _p - lipofil o'zaro ta'sirlarning hissasi, bu erda | _Lipo | _ ligand va retseptor o'rtasidagi lipofil kontaktning sirt maydoni
AG _rot - bog'langanda ligand bog'ida rotatorning muzlashi tufayli yuzaga keladigan entropiya jazosi
Umumiyroq termodinamik "master" tenglama quyidagicha: