Uz. Dr. Funda ġimĢek sb okmeydanı eah enfeksiyon
Yüklə 143,67 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- İnaktif HBsAg- HBeAg negatif KHB ayrımı
- Siroza gidişi gösteren ipuçları
- Serolojik test HBV aşısı Akut HBV İyileşmiş HBV
- Bx ile : Ishak (Modifiye Knodell’dir);
- Fibrozis (Staging, evreleme, evre); x/6 Evre-1 Evre-2
- Evre-6 (siroz) Biyopsi: Hepatik Fibrozis→ Evrelendirme Ishak Metavir
|
Uz.Dr. Funda ġimĢek SB Okmeydanı EAH Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği KLĠMĠK VHÇG Hepatit Akademisi Ocak-2013
Hepatit B Virus Enfeksiyonu Akut- Kronik Hepatit B’li hastaların tanısı ve izleminde; serolojik, biyokimyasal moleküler tanı yöntemleri kullanılır. Hastalığın patogenezi Doğal seyir Klinik tablo Laboratuvar Sunum amaçları Akut Hepatit B Tanısı - Biyokimyasal tanı - Serolojik tanı - Moleküler tanı Kronik Hepatit B Tanısı - Tanı kriterleri Viral Hepatit B’de serolojik göstergelerin değerlendirilmesi Karaciğer biyopsisi Fibrotest Moleküler tanı Akut Hepatit B - Tanı Semptomlu olgularda klinik kuĢku Semptomsuz olgularda epidemiyolojik olarak kuĢkulanılması
Akut Hepatit B - Tanı Akut B hepatiti, HBV ile karĢılaĢılmasını takiben, 6 hafta ile 6 ay arasında değiĢen inkübasyon periyodundan sonra geliĢir. Asemptomatik enfeksiyon Fulminan hepatit Akut hepatit geçiren bir hastada beklenen iyileĢme süresi 6 aydır Bu sürenin sonunda HBsAg pozitifliği devam ederse enfeksiyonun kronikleĢtiği kabul edilir.
Akut Hepatit B - Tanı Hepatit B virusu, sitopatik bir virus olmayıp, sebep olduğu hastalık virusun taĢıdığı antijenik yapılara
karĢı geliĢen immun yanıt sonucunda ortaya çıkar Akut Hepatit B - Tanı Tanıda kullanılan biyokimyasal testler; Aminotransferazlar Alkalen fosfataz GGT
LDH
Bilirubinler Protrombin zamanı Serum proteinleri Aminotransferazlar KC hücre hasarının önemli göstergesi ALT(SGPT)-serum glutamik-piruvik transaminaz AST(SGOT)- serum glutamik-oksaloasetik transaminaz Normal serum düzeyleri 30-40 IU/L den az AST ;kalp, karaciğer, iskelet kası, böbrek,beyin, pankreas, dalak, akciğer, eritrosit
Aminotransferazlar
ALT; baĢlıca karaciğerde yoğun olarak bulunur
Giderek azalan sırayla ve çok daha az olarak böbrek, kalp, iskelet kası, dalak, pankreas gibi organlarda da bulunur,
Karaciğer hasarının çok daha özgül bir göstergesidir
Aminotransferazlar Hepatositte AST mitokondria(%80) ve sitozol(%20) içerisinde bulunur.
ALT ise sitozolle sınırlıdır. Her iki enzimde kana, karaciğer hücre membranı hasarlandığında , fazla miktarda salınırlar.
Viral hepatitlerde inflamatuvar yanıt, genellikle plazma membranına yönelik olduğundan, ALT düzeyleri AST düzeylerinden daha yüksek olmaktadır.
Aminotransferazlar Serum ALT düzeyinin normalin üzerinde olması nekroinflamatuvar aktivitenin göstergesidir.
ALT düzeyinin normal seyretmesi inflamasyon ya da fibrozis olmayacağını göstermez.
Transaminazlar Akut viral hepatitte, aminotransferazlardaki artıĢ, prodromal dönemde baĢlar Klinik belirtilerin ortaya çıkmasından 1-2 gün önce yükselmeye baĢlar, 3-10 gün sonra en yüksek düzeylerine eriĢir. Akut hepatit B de transaminaz düzeyleri 500- 3000 IU/l arasında değiĢir.
