İmmün Sistemin Tanıtımı
HLA Moleküllerinin Fonksiyonu
Yüklə 221,05 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- MHC Genlerinin Kalıtım Özellikleri
- Şekil 9.
- HLA moleküllerinin tayin yöntemleri
- HLA Sistemi Nomenklatürü
- HLA Sisteminin Klinik Önemi Transplantasyon
- Tablo 6
- Sitokinlerin Özellikleri
- Th1 Hücreler ve Sitokinler
- Th2 hücreler ve antiinflamatuar sitokinler
- İmmün reaksiyonda ve inflamasyonda sitokinler
- Akut inflamasyona katılan sitokinler
- Kemokinlerin Fonksiyonları
- Kemokin Alt Tipleri: C-X-C
- C Kemokin Ailesi
- X. Hücre Adezyon Molekülleri
- İmmünglobulin Süper Ailesi
- Klasik kadherinler
|
HLA Moleküllerinin Fonksiyonu HLA molekülleri immün sistemin efektör hücrelerinden T lenfositlerine antijen sunumu yaparak immün yanıtın başlaması için ilk uyarıyı gerçekleştirir. Sınıf I HLA molekülü ile kompleks yapmış endojenik proteinlerden kaynaklanan antijeni, yüzeyinde CD8+ molekülü taşıyan T hücreler tanıyabilir. Sınıf II HLA molekülü ile birlikte hücreye fagositoz veya endositoz yoluyla alınan proteinlerden kaynaklanan antijeni ise yüzeyinde CD4+ molekülü bulunan T hücreleri tanır. T hücresinin antijeni tanıması için HLA ile kompleks oluşturmuş antijenin uygun (spesifik) T hücre reseptörüne (TCR) bağlanması gerekmektedir. Hem antijen sunan hücrenin hemde antijeni tanıyan T lenfositlerinin özelliğine bağlı gelişen bir dizi sinyal hücre içine iletilir. MHC Genlerinin Kalıtım Özellikleri MHC genleri Mendel kurallarına göre ebeveynden çocuklara geçiş göstermektedir. Her bireyde bir çift kromozomun yarısı anneden yarısı babadan geçer. Böylece çocuklar ile anne-baba arasında bir haplotip uygunluğu vardır. Bir haplotip üstünde bulunan alleller bir blok halinde geçerek jenerasyondan jenerasyona devam eder. Bir bireyde bulunan 2 haplotip o bireyin HLA’genotipini’oluşturur. Örneğin; A1 B5 Cw1 DR6 DQ1 ve A3 B18 Cw2 DR DQ2. Bu haplotiplerin biri anneden diğeri babadan kalıtılmıştır. HLA alelleri, 6. kromozomda yerleşim şekline göre (HLA-DP,-DQ,-DR,-B,-C,-A) birbirlerine yakındırlar. İki ya da daha çok alelin, rastlantısal olarak birlikte bulunma eğilimlerinin beklenen den daha sık olmasıı ‘bağlantı dengesizliği’ Şekil 9. HLA sınıf 1 molekülü Şekil 10. HLA sınf II molekülü α 3 β −microglobülin α 2
1 β 2 β 1 α 1 α 2 114 | (Linkage disequilibrium,LD) olarak tanımlanmıştır. Örneğin A1 ile B8 ve A2 ile B12 ve A3 ile B7 sıklıkla birlikte bulunur. Bu durum linkage disequlibrium olarak ifade edilir. Sınıf II DRB genlerinde LD sık olarak saptanmıştır. DQA1 ve DQB1genlerinde de birbirlerine yakınlık nedeniyle LD gösterilmiştir. Etnik gruplar arasında bu birliktelikler değişiklikler gösterir. Genetik geçiş sırasında %1-3 oranında rekombinasyon (Çapraz geçme=Crossing over) görülebilir. Homolog kromozomlar arasında bir gen segmentinin değişmiş olması rekombinasyon olarak tanımlanır. HLA moleküllerinin tayin yöntemleri HLA moleküllerinin hücre yüzeyinde araştırılmasında “serolojik” yöntem kullanılır. Kısaca, HLA tayin edilecek hücreler kandan veya dokudan izole edilir. Hücre olarak sıklıkla lenfositler kullanılır. Lenfositler HLA moleküllerini tanıyan allo-antikorlarla kaplanmış küçük kuyucukları bulunan Terasaki plaklarına eklenir, ortama kompleman ilave edilir. Lenfosit yüzeyindeki antijen, uygun antikoru ile karşılaştığında kompleman aracılığı ile hücre lizisi oluşur ve eklenen boya ile canlı ve ölü hücre oranı saptanır. Her kuyucukdaki anti-HLA antikorlar bilindiğinden ölü hücre oranının yüksek bulunduğu kuyucuklar belirlenerek, HLA tipi tayin edilir. Bu yöntem “Terasaki mikrolenfositotoksisite” testi olarak bilinir. Bu yöntemle HLA sınıf I alttipleri, HLA sınıf II grubundan DR1-DR18 ve DR52, DR53 ile bazı DQ (DQ1-DQ4) antijenleri saptanabilmektedir. Transplantasyonda doku reddinin antikor aracılı rejeksiyonu önceden belirlemede yardımcı olan, anti-HLA antikor tayini, “cross-match” (CM) testinde de mikrolenfositotoksisite yöntemi ile alıcının serumunda vericinin lenfositlerine karşı alloantikor araştırılır. Günümüzde daha sensitif testlerle (flow sitometri, ELISA gibi), CM yapılabilmektedir. Hücre kültürlerinde lenfositlerin aynı ortamda bulunan ikinci bir seri hücrenin antijenlerine karşı prolifere olarak oluşturduğu yanıt “miks lenfosit reaksiyonu” olarak bilinir. HLA spesifitesi, fenotipi bilinen hücrelerle tanımlanır. Günümüzde HLA tiplendirmesinde çok kullanılmamaktadır. Moleküler tanı yöntemleri ile Sınıf I ve II moleküllerin alellerinin belirlenmesi sağlanmıştır. Yöntemin avantajları; yüksek spesifite, serolojik yöntemle tayin edilemeyen alellerin tanımlanabilmesi, yeni alellerin saptanması, canlı hücre gerektirmemesi, hastalık veya tedavi durumlarından etkilenmemesi sayılabilir. Moleküler yöntemde çekirdekli hücreden, tercihen periferik kan lökositlerden DNA örneği kullanılır. MHC bölgesinin polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile çoğaltılması ve diziye özgü oligonükleotid problarla (Sequence Specific Oigonucleotide, SSO) taranması ya da direkt diziye özgü primerlerle (Sequence Specific Primer, SSP) alel düzeyinde genetik polimorfizmler gösterilebilmektedir. Genomik yöntemlerle etnik gruplar arasındaki farklılıklar ve hastalık- HLA ilişkileri daha detaylı araştırılabilmektedir.
HLA molekülleri ortak bir terminoloji ile ifade edilmektedir. Seroloji ile tanımlanan HLA molekülleri sırasıyla; HLA, lokus adı, ve 1-2 basamaktan oluşan molekül ismi ile yazılır. Örnek: HLA-B5 veya HLA B27 gibi. Aleller farklı çözünürlükteki yöntemler ile tanınır. Kabul edilen terminolojiye göre sırasıyla; HLA, lokus adı, asteriks işareti (*), ilk 2 rakam (serolojik yöntem ile karşılığı olan tipi tanımlar), son iki rakam (alelik farkını tanımlar) yazılır. Burada asteriks işareti moleküler çalışma olduğunu ifade eder. Bir örnek ile görelim: HLA-DRB1*0401 örneğinde; HLA-DRB1* lokusun ismini, aleli gösteren 04 rakamı daha önce serolojik yöntemle gösterilmiş serolojik alt grubu ifade eder, 01 rakamı ise bu grubun allelik farkını gösterir. Bu bilgi göstermektedir ki HLA-DR4 taşıyan birçok birey birbirinin aynısı değil, farklı aleller taşıyabilir.
HLA uyumu dolayısıyla doku uyumu olup olmadığı anlaşılmaktadır. Genellikle graft ömrü HLA uyumu ile parallelik gösterir. İkizler arasında (HLA-özdeş) yapılan transplantasyonlar, HLA uygunluğu tam olan, ancak kan bağı
olmayan bireylerden yapılanlara göre daha başarılı olmaktadır. Burada MHC içinde yer alan diğer genlerin de uyuma katkı sağladığı düşünülmektedir. Haplotipik geçiş durumunda MHC’ye yakın olan diğer lokusların da geçişi olmaktadır. Tam uyumluluk MHC’de yer alan ve tanımlanabilen tüm genlerin uyumluluğunu ifade eder. Özellikle kemik iliği transplantasyonu için tüm HLA lokuslarının (HLA-A, -B, -C ve -DR) uyumu çok önemli ve gereklidir. Pratikte HLA testinin sıklıkla başvurulduğu diğer bir konu ebeveyn tayinidir. Araştırma nitelikli HLA tayinleri ise HLA-hastalık ilişkilerinin incelenmesinde ve antropolojik çalışmalarda yapılmaktadır.
yatkınlık/duyarlılık veya koruyuculuk sağladığı kabul edilir. Belirli antijenlerin varlığının hastalık riskini artırma katsayısı “odds ratio” (OR) olarak bilinmektedir. Bu değer, (antijen pozitif hasta sayısı x antijen negatif kontrol sayısı) / (antijen pozitif kontrol x antijen negatif hasta sayısı) formülü ile hesaplanır. OR> 1 değerler hastalık gelişme riskini artırmaktadır. HLA ilişkisi saptanan hastalıkların çoğunluğunu otoimmmün hastalıklar oluşturmaktadır (Tablo 6). HLA ile ilişkili romatolojik hastalıklar içinde, popülasyonlar arasında farklılıklar olmakla birlikte OR ‘nin en yüksek olduğu hastalık ankilozan spondilittir. Otoimmün hastalıklar ile MHC arasındaki ilişkinin mekanizması çok iyi bilinmemektedir. Bazı HLA molekülleri ile self peptidlerin sunumunun spesifik allel/ alleller ile hastalık ilişkilerinde temel oluşturduğu düşünülür. Antijen bağlama bölgesinde aynı epitopu taşıyan HLA moleküllerinin hastalıkla ilişkili olabileceği de bildirilmiştir. Romatoid artritte hastalığa yatkınlıkla ilişkili olduğu bulunan HLA DR1 ve DR4 moleküllerinin β zincirinin α sarmalında (helix) ortak bir dizi taşıdığı gösterilmiştir. Bazı HLA moleküllerinin hastalığa karşı konakçıyı koruduğu da vurgulanmaktadır. Tip I diabetes mellitusta, HLA-DR2’nin hastalık için koruyucu rol oynadığı bildirilmiştir. Ayrıca immün polimorfizm, tedaviye yanıtta da önemli rol oynayabilir. Genellikle hastalıklara duyarlılık yaratan faktörlerden genler dışında, çevresel faktörlerin de önemli rolü olduğu hatırlanmalıdır. Tablo 6: HLA ve İlişkili olduğu hastalıklar Hastalık Ankilozan Spondilit HLA B27
Romatoid artrit DR4, DR1
Reaktif artropati B27 DQA1*0501 Reiter sendromu DR7,11, DQB1*0201 Jüvenil kronik artrit B27, DRB1*08 Hashimato tiroiditi DR11
Graves Hastalığı DR3
Insuline bağlı diabetes mellitius DR3 DQB1*020
Idiopatik Addison hastalığı DR3
Akut anterior üveit B27
Sikka sendromu DR3
Sistemik lupus eritematozus DR3 DRB1*1501 B8 DRB5*0101 DQB1*0602 Multiple sklerosis DR2 Myastenia gravis DR3 DPB1*0201 B8 Coeliac hastalığı DR3
DQB1*0201 Behçet hastalığı B51 Akut iridosiklit B27 DR11, DQA1*0501 B8 Pemphigus vulgaris DR4 DR2
