Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

rial signs, and the cranial nerve findings due to

herniation syndromes are characteristic. How-

ever, there are a number of specific situations in

which the neurologic signs may falsely cause the

examiner to consider an infratentorial process

or to mistake an infratentorial process for one

that is supratentorial.

The most common false localizing sign is ab-

ducens palsy. This may be caused by increased

ICP, or it may occur after lumbar puncture. In

the latter case, the reduced CSF volume can

cause the brain to lose its usual buoyant sus-

pension in the CSF. The sagging of the brain in

an upright posture is thought to cause traction

on the abducens nerve. More rarely other cra-

nial nerves, including the trochlear, oculomo-

tor, or trigeminal nerves, may be similarly af-

fected.

Differentiation of supratentorial from infra-

tentorial causes of ataxia has presented a diag-

nostic dilemma since the earliest days of neu-

rology.

68

In the days before imaging, despite

highly developed clinical skills, it was not un-

usual for a neurosurgeon to explore the poste-

rior fossa, find nothing, and then turn the pa-

tient over and remove a frontal tumor. The gait

disorder that is associated with bilateral medial

frontal compression or hydrocephalus can be

replicated on occasion by cerebellar lesions.

Similarly, unilateral ataxia of finger-nose-finger

testing, which appears to be cerebellar in origin,

may occasionally be seen with parietal lobe le-

sions.

69

Another source of confusion is the differ-

entiation of upper (supranuclear) versus lower

motor neuron cranial nerve palsies. Although

rare, acute supratentorial lesions can on occa-

sion cause lower cranial nerve palsies (asym-

metric palate, tongue weakness on one side).

Bilateral supratentorial lesionscan produce dys-

arthria, dysphagia, and bilateral facial weakness

(pseudobulbar palsy, also called the opercu-

lar or Foix-Chavany-Marie syndrome

70

). Con-

versely, the well-known upper motor neuron

facial palsy (weakness of the lower part of the

face) can be seen with some posterior fossa le-

sions. The distinction between upper versus

lower motor neuron cranial nerve weakness

can often be made on the basis of reflex versus

voluntary movement. For example, a patient

with supranuclear bulbar weakness will often

show intact, or even hyperactive, corneal or gag

reflexes. A patient with an upper motor neuron

facial palsy will typically show a much more

symmetric smile on responding to a joke than

when asked to smile voluntarily.

Fortunately, these classic problems with

localization rarely intrude on interpretation of

the examination of a patient with an impaired

level of consciousness, as the signs associated

with herniation typically develop relatively rap-

idly as the patient loses consciousness. If the

patient displays false localizing signs while

awake, the progression of new signs that occur

during the herniation process generally clari-

fies the matter. Nearly all patients with im-

paired consciousness and focal brainstem signs

should be treated as structural coma and re-

ceive immediate imaging studies, so that any

Structural Causes of Stupor and Coma

113

confusion about the source of the findings

should be short-lived.

DESTRUCTIVE LESIONS

AS A CAUSE OF COMA

Destructive lesions of the ascending arousal

system or its forebrain targets are paradoxically

less of an immediate diagnostic concern for the

examining neurologist. Unlike compressive le-

sions, which can often be reversed by removing

a mass, destructive lesions typically cannot be

reversed. Although it is important to recognize

the hallmarks of a destructive, as opposed to a

compressive, lesion, the real value comes in dis-

tinguishing patients who may benefit from im-

mediate therapeutic intervention from those

who need mainly supportive care.

DIFFUSE, BILATERAL

CORTICAL DESTRUCTION

Diffuse, bilateral destruction of the cerebral

cortex or its underlying white matter can occur

as a result of deprivation of metabolic substrate

(i.e., oxygen, glucose, or the blood that carries

them) or as a consequence of certain metabolic

or infectious diseases. This condition is often

the consequence of prolonged cardiac arrest in

a patient who is eventually resuscitated, but it

may also occur in patients who have diffuse hyp-

oxia due to pulmonary failure or occasionally in

patients with severe and prolonged hypoglyce-

mia. The lack of metabolic substrate causes neu-

rons in layers III and V of the cerebral cortex,

and in the CA1 and CA3 fields of the hippo-

campal formation, to be damaged,

71,72

presum-

ably as a result of excitatory amino acid toxicity

(see Figure 1–10). During periods of metabolic

deprivation, there is rundown of the ion gradi-

ents that support normal membrane polariza-

tion, resulting in depolarization of neurons and

release of their neurotransmitters. Excess ex-

citatory transmitter, particularly acting on

N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors that

allow the intracellular shift of calcium ions, re-

sults in activation of genetic neuronal death

programs and the elimination of neurons that

receive intense excitatory amino acid inputs.

73

Because excitatory amino acids are used ex-

tensively for corticocortical communication, the

neurons that are at greatest risk are those that

receive those connections, which in turn are the

ones that are most responsible for cortical out-

put as well. The remaining neurons are essen-

tially cut off from one another and from their

outputs, and thus are unable to provide mean-

ingful behavioral response.

Patients who have suffered from a period of

hypoxia of somewhat lesser degree may appear

to recover after brain oxygenation is restored.

However, over the following week or so there

may be a progressive degeneration of the sub-

cortical white matter, essentially isolating the

cortex from its major inputs and outputs.

74

This

condition is seen most commonly after carbon

monoxide poisoning (see page 30), but may

occur after other sublethal episodes of hypoxia.

The mechanism of white matter injury is not

known, although it may be related to similar

white matter injury that is seen in Leigh’s dis-

ease,

mitochondrial

encephalopathy

with

‘‘strokes,’’ and other disorders of cerebral in-

termediary metabolism that leave the brain with

inadequate but sublethal impairment of oxida-

tive energy metabolism.

75

Other metabolic leukoencephalopathies,

such as metachromatic leukodystrophy and

Canavan’s disease, rarely occur in adults but

are considerations when assessing infants or

very young children. Adrenoleukodystrophy

may cause mainly posterior hemispheric white

matter disease, but rarely affects the level of

consciousness until very late in the disease.

Infectious causes of dysfunction of the ce-

rebral cortex or subjacent white matter include

prion infections (Creutzfeldt-Jakob disease,

Gerstmann-Stra¨ussler syndrome, etc.) and pro-

gressive multifocal leukoencephalopathy. These

disorders progress over a period of weeks to

months, and so rarely present a diagnostic di-

lemma by the time global consciousness is im-

paired. Subacute sclerosing panencephalitis,

due to slow viral infection with the measles

virus, can also cause this picture, but it is rarely

seen in populations in which measles vacci-

nation is practiced.

DESTRUCTIVE DISEASE OF

THE DIENCEPHALON

Bilateral destructive lesions of the diencephalon

are a rare cause of coma, in part because the

diencephalon receives its blood supply directly

from feeding vessels that take off from the major

114

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

arteries of the circle of Willis. Hence, although

vascular disease may affect the diencephalon

when any one major arterial source is compro-

mised, it is typically unilateral and does not im-

pair consciousness. An exception occurs when

there is occlusion of the tip of the basilar artery,

which supplies the posterior cerebral and com-

municating arteries bilaterally. The posterior

thalamic penetrating arteries take their origin

from these posterior components of the circle of

Willis, and as a consequence there may be bi-

lateral posterior thalamic infarction with a single

site of vascular occlusion.

76

However, nearly all

cases in which there is impairment of con-

sciousness also have some midbrain ischemia as

well (see vascular causes of coma in Chapter 4,

page 152).

Occasional inflammatory and infectious

disorders may have a predilection for the di-

encephalon. Fatal familial insomnia, a prion

disorder, is reported to affect the thalamus se-

lectively, and this has been proposed as a cause

of the sleep disorder (although this pro-

duces hyperwakefulness, not coma).

77

Behc¸et’s

disease may cause sterile abscess formation in

the diencephalon, which may depress the level

of consciousness.

78

Autoimmune disorders may also affect the

diencephalon. In patients with anti-Ma anti-

tumor antibodies, there are often diencephalic

lesions as well as excessive sleepiness and some-

times other symptoms of narcolepsy, such as

cataplexy.

79

It is now recognized that in most

patients with narcolepsy, there is a progressive

loss of neurons in the lateral hypothalamus

that express the neurotransmitter orexin, also

called hypocretin.

80,81

This selective loss of

orexin neurons is believed to be autoimmune

in origin, although this remains to be demon-

strated definitively.

82

Loss of orexin neurons

results in excessive sleepiness, but should not

cause impairment of consciousness while

awake.

Rarely, primary brain tumors may arise in

the diencephalon. These may be either astrocy-

tomas or primary central nervous system lym-

phomas, and they can cause impairment of

consciousness as an early sign. Suprasellar tu-

mors such as craniopharyngioma or suprasellar

germinoma, or suprasellar extension of a large

pituitary adenoma, can compress the dienceph-

alon, but does not usually cause destruction

unless attempts at surgical excision cause local

vasospasm.

83

DESTRUCTIVE LESIONS

OF THE BRAINSTEM

In destructive disorders of the brainstem, acute

loss of consciousness is typically accompanied

by a distinctive pattern of pupillary, oculomotor,

motor, and respiratory signs that indicate the

level of the brainstem that has been damaged.

Unlike rostrocaudal deterioration, however, in

which all functions of the brainstem above the

level are lost, tegmental lesions of the brainstem

often are accompanied by more limited findings

that pinpoint the level of the lesion.

Destructive lesions at the level of the mid-

brain tegmentum typically destroy the ocu-

lomotor nuclei bilaterally, resulting in fixed

midposition pupils and paresis of adduction,

elevation, and depression of the eyes. At the

same time, the abduction of the eyes with ocu-

locephalic maneuvers is preserved. If the ce-

rebral peduncles are also damaged, as with a

basilar artery occlusion, there is bilateral flac-

cid paralysis.

A destructive lesion of the rostral pontine

tegmentum spares the oculomotor nuclei, so

that the pupils remain reactive to light. If the

lateral pontine tegmentum is involved, the de-

scending sympathetic and ascending pupillodi-

lator pathways are both damaged, resulting in

tiny pupils whose reaction to light may be dis-

cernible only by using a magnifying glass. Dam-

age to the medial longitudinal fasciculus causes

loss of adduction, elevation, and depression in

response to vestibular stimulation, but abduc-

tion is preserved, as are behaviorally directed

vertical and vergence eye movements. If the

lesion extends somewhat caudally into the

midpons, there may be gaze paresis toward

the side of the lesion or slow vertical eye move-

ments, called ocular bobbing, or its variants

(Table 2–3). When the lesion involves the base

of the pons, there may be bilateral flaccid pa-

ralysis. However, this is not necessarily seen

if the lesion is confined to the pontine teg-

mentum. Facial or trigeminal lower motor neu-

ron paralysis can also be seen if the lesion ex-

tends into the more caudal pons. Involvement

of the pons may also produce apneustic or ataxic

breathing.

On the other hand, destructive lesions that

are confined to the lower pons or medulla do

not cause loss of consciousness.

84

Such patients

may, however, have sufficient damage to the

Structural Causes of Stupor and Coma

115

descending motor systems that they are locked

in (i.e., have quadriplegia and supranuclear im-

pairment of facial and oropharyngeal motor

function).

85

Motor responses may be limited to

vertical eye movements and blinking.

Destructive lesions of the brainstem may

occur as a result of vascular disease, tumor, in-

fection, or trauma. The most common cause of

brainstem destructive lesions is the occlusion of

the vertebral or basilar arteries. Such occlu-

sions typically produce signs that pinpoint the

level of the infarction. Hemorrhagic lesions

of the brainstem are most commonly intrapa-

renchymal hemorrhages into the base of the

pons, although arteriovenous malformations

may occur at any level. Infections that have a

predilection for the brainstem include Listeria

monocytogenes, which tends to cause rhomben-

cephalic abscesses

86

(see Figure 4–13). Trauma

that penetrates the brainstem is usually not a

problem diagnostically, as it is almost always

immediately fatal.

REFERENCES

1. Ropper AH. A preliminary MRI study of the geometry

of brain displacement and level of consciousness with

acute intracranial masses. Neurology 39 (5), 622–627,

1989.