HBV-HDV Koenfeksiyonu HDV/HBV koenfeksiyonu sözkonusu ise serum aminotransferazları tipik olarak 2-5 hafta ara ile iki kez yükselme gösterirler,
ise HDV ye immun yanıtın göstergesidir
HBV-HDV Superenfeksiyonu
Süperenfeksiyonda ise altta yatan kronik HBV enfeksiyonu sözkonusu olduğundan ve HDV enfeksiyonunun dönemine bağlı olarak enzim yüksekliği görülebilir.
Bilirubinler Akut viral hepatit B de serum bilirubin düzeyleri çok değiĢken Hepatosellüler hasarın derecesine, kolestazın düzeyine ve eĢlik eden hemolizin var olup olmadığına bağlı Hepatitin Ģiddeti, genel olarak bilirubin düzeyiyle iliĢkiliyse de birçok durumda böyle bir iliĢki saptanamayabilir
Bilirubin Fulminan hepatit tablosunda bile böyle bir iliĢki saptanamayabilir. Total serum bilirubin düzeyi genellikle 10 mg/dl nin altındadır, bazı olgularda 20 mg/dl ya da daha üzerine de çıkabilir, genelde direk bilirubin hakimiyeti vardır
Alkalen fosfataz Hücre membranında bulunan siyaloprotein Karaciğerde, safra kanaliküllerinin villuslarında,sinüzoidal membranlarda, sitozolde bulunurlar Serumda alkalen fosfataz aktivitesi; kemik, karaciğer, safra yolları hastalıklarında yükseldiğinden klinik olarak önem taĢır. Kemik tümörleri, karaciğer hasarı, safra yolu tıkanıklığında bu enzim seviyesi artar.
Gama glutamil transpeptidaz- GGT
GGT ; gama glutamil peptidlerden gama-glutamil grubunu öteki peptidler ve L-aminoasitlere transferini katalize eder GGT de karaciğerde, safra kanallarında, böbrek, kalp beyin, seminal vezikuller gibi bölümlerde bulunur. Alkol kullanımı, hepatit, kolestaz, kalp yetmezliği, KC nekrozu, siroz da artar Karaciğer ve safra yolu hastalıklarında AST, ALP,bilirubinler ile birlikte değerlendirilmelidir GGT Akut viral hepatitlerde genel olarak ALP ve GGT düzeyleri normalin iki katını aĢmaz Bu iki test kolestazın varlığını ve derecesini saptamakta yardımcıdırlar Aynı membran bölümlerinde bulunan ALP ve GGT nin birlikte ölçümü, bu yükseliĢlerin kaynağının karaciğer olduğunu belirler.
Protrombin zamanı Protrombin zamanı ölçümü protrombinin trombine dönüĢüm hızını ölçer Karaciğer tarafından sentezlenen pıhtılaĢma faktörlerine (1,2,5,7,10) ihtiyaç duyulur Hepatoselluler hasara bağlı protrombin zamanı uzamasını kolestazdan ayırmak klinikte önem taĢır. Bu amaçla K vitamini kullanılır hepatoselluler hasar varsa protrombin zamanı kısalmaz.
Laktik dehidrogenaz-LDH
Akut Viral Hepatit B de ALT ve AST ye göre daha
az olmak üzere serum LDH aktivitesi artar Proteinler
Serum albumin düzeyleri karaciğerin bu proteini sentezleme yeteneğinin göstergesidir Akut viral hepatitte normaldir. DüĢük saptanması durumunda fulminan gidiĢli karaciğer hasarının ya da kronik bir hastalığın göstergesi olabilir. Ayrıca akut viral hepatit B de globulin düzeyinde bir artıĢ da olabilir.