DRB1*1501 116 | VIII. Sitokinler Sitokinler, hücreler arasındaki iletişimi sağlayan protein yapısında aracı moleküllerdir. Sitokin terimi, hücre ve hormon anlamına gelen kelimelerden oluşur. İmmün sistemin hormonları gibi düşünülmüş, ancak birçok özellikleri ile endokrin hormonlardan ayrılırlar. Sitokinler endokrin glandlardan değil, çeşitli hücrelerden salgılanırlar. Çoğu salgılandığı mikroçevrede etkisini gösterir (otokrin veya parakrin etki). Hormonlar ise uzak dokularda etki gösterirler (endokrin etki). Sitokinler immün sistem hücrelerinin gelişmesi, farklılaşması ve aktivasyonunda, antijen sunumu, adezyon moleküllerinin ekspresyonu, akut faz yanıtları gibi immün yanıtın ve inflamasyonun her safhasında, hücre ölümünde, hematopoez ve yara iyileşmesi gibi birçok biyolojik olaylarda hücreler arasındaki ilişkileri düzenleyen yüksek düzeyde spesifik solubl proteinlerdir. Esas olarak Th hücreleri ve makrofajlar olmak üzere hem spesifik, hem de doğal immün sistem hücrelerince salgılanırlar. Sitokinler antijen spesifik olmadıkları halde yapımları ve salgılanmaları antijen uyarısına bağlıdır. Genel olarak önceden yapılmış moleküller olarak depolanmazlar.Etkilerini spesifik reseptörlerine bağlandıkları zaman gösterirler. Sitokinlerin hedef hücresi, sitokini salgılayan hücrenin kendisi olabilir veya daha sıklıkla yakınındaki bir hücre olabilir. IL-1 ve TNF ayrıca salgılanmadan, üretildikleri hücrenin membranına bağlı durumda iken hedef hücredeki reseptöre bağlanarak etkilerini gösterebilirler. Sitokinlerin Özellikleri: • Hücrelerde büyüme,farklılaşma, aktivasyon,kemotaksi, apopitoz, fibrozis gibi etkiler yapabilir. • Uyarı ile geçici bir süre salgılanır ve etkisi kısa sürelidir. Kendi kendini sınırlar. • Normal hücre fonksiyonlarının seyri sırasında salınırlar (özellikle antijen, immün kompleksler, kompleman, enzim veya diğer sitokinlerin uyarılarına cevap sırasında ). • Sistemik dolaşımda inaktif durumdadır. Etkilerini yüksek konsantrasyonda spesifik yüksek affiniteli reseptörlerine bağlandıkları zaman gösterirler. • Aynı hücre farklı sitokinler salgılayabilir. Farklı sitokinlerin hücre düzeyinde etkileri aynı veya benzer olabilir. • Bir sitokin farklı hücreleri etkileyebilir. Farklı hedef hücrelerde çok yönlü biyolojik etkileri oluşturma “Pleiotropy” özelliğine sahiptir. • Bir sitokin diğer sitokinlerin ekspresyonunu uyarır veya baskılayabilir: Sitokinler sinerji etkisi gösterebilir (iki sitokinin bir hücreye toplam etkisinin, her bir sitokinin tek başına etkilerinin toplamından daha fazla olmasıdır). Sitokinler antagonistik etki gösterebilir (bir sitokin tarafından oluşturulan etkinin diğer bir sitokince engellenmesi veya baskılanmasıdır). • Sitokinler sadece immün hücrelerde değil, tüm hücrelerde etki yapabilir. • Sitokinler kontrollü iletişim ağını devam ettiriler. Sitokin Aileleri: • Hematopoetinler; Eritropoetin, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, GM-CSF,G-CSF Koloni stimüle edici faktörler (CSF); hematopoetik kök hücre, progenitör hücre, immatür lökositlerin büyüme ve farklılaşmasında rol oynarlar. Granülosit koloni stimüle eden sitokin (G-CSF) nötrofilleri, monosit koloni stimüle eden sitokin (M-CSF) monositleri uyarır. Granülosit ve monosit koloni stimüle eden sitokin (GM-CSF) her iki hücre serisini de uyarır. • Tümör nekrozis faktör (TNF) ailesi ; TNF-α ve β, CD40L, CD30L, CD27L, FasL • IL-1 ailesi ; IL-1 -α ve β, IL-1Ra,IL-18 • Interferon (IFN) ailesi; IFN α, β, γ • IL-10 ailesi; IL-10, IL-19, IL-20, IL-22,IL-24,IL-26, IL-28,IL-29 • IL-12 ailesi; IL-12, IL-23, IL-27 • Diğerleri; TGF- β (transforming growth factor- ), IL-16, IL-17, IL-25 | 117 Sitokin reseptörleri ve sinyal iletimi: Sitokinler etkilerini hedef hücredeki spesifik reseptörlere