Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

PINEAL TUMORS

The pineal gland is technically outside the brain,

sitting in the subdural space overlying the pre-

tectal area and rostral midbrain. Tumors of the

pineal gland commonly compress the dorsal sur-

face of the midbrain, causing Parinaud’s syn-

drome (loss of upward gaze, large poorly reactive

pupils, and retractory convergence nystagmus),

which points to the diagnosis. The tumor may

also compress the cerebral aqueduct, causing hy-

drocephalus; typically this only alters conscious-

ness when increased intracranial pressure from

hydrocephalus causes plateau waves (see page

93) or if there is sudden hemorrhage into the

pineal tumor (pineal apoplexy).

55

CT or MRI will

demonstrate both the tumor and the hydroceph-

alus and can detect hemorrhage into the tumor.

SUBARACHNOID LESIONS

Like epidural, dural, and subdural lesions,

subarachnoid lesions are outside of the brain

itself. Unlike epidural or dural lesions, alter-

ations of consciousness resulting from sub-

arachnoid lesions are not usually the result of

a mass effect, but occur when hemorrhage,

tumor, or infection either compress, infiltrate,

or cause inflammation of blood vessels in the

subarachnoid space that supply the brain, or

alter CSF absorptive pathways, thus causing hy-

drocephalus. Thus, strictly speaking, in some

cases the damage done by these lesions may be

more ‘‘metabolic’’ than structural. On the other

hand, subarachnoid hemorrhage and bacterial

meningitis are among the most acute emergen-

cies encountered in evaluating comatose pa-

tients, and for that reason this class of disorders

is considered here.

Subarachnoid Hemorrhage

Subarachnoid hemorrhage, in which there is

little if any intraparenchymal component, is

usually due to a rupture of a saccular aneurysm,

although it can also occur when a superficial

arteriovenous malformation ruptures. Saccular

aneurysms occur throughout life, generally at

branch points of large cerebral arteries, such as

the origin of the anterior communicating ar-

tery from the anterior cerebral artery; the ori-

gin of the posterior communicating artery from

the posterior cerebral artery; the origin of the

posterior cerebral artery from the basilar ar-

tery; or the origin of the middle cerebral artery

from the internal carotid artery. Microscopic

examination discloses an incomplete elastic me-

dia, which results in an aneurysmal dilation that

may enlarge with time. Aneurysms are found

with increasing frequency with age.

Aneurysms are typically silent until they

hemorrhage. Some ruptures are presaged by

a severe headache, a so-called sentinel head-

ache,

56,57

presumably resulting from sudden

dilation or leakage of blood from the aneurysm.

The frequency of sentinel headaches varies in

different series from 0% to 40%. Giant aneu-

rysms of the internal carotid artery sometimes

occur in the region of the cavernous sinus, and

these may present as a mass lesion causing

impairment of the cranial nerves of the cav-

ernous sinus (III, IV, VI, and V

1

) or by com-

pressing the frontal lobes. Occasionally an an-

eurysm of the posterior communicating artery

compresses the adjacent third nerve causing

ipsilateral pupillary dilation. For this reason,

new onset of anisocoria even in an awake pa-

tient is considered a medical emergency until

the possibility of a posterior communicating ar-

tery aneurysm is eliminated.

Unfortunately, most aneurysms are not ap-

parent until they bleed. The classic presentation

of a subarachnoid hemorrhage is the sudden

onset of the worst headache of the patient’s life.

However, many other types of headaches may

present in this way (e.g., ‘‘thunderclap head-

ache’’),

58

so it is often necessary to rule out

subarachnoid hemorrhage in the emergency

department. If the hemorrhage is sufficiently

large, the sudden pressure wave, as intracranial

pressure approximates arterial pressure, may

result in impaired cerebral blood flow and loss

of consciousness. About 12% of patients with

subarachnoid hemorrhage die before reaching

medical care.

59

At the other end of the spec-

trum, if the leak is small or seals rapidly, there

may be little in the way of neurologic signs. The

most important finding is impairment of con-

sciousness. The symptoms may vary from mild

dullness to confusion to stupor or coma. The

cause of the behavioral impairment after sub-

arachnoid hemorrhage is not well understood.

It is believed that the blood excites an inflam-

matory response with cytokine expression that

may diffusely impair brain metabolism as well

as cause brain edema. Parenchymal signs are

Specific Causes of Structural Coma

129

often lacking unless a jet of blood from the rup-

tured aneurysm has damaged the brain.

Patient 4–2

An 18-year-old woman was brought to the emer-

gency department by her sister because she had

been confused and forgetful for 2 days. She did not

offer a history of headache, but upon being asked,

the patient did admit that she had one. On ex-

amination the neck was stiff, but the neurologic

examination showed only lethargy and inatten-

tion. A CT scan disclosed a subarachnoid hemor-

rhage, with blood collection around the circle of

Willis on the right side. Lumbar puncture yielded

bloody fluid, with 23,000 red blood cells and 500

white blood cells. Cultures were negative. A ce-

rebral angiogram demonstrated a saccular aneu-

rysm at the junction of the internal carotid and

middle cerebral arteries on the right.

CT scans are highly sensitive to subarach-

noid blood, making the diagnosis in more than

95% of cases if done within 12 hours

60

(Figure

4–4). MRI fluid-attenuated inversion recovery

(FLAIR) sequences may be more sensitive,

61,62

but in a patient with a suspected subarachnoid

hemorrhage if the CT is negative, a lumbar

puncture is mandatory.