Proteinler Kronik hepatit B de ise albumin düzeyi karaciğer hasarına bağlı olarak, azalmıĢ sentez sonucu düĢük bulunur Prognozda gösterge olarak kullanılır. Akut Hepatit B’de Serolojik Tanı HBsAg virusa ait ilk saptanan antijen HBV ile temastan 6-12 hafta sonra HBsAg ve HBeAg ortaya çıkmasıyla primer HBV enfeksiyonu serolojik olarak belirlenebilir
belirtiler ortaya çıkar Bu dönemde enzim yüksekliği saptanır Anti HBcIgM antikorları saptanır
Akut Hepatit B’de Serolojik Tanı HBsAg’nin ortaya çıkmasından kısa süre sonra HBeAg ortaya çıkar HBeAg nin varlığı; bulaĢıcılık, infektivite ve viral replikasyon ile iliĢkili, Akut enfeksiyonun iyileĢme döneminde aminotransferazlar normale döner, HBeAg kaybolur, anti Hbe oluĢur HBeAg ve anti Hbe aynı anda pozitif olabilir
Akut Hepatit B’de Serolojik Tanı
Anti HBcIgM akut enfeksiyonda, Akut enfeksiyonun pencere döneminde saptanır Anti HBcIgM antikoru kronik HBV enfeksiyonunun akut alevlenmeleri sırasında da pozitif bulunabilir Anti HBcIgM düzeyi 12-48 hafta içinde düĢerken anti HBcIgG düzeyi yükselir ve ömür boyu serumda kalabilir
Anti HBcIgG ve Anti HBs antikorlarının beraber saptanması hastalığın geçirildiğinin ve bağıĢıklık oluĢtuğunun göstergesidir Anti HBs ; aĢılama sonrasında Hepatit B Ig verilmesi, Kan transfüzyonu Anneden bebeğe pasif olarak da geçebilir. Bazen HBsAg ve Anti HBs birlikte saptanabilir.Ġki farklı suĢla karĢılaĢmayı gösterir
Akut Hepatit B Akut Hepatit B- HBV DNA HBV DNA nın gösterilmesi, akut hepatit tanısında ilk planda önemli rol oynamamaktadır
HBV DNA nın HBsAg den yaklaĢık 3 hafta kadar önce saptanabilir olması, erken bulaĢın değerlendirilmesinde, erken tanıda önem kazanır
Kronik Hepatit B tanısı
Kronik Hepatit B enfeksiyonu, HBV yüzey antijeni(HBsAg)nin en az 6 ay serumda saptanması olarak tanımlanır. Kronik HBV infeksiyonunun tanısı, serumda HBV infeksiyonunun serolojik ve virolojik göstergeleri ile karaciğer hastalığının biyokimyasal ve histolojik göstergelerinin birlikte değerlendirilmesi esasına dayanır.
Kronik Hepatit B HBsAg (+) >6 aydan uzun süreli HBeAg pozitif hastalarda serum HBV DNA > 20.000 IU/mL, HBeAg negatif hastalarda HBV DNA > 2000 IU/mL olması
Kalıcı veya aralıklı ALT / AST yüksekliği
Karaciğer biyopsisi: Orta yada ileri düzeyde nekroz ve enflamasyonun gözlendiği kronik hepatit
Ġnaktif HBsAg TaĢıyıcılığı HBsAg (+) 6 aydan uzun süreli HBeAg (-) / Anti HBeAg (+) HBV DNA < 2000 IU/ ml ALT ve AST düzeyi sürekli olarak normal Karaciğer biyopsisinde hepatite özgü bulguların görülmemesi.
İnaktif HBsAg- HBeAg negatif KHB ayrımı
Ġnaktif HBsAg taĢıyıcılığı ve ALT N HBeAg (-) KHB ayrımı ilk değerlendirmede yapılamaz
3 ayda bir ALT (5 kez) 2 kez HBV DNA düzeyi (baĢta ve 12. ayda) Kronik Hepatit B Hepatik dekompansasyonun lab bulguları Protrombin zamanının uzaması Hipoalbuminemi Bilirubin yükselmesi (direk bilirubin) AFP yükselmesi Siroza gidişi gösteren ipuçları ? AST > ALT Trombosit sayısında zamanla yavaĢ yavaĢ düĢme
poliklonal gamapati AP veya GGT artıĢı AFP artıĢı Hepatit B Virusunun serolojik göstergeleri
HBeAg Anti HBe Anti HBc Anti HBc IgM Anti HBs HBV DNA
Viral Hepatit B Göstergeleri Gösterge HBsAg