2. Baloh RW, Furman JM, Yee RD. Dorsal midbrain

syndrome: clinical and oculographic findings. Neurol-

ogy 35 (1), 54–60, 1985.

3. Cuneo RA, Caronna JJ, Pitts L, et al. Upward

transtentorial herniation: seven cases and a literature

review. Arch Neurol 36, 618–623, 1979.

4. van Loon J, Van Calenbergh F, Goffin J, et al. Con-

troversies in the management of spontaneous cerebel-

lar haemorrhage. A consecutive series of 49 cases and

review of the literature. Acta Neurochir (Wien) 122,

187–193, 1993.

5. Hayreh SS The sheath of the optic nerve. Ophthal-

mologica 189 (1–2), 54–63, 1984.

6. Jacks AS, Miller NR. Spontaneous retinal venous pul-

sation: aetiology and significance. J Neurol Neurosurg

Psychiatry 74, 7–9, 2003.

7. Van Uitert RL, Eisenstadt ML. Venous pulsations

not always indicative of normal intracranial pres-

sure. Letter to the editor. Arch Neurol 35, 550–550,

1978.

8. Hayreh SS. Optic disc edema in raised intracranial

pressure. V. Pathogenesis. Arch Ophthalmol 95 (9),

1553–1565, 1977.

9. Hayreh SS. Anterior ischemic optic neuropathy. V.

Optic disc edema an early sign. Arch Ophthalmol 99

(6), 1030–1040, 1981.

10. d’Avella D, Baroni A, Mingrino S, et al. An elec-

tron microscope study of human arachnoid villi. Surg

Neurol 14(1), 41–47, 1980.

11. Browder J, Meyers R. Behavior of the systemic

blood pressure, pulse rate and spinal fluid pressure

associated with acute changes in intracranial pressure

artificially produced. Arch Surg 36, 1–19, 1938.

12. Schumacher GA, Wolfe HG. Experimental studies on

headache of. Arch Neurol Psychiat 45, 199–214, 1941.

13. Galvin JA, Van Stavern GP. Clinical characteriza-

tion of idiopathic intracranial hypertension at the

Detroit Medical Center. J Neurol Sci 223 (2), 157–

160, 2004.

14. Goodwin J. Recent developments in idiopathic intra-

cranial hypertension (IIH). Semin Ophthalmol 18 (4),

181–189, 2003.

15. Ranjan P, Mishra AM, Kale R, et al. Cytotoxic

edema is responsible for raised intracranial pressure

in fulminant hepatic failure: in vivo demonstration

using diffusion-weighted MRI in human subjects.

Metab Brain Dis 20 (3), 181–192, 2005.

16. Yanagihara T, Klass DW, Piepgras DG, et al. Brief loss

of consciousness in bilateral carotid occlusive disease.

Arch Neurol 46 (8), 858–861, 1989.

17. Magnaes B. Body position and cerebrospinal fluid

pressure. Part I: clinical studies on the effect of rapid

postural changes. J Neurosurg 44, 687–697, 1976.

18. Ingvar DH, Lundberg N. Paroxysmal systems in intra-

cranial hypertension, studied with ventricular fluid

pressure recording and electroencephalography. Brain

84, 446–459, 1961.

19. Lundberg N. Continuous recording and control of

ventricular fluid pressure in neurosurgical practice.

Acta Neurol Scand Supp 149, 1–193, 1960.

20. Ethelberg S, Jensen VA. Obscurations and further

time-related paroxysmal disorders in intracranial tu-

mors: syndrome of initial herniation of parts of the

brain through the tentorial incisure. J Neurol Psy-

chiatry 68, 130–149, 1952.

21. Lemaire JJ. [Slow pressure waves during intracranial

hypertension]. Ann Fr Anesth Reanim 16 (4), 394–

398, 1997.

22. Sullivan HC. Fatal tonsillar herniation in pseudotumor

cerebri. Neurology 41, 1142–1144, 1991.

23. Greenberg DA, Jin K. From angiogenesis to neuropa-

thology. Nature 438 (7070), 954–959, 2005.

24. Fishman RA. Cerebrospinal Fluid in Diseases of the

Nervous System, 2nd ed. 1992.