bağlanarak gösterirler. Sitokin reseptörlerinin hücre yüzeyinde ekspresyonu, bu reseptöre bağlanacak sitokin tarafından veya başka bir sitokin tarafından regüle edilir. Sitokinler hedef hücre yüzeyindeki reseptörüne bağlandıktan sonra hücre içine sinyal iletimi ile nukleusda spesifik hedef genlerin transkripsiyonu, yeni mRNA ve protein sentezi başlar. Sentezlenen sitokin ile hücrenin aktivasyonu, farklılaşması, büyüme ve çoğalması ve diğer effektör görevler sağlanır. Sitokinlerin yapılıp salgılanmaları birkaç saat veya gün içinde sonlanır. Sitokin Tipleri Proinflamatuar sitokinler: TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12, IFN-α, IFN-γ’dır. TNF-α, IL-1β, IL-6 başlıca makrofajlar ve monositlerden üretilir. C-reaktif protein, serum amyloid A, fibrinojen, kompleman, alpha 1-antitrypsin gibi akut faz proteinlerin sentezini arttırır. Proinflamatuar sitokinler, mikro-organizmalar, mikrobiyal ürünler, antijenler, inflamatuar ajanlar, bitkisel lektinler, lenfokinler ve bazı kimyasallar tarafından indüklenir. Anti-inflamatuar sitokinler: Başlıcaları IL-1ra, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13, TGF-β ve bazı solubl sitokin reseptörleridir (solubl TNF reseptörü, solubl IL-1 reseptör tip II). Anti-inflamatuar etkisi olan solubl sitokin reseptörlerinden başlıcaları olan solubl TNF reseptörü, TNF’nin etkisini ve solubl IL-1 reseptörü tip II ise IL-1β’nın etkisini engeller. IL-1 reseptör antagonisti (IL-1ra), IL-1’in doğal inhibitörü olup IL-1 reseptörüne bağlanmak için IL-1 ile yarışır. Th1 Hücreler ve Sitokinler Th1 hücreler pro-inflamatuardır ve hücre içi yaşamı seçen mikroorganizmalara (virus, bakteri fungus ve bazı parazitler gibi) yanıt verir. Th1 inhibisyonu olduğunda infeksiyona yanıt ve kanser hücrelerinin yok edilmesi yetersiz duruma gelir. Th1 kaynaklı sitokinler: TNF, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12, IFN-α, IFN-γ, TGF-β. Kronik Th1 uyarısı otoimmün hastalıklara ve kronik inflamasyona yol açar. Otoimmün hastalıkların çoğunun patogenezinde artmış Th1 tipi sitokin yanıtı rol oynamaktadır. Th1 dominant hastalıklar: Haşimato tiroiditi, Tip 1 diabetes mellitus, multiple skleroz, Crohn hastalığı, sarkoidoz.
allerjenlere yanıt verirler. Th2 hücrelerin kronik uyarılması kronik allerjik yanıta neden olur, infeksiyona ve kanser hücrelerine yanıtı yetersiz olur. Th2 kaynaklı anti-inflamatuar veya süpresan sitokinler: IL-4, IL-5, IL-10 ve IL-13. Th2 dominant patolojiler: Allerji / atopi, inflamasyondur (Şekil 5). İmmün reaksiyonda ve inflamasyonda sitokinler: İmmün yanıtın aktivasyon veya süpresyon basamaklarının spesifik kontrolü immün hücreler aracılığı ile proinflamatuar ve anti-inflamatuar sitokinlerin salınımı yoluyla gerçekleşir. Th1 (pro-inflamatuar) ve Th2 (anti-inflamatuar) hücrelerin oranı ve onların sitokinleri ortaya çıkan immün yanıt açısından önemlidir. Birbirlerinin fonksiyonlarını karşılıklı olarak regüle ederler. Th2 hücrelerce yapılan IL-4 ve IL-10, Th1 hücrelerini inhibe ederken, Th1 hücrelerce üretilen IFN-β, Th2 hücrelerini inhibe eder.
IL-4 ve IL-10 gibi bazı sitokinlerin hem Th1, hemde Th2 hücrelerce salgılandıkları da bilinmektedir. İmmün yanıtın kontrolünde önemli görev aldıkları düşünülmektedir. Akut inflamasyona katılan sitokinler: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-11 ve diğer kemokinler, G-CSF ve GM-CSF.