Hepatit B yüzey antijeni HBV enfeksiyonu Anti HBs Hepatit B yüzey antijenine karĢı antikor HBV’ye karĢı bağıĢıklık,(doğal veya aĢılamaya bağlı) Anti HBc Hepatit B kor antijenine karĢı antikor Akut,kronik, geçirilmiĢ Anti HBcIgM Hepatit B kor antijenine karĢı IgM sınıfı antikor
Akut veya yeni geçirilmiĢ enfeksiyon, pencere döneminde HBsAg-Anti HBs negatifken pozitif bulunur
Hepatit B hastalarında serolojik profil Serolojik test HBV aşısı Akut HBV İyileşmiş HBV Kronik HBV İnaktif HBsAg taşıyıcı Okült HBV HBsAg
- + - + + - Anti HBs + - + - - +/- Anti HBc - + + + + -/+ Anti Hbe - - + -/+ + -/+ HBeAg - + - -/+
- -/+
HBV DNA
- + - + >105
Kopya +
kopya +
kopya test Sonuç Yorum HBsAg
AntiHBc total Anti HBs
Negatif
Negatif Negatif
Duyarlı HBsAg
AntiHBc total Anti HBs
Negatif
Negatif Pozitif
AĢılamaya karĢı bağıĢıklık HBsAg
AntiHBc total Anti HBs HBeAg Anti HBe Negatif
Pozitif Pozitif
Negatif Pozitif
Enfeksiyon geçirilerek oluĢan bağıĢıklık HBsAg AntiHBc total Anti HBcIgM Anti HBs
Pozitif
Pozitif Pozitif
Negatif Akut enfeksiyon test Sonuç Yorum HBsAg
AntiHBc total Anti HBcIgM HBeAg Anti HBe Anti HBs
Pozitif Pozitif Negatif
Pozitif/Negatif Pozitif/Negatif Negatif Kronik enfeksiyon HBsAg AntiHBc total Anti HBs
Negatif Pozitif Negatif
Yoruma açık; *Yalancı pozitiflik *akut HBV enfeksiyonunun düzelmesini gösterebilir *Kronik olarak enfekte olabilir * Humoral yanıtta bozukluk var, immunite tam geliĢememektedir
Serolojik testler sıklıkla o anki HBV enfeksiyonunun durumunu gösteren kesin veriler sağlar,
Yine de izole anti HBc antikor varlığı ya da pre-kor ve S gen mutantları gibi HBV nin genetik varyantları söz konusu olduğunda tanı komplike hale gelebilir,
Ġzole Anti HBc Pozitifliği
Hepatit B infeksiyonunda diğer serolojik göstergeler olmaksızın anti-HBc’nin tek baĢına saptanması
Ġzole antiHBc sıklığı çeĢitli toplumlarda % 0,1-20 arasında değiĢmektedir (ülkemizde %3-5)
yorumlanabilir; Ditiyotreitol, sistein, sodyum metasülfit gibi indirgeyici maddeler kullanımı sonucunda kaybolan ve IgM yapısındaki maddelerin neden olduğu bir ‘’yalancı‘’ pozitiflik , tanısal sistemlerden kaynaklanan yalancı pozitiflik (%1-2) olabilir .
Ġzole Anti HBc Pozitifliği Akut infeksiyonlarda HBsAg kaybolmuĢtur, ancak anti-HBs henüz oluĢmamıĢtır (pencere dönemi), HBsAg nin saptanamayacak düzeyde var olduğu kronik infeksiyonlar , HBV antijenlerine karĢı humoral yanıtta bir bozukluk olması ve diğer antikorların oluĢamaması, Anti-HBs’nin zaman içinde kaybolmuĢ olması; ya da özellikle diyabetliler ile böbrek hastalarında sık görülen bir durum olan anti-HBs oluĢturamama söz konusudur.
Okült(Gizli)HBV Enfeksiyonu HBsAg negatif olguda HBV DNA nın pozitif olmasıdır HBV DNA <2000 IU/ml (dalgalanmalar gösterir) Nedanleri; S gen mutasyonu, HBV içeren kompleksler, konak yanıtında azalma, koenfeksiyon
Hbs Ag ve Anti HBs nin birlikte pozitifliği de serolojik olarak karĢımıza çıkabilir. HbsAg pozitifliği bilinmeden aĢı yapılanlarda, farklı suĢlarla enfekte olanlarda ortaya cıkabilir.
HBeAg ve anti-HBe'nin aynı anda negatif oluĢu; Çok sık gözükmemekle birlikte genellikle tedavi esnasında e serokonversiyonu yani antijen kaybolup antikor ortaya çıkarken görülebilmektedir. Serokonversiyon veya yeniden e antijeninin ortaya çıkıĢı ile sonuçlanır.