25. Fishman RA. Brain edema. N Engl J Med 293 (14),

706–711, 1975.

26. Mokri B. The Monro-Kellie hypothesis—applications

in CSF volume depletion. Neurology 56, 1746–1748,

2001.

27. Cushing H. Some experimental and clinical observa-

tions concerning states of increased intracranial ten-

sion. Am J Med Sci 124, 375–400, 1902.

28. MacEwen W. Pyrogenic Infective Diseases of the

Brain and Spinal Cord. Glasgow: James Maclehose,

1893.

29. Meyer A. Herniation of the brain. Arch Neurol Psy-

chiatry 4, 387–400, 1920.

30. Kernohan JW. Incisura of the crus due to contralateral

brain tumor. Arch Neurol Psychiatry 21, 274–287, 1929.

31. Ropper AH. Lateral displacement of the brain and

level of consciousness in patients with an acute hemi-

spheral mass. N Engl J Med 314, 953–958, 1986.

32. Fisher CM. Brain herniation: a revision of classical

concepts. Can J Neurol Sci 22 (2), 83–91, 1995.

116

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

33. Gadda D, Carmignani L, Vannucchi L, et al. Trau-

matic lesions of corpus callosum: early multidetector

CT findings. Neuroradiology 46 (10), 812–816, 2004.

34. Adler DE, Milhorat TH. The tentorial notch: ana-

tomical variation, morphometric analysis, and classi-

fication in 100 human autopsy cases. J Neurosurg 96,

1103–1112, 2002.

35. Bogousslavsky J, Regli F, Uske A. Thalamic infarcts:

clinical syndromes, etiology, and prognosis. Neurology

38 (6), 837–848, 1988.

36. Neau JP, Bogousslavsky J. The syndrome of posterior

choroidal artery territory infarction. Ann Neurol 39 (6),

779–788, 1996.

37. Kerr FW, Hallowell OW. Localization of the pupi-

llomotor and accommodation fibers in the oculo-

motor nerve: experimental observations on paralytic

mydriasis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 27, 473–

481, 1964.

38. Adams JH, Graham DI, Murray LS, et al. Diffuse axonal

injury due to nonmissile head injury in humans: an

analysis of 45 cases. Ann Neurol 12 (6), 557–563, 1982.

39. Adams JH, Graham DI, Gennarelli TA, et al. Diffuse

axonal injury in non-missile head injury. J Neurol

Neurosurg Psychiatry 54 (6), 481–483, 1991.

40. Burgerman RS, Wolf AL, Kelman SE, et al. Traumatic

trochlear nerve palsy diagnosed by magnetic reso-

nance imaging: case report and review of the litera-

ture. Neurosurgery 25 (6), 978–981, 1989.

41. Giuseffi V, Wall M, Siegel PZ, et al. Symptoms and

disease associations in idiopathic intracranial hyper-

tension (pseudotumor cerebri): a case-control study.

Neurology 41, 239–244, 1991.

42. Nishio I, Williams BA, Williams JP. Diplopia: a com-

plication of dural puncture. Anesthesiology 100,

158–164, 2004.

43. Simonetti F, Pergami P, Ceroni M, et al. About the

original description of cerebellar tonsil herniation by

Pierre Marie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 63 (3),

412, 1997.

44. Rothfus WE, Goldberg AL, Tabas JH, et al. Calloso-

marginal infarction secondary to transfalcial hernia-

tion. AJNR Am J Neuroradiol 8, 1073–1076, 1987.

45. Ropper AH. Lateral displacement of the brain and

level of consciousness in patients with an acute hemi-

spheral mass. N Engl J Med 314, 953–958, 1986.

46. Weiner LP, Porro RS. Total third nerve paralysis: a

case with hemorrhage in the oculomotor nerve in sub-

dural hematoma. Neurology 15, 87–90, 1965.

47. Binder DK, Lyon R, Manley GT. Transcranial motor

evoked potential recording in a case of Kernohan’s

notch syndrome: case report. Neurosurgery 54, 999–

1002, 2004.

48. Derakhsan I. Kernohan notch. J Neurosurg 100,

741–742, 2004.