Kronik inflamasyona katılan sitokinler: İki gruba ayrılır; Sitokin aracılı humoral yanıtlarda IL-4, IL-5, IL-6, IL-7 ve IL-13 rol alır. Sitokin aracılı hücresel yanıtlarda IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IFN, TGF-β, TNF-α rol oynar. Sitokin ve anti-sitokin tedavilerin klinikte romatolojik hastalıklarda kullanımı ve etkinlikleri ilgili bilgiler hastalık tedavi bölümlerinde anlatılmıştır.
IX. Kemokinler Lökositler için kemotaktik özelliği olan sitokin ailesidir. Hücre kemotaksisinde rolleri nedeniyle bu ismi almalarına karşın immün yanıtın birçok safhasında etkilidirler. İnflamasyon bölgesine lökositlerin göç etmesinde önemli rol oynarlar; integrinleri aktive ederek dolaşımdaki lökositlerin vasküler endotelyuma adezyonlarını sağlarlar, lökositleri endotel bağlantı bölgelerine yönelterek inflamayon bölgesine ulaşmalarına yardım ederler. Genellikle hücre içinde hazır olarak bulunmaz. LPS, IL-1,TNF, mitojenler gibi etkenlerle indüklendiklerinden başlıca monosit-makrofaj ve endotel hücrelerince üretilirler. Kemokinlerin fonksiyonlarına göre sınıflandırma: • İnflamatuar kemokinler: indüklenebilir olanlar • İmmün kemokinler: immün sistemin gelişmesi, devamlılığı ve fonksiyonu için gereklidirler. Homeostazda, lenfoid fonksiyonlarda görev alırlar.
• Lökositlerin inflamasyon bölgesinde birikimi • Lökositlerin aktivasyonu • Monosit-makrofaj birikimi • T lenfosit birikimi • Mast hücrelerinin gelişimi ve mast hücre birikimi • Akut fazda mast hücresi degranülasyonunun uyarılması • Akut inflamasyonda mast hücrelerinde kemokin reseptörlerinin ekspresyonu Çeşitli biyolojik olaylarda düzenleyici olarak görev alan 50’nin üzerinde kemokin üyesi ve 20’nin üzerinde reseptörü tanımlanmıştır. Küçük moleküllü (8-14 dalton) olup, yapısal olarak birbirine benzerler. Kemokin molekülünün N-terminalindeki sistein aminoasidinin pozisyonuna göre CXC, CC, C, CX3C olarak isimlendirilirler.
• IL-8 • GRO (growth-regulated oncogenes)-α, GRO-β ve GRO-γ • GCP-2 (granulocyte chemotactic protein-2) • NAP-2 (neutrophil activating protein-2) • ENA-78 (epithelial cell derived,neutrophil attractant-78) • IP-10 (IFN-inducible protein-10) • CTAP III (connective tissue activating peptide III) • PF4 (platelet factor 4) • Mig (monokine induced by IFN-γ) • SDF1 ( stromal cell-derived factor-1) • Lix ( Lipopolysaccharide-induced CXC kemokine) Bu grup kemokinler nötrofil kemotaksisi ve aktivasyonunda, akut ve kronik inflamatuar hastalıklarda önemli görev yaparlar. B ve T lenfositler için de kemoatraktandırlar. IL-8, C-X-C ailesinin en önemli bir üyesidir Nötrofillerin infeksiyon-inflamasyon alanına yönelmelerini sağlayan başlıca kemokindir. Nötrofiller için kemotaksi yapar, nötrofil adezyonunu, mikrobisidal etkisini ve degranülasyonunu arttırır. | 119 CC Kemokin Ailesi (iki sistein yanyana bulunuyor) • MCP 1-5 (monocyte chemoattractant protein) • RANTES (regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted) • MIP-1 (macrophage inflammatory protein)-α, -β ve -γ • Eotaxin -1, -2, -3 • HCC-1 (hemofiltrate CC chemokine), HCC-2 • LARC (liver and activation regulated chemokine) • TARC (thymus and activation regulated chemokine) • MDC (macrophage-derived chemokine) Bu grup kemokinler monositlerin kemotaksisini ve aktivasyonunu sağlarlar. Monositler, eozinofiller, T hücresi, NK hücresi arasındaki etkileşime aracılık