KARACĠĞER BĠYOPSĠSĠ Karaciğer iğne biyopsisi kronik hepatit tanısının kesinleĢtirilmesinde, Tedavi öncesi nekroinflamatuvar aktivite(grade) , fibrozisin belirlenmesinde ve siroz tanısının doğrulanmasında gerekli bir yöntemdir
Karaciğer hastalıklarının diğer nedenlerinin dıĢlanması için de gereklidir.
Bx ile : Ishak (Modifiye Knodell’dir);
1-Hafif (1-6) 2-Orta (6-12) 3-Ciddi (12-18)
Evre-1 Evre-2 Evre-3 Evre-4 Evre-5 (siroz) Evre-6 (siroz) Biyopsi: Hepatik Fibrozis→ Evrelendirme Ishak Metavir Knodell 1 1 1 2 1 1 3 2 3 4 3 3 5 4 4 6 4 4 0 0 0 Goodman ZD. J Hepatol 2007;47:598–607 Fibrotest Non-invaziv, kanda bakılan parametrelere göre kullanılan skorlama sistemidir. Karaciğerde fibrozis ve
nekroinflamatuvar aktıvıteyi belirler. Fibrotest fibrozis belirlemesinde, Actitest ise nekroinflamatuvar aktivite değerlendirilmesinde kullanılmaktadır.
Fibrotest Bu test için ALT, alfa2 makroglobulin, GGT, total bilirubin, apolipoprotein A1,haptoglobulinin kantitatif sonuçları ile hastanın yaĢı ve cinsiyetinin değerlendirilmesiyle oluĢan bir skorlama sistemidir. Patentli bir testtir. Fibrotest Kullanımda Dikkat Edilmesi Gerekli Hususlar : Testler Ģu durumlarda ertelenmelidir: - Akut Hemoliz - Akut Hepatit - Akut Ġnflamasyon - Ekstra Hepatik Kolestaz
Fibrotest Kronik Hemoliz ve Gilbert Sendromu durumlarında uzman hekime danıĢılmalıdır. Karaciğer Transplantı Hastalarda testin değerlendirmesi doğrulanmamıĢtır. Biyokimyasal Testlerden herhangi birindeki anormal sonuç, değerlendirmede dikkat gerektirir Moleküler Tanı Testleri Molekuler testlerin kullanım amacı; viral yük tayini, direnç mutasyonlarının saptanması, genotıp belirlenmesi, core promoter, prekor veya S antijen mutasyonlarının belirlenmesi Ģeklinde sıralanabilir.
Moleküler Tanı Testleri Viral yük hastalığın dogal seyrini izlemede, prognozun belirlenmesinde, tedavi seçeneğine karar vermede, yanıtın belirlenmesi ve izlemde, direncin öngörülmesinde ve okült(gizli) HBV enfeksiyonu tanısında gereklidir.
Moleküler Tanı Testleri
KHB de HBV DNA düzeyi ölçümü, tanı, tedavi kararı ve sonrasında hastaların takip edilmesinde çok önemlidir(EASL2009 )
Moleküler Tanı Testleri HBV DNA nın gösterilmesi için molekuler teknikler gerekmektedır. Hibridizasyon temelli testler artık az kullanılmakta, amplifikasyon teknikleri (PCR, RT PCR, TMA) daha sık kullanılmaktadır RT PCR
Duyarlılığı, spesifikliği, kesinliği ve geniĢ dinamik aralığı nedeniyle takipte gerçek zamanlı PCR miktar tayinleri kullanılması önemle tavsiye edilir(A1) . Dünya Sağlık örgütü HBV DNA konsantrasyonlarının standardizasyonu için uluslar arası bir standart tanımlamıĢtır. Serum HBV DNA düzeyleri karĢılaĢtırılabilir olması için IU/ml ile ifade edilmelidir, antiviral etkinliği değerlendirmek için aynı hastada aynı tayin kullanılmalıdır(A1).
Moleküler Tanı Testleri Kantitatif HBV DNA için geçerliliği kanıtlanmıĢ ticari kitler veya in-house kitler kullanılabilir.