ederler.Allerjik hastalıklarda da önemli rolleri vardır. C Kemokin Ailesi • Lymphotactin: lenfositlerin kemotaksisinde rol oynar CX3C Kemokin Ailesi • Fraktalkine/Neurotactin: CC kemokin ailesine benzer etkileri bulunur. IL-10, IL-4 gibi antiinflamatuar sitokinler ve solubl yüzey reseptörleri kemokin yapımını azaltırlar. Kemokin reseptörleri 7 domainli transmembran proteinleridir. C-X-C grubu kemokinler için reseptörler; CXCR1-4, CC grubu için reseptörler; CCR1-5, C-X-3C için CX3CR1 gibi 15 kadar reseptör bulunmaktadır. Hem Th1 ve hemde mononükleer hücreler CCR5 reseptörü eksprese ederler ve kemokinlerden MIP-1 α ve MIP-1β’nın kemoatraktan etkisine yanıt verirler, buna karşın Th2, eozinofiller ve bazofller CCR3 eksprese ederler ve eotaxine yanıt verirler. Kemokinlerin proinflamatuar ve antiinflamatuar T hücre alt tipleri için selektif etkileri olduğu anlaşılmaktadır. Th1 ve Th2 hücreler CCR1 ve CCR2 eksprese ederek, makrofaj kemotaktik proteinlerin (MCP) etki etmesini sağlarlar. Nötrofiller CXCR1 ve CXCR2 exprese ederek IL-8 ve GRO’nın kemoatraktan etkisine yanıt verirler.
Hücrelerin diğer hücrelerle ve ekstrasellüler matriks ile temas ve etkileşimlerini sağlayan bazı moleküllere hücre adezyon molekülleri adı verilir. Lökositler ve damar endoteli üzerinde bulunan bu moleküller dolaşımda ve bazı vücut sıvılarında serbest olarak bulunabilir ve bunlar da solubl adezyon molekülleridir. Adezyon molekülleri; embriyonal gelişim, lenfosit gelişimi,farklılaşması, proliferasyonu, normal doku yapısının devam ettirilmesi, rejenerasyon ( yara iyileşmesi), lökosit göçü, inflamasyon ve metastaz gelişimi gibi olaylarda rol oynarlar. Hücre adezyon molekülleri bazı özelliklerine göre gruplandırılmaktadır. Başlıcaları; immünglobulin süper ailesi, integrinler, selektinler, musin benzeri adezyon molekülleri olan kadherinlerdir.
Bu ailedeki moleküllerin çoğu plazma membran proteinidir. Hücre dışı, transmembran ve sitoplazmik parçaları vardır. İmmünglobulinler, T hücre reseptörü, CD4, CD8, sınıf I ve sınıf II MHC molekülleri bu ailenin üyeleridir. Diğerleri; Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), ICAM-2 , ICAM-3, Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), neural cell adhesion molecule (NCAM), platelet derived growth factor (PDGFR) ve mukozal adresin MadCAM-1’dir. 120 | Antijen sunan hücre ile Th arasında, hedef hücre ile Tc hücre arasındaki temasta ICAM-1 ile LFA-1 arasındaki adezyon önemlidir. İnflamatuar sitokinlerin etkisiyle endotel hücre üstünde ICAM-1 ekspresyonu artar ve 24 saat içinde en yüksek düzeye ulaşır. VCAM-1’de lökosit-endotel etkileşiminde önemli rolü olan bir moleküldür. VCAM-1 normalde gösterilmez, ancak IL-1, TNF -alfa ve endotoksin ile aktive olmuş endotel üzerinde eksprese olur. Doğal ligandı lenfositler, mononükleer hücreler ve eozinofiller üzerinde bulunan integrin ailesinden olan VLA-4 (very late activation antigen-4)’dür. İntegrinler Hücre-hücre ve hücre-ekstrasellüler matriks etkileşmesinde rol oynarlar. Transmembran heterodimerik reseptörlerdir. Çok sayıda farklı hücre üzerinde bulunurlar. Yaklaşık 20 çeşit integrin bilinmektedir. Adezyon reseptörleri sinyal molekülleri olarak da fonksiyon yaparlar. Fokal adezyon için integrin bağlayan ligandlar bazı hücre içi iskelet sistem komponentlerinin ve sinyal moleküllerinin tirozin fosforilasyonunu indükler. İntegrinler; LFA-1 (CD11a CD 11 b CD11c CD18), LFA-2,LFA-3, Very Late Antijen ( VLA4, alfa4). LFA-1, lenfositlerde (T lenfosit ), monosit, makrofaj ve granülositlerde ve de diğer hücrelerde eksprese olur. İmmünglobulin süper ailesinden olan ICAM-1 ve ICAM-2, LFA-1’in ligandıdır. Selektinler Selektinler lökositler,trombositler ve endotel üstünde bulunur. Başlangıçta nötrofil ve lenfositler için düşük affiniteli adezyona aracılık ederler.Selektin ailesinin orjinal olarak keşfedildiği hücrelere göre isimlendirilen üç üyesi vardır: L-selectin (CD62L) lökositlerde eksprese olur hedef hücreleri aktive olmuş endotel hücrelerdir. E-selectin (CD62E) sitokin aktivasyonundan sonra endotel hücrelerince üretilir. Nötrofil, monosit ,eozinofil lenfosit ve bazı tumor hücrelerinde reseptörleri bulunur. P-selectin (CD62P) sitokin aktivasyonundan sonra endotel hücrelerinde eksprese olur. Trombositlerde yapılır ve granüllerinden salınır.
Kadherinler, adezyon moleküllerinin büyük bir parçasıdır. Genel olarak homotipik hücre-hücre adezyonununa aracılık ederler. Hücre-hücre birleşmesinde yapışma sağlar.
EP-cadherin, X-B cadherin’dir. Kaynaklar 1. Abbas AK,Lichtman AH. Basic immunology: functions and disorders of the immune system. 2nd ed. Phiadelphia, PA: W.B Saunders Co, Updated edition 2006-2007.
Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity Cell 2006; 124: 783-801. 3. Takeda K, Akira S, Toll-like receptors in innate immunity. Int Immunol 2005;17: 1-14. 4. Kabalitz D, Medzhitov R. Innate immunity-cross-talk with adaptive immunity through pattern recognition receptors and cytokins. Curr Opin Immunol 2007; 19:1-3.
Jensen PE. Recent advances in antigen processing and presentation. Nat Immunol 2007; 8(10):1041-8. 6. Jr Janeway CA, Travers P, Walport M,Shlomchik MJ (eds).Antigen recognition by B-cell and T-cell receptors. Immunobiology. 6th edition. NewYork USA: Garland Science;2005, pp:103-134.
Roitt I, Brostoff J (eds), Antibodies. In Immunology 6th edition, Spain Mosby , 2001,pp 65-85. 8. Mossmann TR, Coffman RL. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu Rev Immunol 1985;7: 145-73.
Sakaguchi S.Regulatory T cells Springer Semin immunopathol 2006; 28:1-2. 10. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Shimizu J , Yamazaki S, Sakihama T, Itoh M, Kuniyasu Y, Nomura T, Toda M, Takahashi T. Immunolojic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity , tumor immunity and transplantation tolerance. Immunological Review 2001;182: 18-32.
11. Abbas AK,Lichtman AH, Pober JS, eds. B cell activation and antibody production.In Cellular and Molecular Immunology.4th ed. Philadelphia, W.B Saunders Company, 2000.pp192-207. 12. Pamer E, Cresswell P. Mechanisms of MHC class I-restricted antigen processing. Annu Rev Immunol 1998;16:323-58. 13. Parham P. Virtual reality in the MHC. Immunol Rev 1999;167, 5-15. 14. Pieters J. MHC class II restricted antigen presentation. Curr Op Immunol 1997;9:89-96. 15. Mosmann T. Cytokines and immune regulation. Rich RR, (ed.): Clinical Immunology, Principles and Practice. Mosby, Missouri, 1996, pp.217-230. 16. Opal SM, DePalo VA. Anti-Inflammatory Cytokines. Chest 2000; 117:1162-1172. 17. Male D Cell migration and inflammation. Roitt I, Brostoff J, Male D (eds) . In Immunology 6th ed. Mosby , 2001, pp 47-49. 122 | Yüklə 221,05 Kb. Dostları ilə paylaş:
|