Kantitatif HBV DNA testinden beklentiler ; yüksek analitik duyarlılık (klinik anlamı değerlendirilerek), geniĢ dinamik aralık (2 – 8 log10 kopya/ml), yüksek tekrarlanabilirlik (farklı çalıĢmalarda <1 log fark olmalı), genotipler arası etkinlik farkı olmaması, standardizasyon ve yöntemlerin sonuçlarının karĢılaĢtırılabilir olması gerekir.
Ülkemizdeki ticari HBV DNA Sistemleri Ölçüm aralığı(IU/ml) Cobas Taqman Ampliprep (Roche ) 20 - 1.1x108 Abbot m2000 (Abbot) 15- 109 Artus HBV (Qiagen) 20- 109 Fluorion (Ġontek) 40- 109 AdvanSure (LG Life Science) 50- 109
RT-PCR Real-time PCR standart hale geldi Ġzolasyon sistemine göre alt sınır ve ölçüm aralığı değiĢebilmektedir HBV DNA tesbit alt sınırı kantitasyon aralığının altındadır Kantitasyon alt sınırı en az 60 IU/ml, mümkünse 10-15 IU/ml olmalıdır Kantitatif olmalı ve Ġnternal kontrol içermelidir Sonuç IU/ml olmalı ve kopya/ml’ye çevrilebilmelidir
HBV DNA birim kargaĢası 1 pg/ml: 283000 kopya/ml 1 pg/ml: 49000 IU/ml 1 IU/ml: 5.26-5.82 kopya/ml 1 log kopya/ml: 10 üzeri 1 kopya/ml 9 log kopya/ml: 10 üzeri 9 kopya/ml Tedavi Yetersizliği ve Direnç HBV DNA düzeyinde 10 kat veya daha fazla artıĢ olması antiviral direnci, akla getirmelidir
ALT yüksekliği ve karaciğer yetmezliğinin semptom ve bulguları izlenmeli Sekanslama veya Line Probe Assay (LĠPA) testi düĢünülmeli
Direnç düĢünülmesine rağmen gösterilemiyorsa bilinen veya bilinmeyen mutantlar için fenotipik testler araĢtırılmalı
Core ve precore mutantları HBeAg negatif=anti HBe pozitif/negatif=mutant HBV Prekor veya kor bölgesindeki mutasyonlar (G1896A, A1762T veya G1764A) e antijeni yapımını kısmen veya tamamen durdururlar Virüs daha heterojendir Özellikle Akdeniz bölgesi ve ülkemizde sık görülür Spontan remisyon düĢük HBV Genotiplerinin Önemi Ülkemizde akut, kronik ve inaktif hepatit B’lilerde saptanan tek tip genotip D’dir Genotip D; Genotip A’ya göre ciddi karaciğer hastalığı daha sık Ġnterferon tedavisine yanıt düĢük Pre-core ve cor promotor mutasyonları sık KHB hastalarımızın çoğu HBeAg negatif Genotiplerin saptanması - Sekans analizi altın standart - Restriction fragment lengt polymorphism (RFLP) - Reverse hybridization (line probe assay) - Genotype specific PCR -Simple PCR
Kantitatif HBsAg
Serumda HBsAg saptayan ticari Elisa kitlerinin duyarlılığı yüksektir ve yalancı pozitif ya da negatiflik olasılığı düĢüktür.
Son zamanlarda tedaviye erken cevabı belirleme kriterlerinden yola çıkarak kantitatif HBs Ag ölçümü de kullanılmaya baĢlanmıĢtır.
Kantitatif HBsAg
Kantitatif HBsAg Ölçümü Avantajları; - Antiviral yanıtın değerlendirilmesinde, akut infeksiyonda ilk dört haftada %50’nin üzerinde düĢme iyileĢme göstergesi olarak tanımlanmaktadır. - Antiviral tedavi yanıtını HBsAg’de belirgin düĢüĢ ile değerlendirmeye olanak sağlamakta olup, hepatositte bulunan viral genomu serum HBV DNA’dan daha iyi gösterebilmektedir. HBV DNA düzeyi ile doğrudan iliĢkilidir.
Kantitatif HBsAg
Dezavantajı ise; Anlamlı sonuç için geniĢ dinamik aralık gerekli olmasıdır(Birçok HBV infeksiyonu 1000- 1000000ng/mL). Yüklə 143,67 Kb. Dostları ilə paylaş:
|