57,62,63

As lumbar punc-

ture itself may introduce blood into the CSF,

the analysis of blood in the CSF is of great

importance. Signs that suggest that the blood

was present before the tap include the persis-

tence of the same number of red cells in tubes

1 and 4, or the presence of crenated red blood

cells and/or xanthochromia if the hemorrhage

is at least several hours old. Spectrophotome-

try of CSF is available in some institutions.

64

Another alternative is to centrifuge the CSF

and test the supernate with a urine dipstick

for blood. If the bleeding preceded the tap by

at least 6 hours, it is likely that there will be

blood breakdown products in the CSF, which

can be visualized on the dipstick.

Figure 4–4. A 66-year-old man was brought to the Emergency Department after sudden onset of a severe global headache

with nausea and vomiting. His legs collapsed under him. CT scan (A) showed blood in the cisterns surrounding the circle of

Willis at the base of the brain, with blood extending into the interhemispheric fissure at the midline, and the right Sylvian

fissure (arrow). A CT angiogram (B) showed that the anterior cerebral arteries were fused from the anterior communicating

artery up to a bifurcation point, at which a large saccular aneurysm was noted (arrow). ACA, anterior cerebral artery; LVA,

left vertebral artery; RMCA, right middle cerebral artery.

130

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

Even in those patients who are not comatose

on admission, alterations of consciousness may

develop in the ensuing days. Deterioration may

occur due to rebleeding, which is particularly

common in the first 24 to 48 hours. About 3 to 7

days after the hemorrhage, cerebral vasospasm

may occur.

65

Vasospasm typically develops first

and is most intense in the area of the greatest

amount of extracerebral clot. This delayed ce-

rebral ischemia may result in brain infarction

and further edema, thus exacerbating the im-

pairment of consciousness. Acutely develop-

ing hydrocephalus

66

from obstruction of spinal

fluid pathways may also impair consciousness.

The patient should be observed carefully for

these complications and appropriate treatment

applied.

65,66

Subarachnoid Tumors

Both benign and malignant tumors may invade

the subarachnoid space, infiltrating the lepto-

meninges either diffusely or focally and some-

times invading roots, or growing down the

Virchow-Robin spaces to invade the brain.

Leptomeningeal tumors include lymphomas

and leukemias and solid tumors such as breast,

renal cell, and lung cancers, as well as medul-

loblastomas and glial tumors.

67–69

The hallmark

of meningeal neoplasms is multilevel dysfunc-

tion of the nervous system, including signs of

damage to cranial or spinal nerves, spinal cord,

brainstem, or cerebral hemispheres. Many pa-

tients with meningeal carcinoma have impair-

ment of consciousness that is difficult to ex-

plain on the basis of the distribution of the

tumor cells. The cause of the depressed level

of consciousness in these patients is not clear.

Explanations have included hydrocephalus

from obstruction of spinal fluid pathways,

70,71

invasion of the brain along the Virchow-Robin

spaces of penetrating pial vessels (the so-called

encephalitic form of metastatic carcinoma),

72

nonconvulsive status epilepticus,

73

interference

by the tumor with cortical metabolism,

74,75

or

an immunologic response to the tumor

76

with

production of cytokines and prostaglandins;

most patients also have some white blood cells

in their CSF as well as tumor cells.

The diagnosis of subarachnoid tumor is chal-

lenging, particularly when the multilevel dys-

functions of the nervous system are the first

signs of the tumor. The MRI scan may show

tumor implants in the leptomeninges or on the

surface of the brain, or it may demonstrate

thickening of cranial nerve or spinal roots (Fig-

ure 4–5). If the scan is negative, the diagnosis

is established by the presence of tumor cells

77

or tumor markers

78

in the spinal fluid. How-

ever, the clinician must think of the diagnosis

to perform these tests. Fortunately, there are

nearly always other abnormalities in the CSF

(lymphocytes, low glucose, elevated protein),

which may lead to repeat examination if the

first cytology is negative, as CSF cytology has

a low degree of sensitivity. Wasserstrom and

colleagues found that in patients with patholog-

ically demonstrated meningeal carcinoma or

lymphoma, only 40% of the first CSF samples

contained malignant cells.

79

Although the diagnosis of meningeal cancer

generally indicates a poor prognosis, there are

occasional patients with leukemia, lymphoma,

or breast cancer in whom vigorous treatment of

the meningeal tumor may result in marked im-

provement or even complete remission. Treat-

ment usually includes high-dose intravenous

80

or intraventricular chemotherapy, as well as ir-

radiation of areas of focal central nervous sys-

tem (CNS) dysfunction (but not the entire

neuraxis).

81

Subarachnoid Infection

Subarachnoid infection (i.e., meningitis) is a

common cause of impaired consciousness.

Meningitis can be either acute or chronic and

can be caused by a variety of different organ-

isms including bacteria, fungi, rickettsiae, and

viruses. Neurologic signs and symptoms caused

by meningitis vary depending on the acuity of

the infection and the nature of the infecting

organisms, but certain aspects are common to

all. For organisms to cause meningitis, they

must first invade the meninges. This is usually

done via the bloodstream, and for this reason

blood cultures will often identify the organism.

Less commonly, meningitis is a result of spread

of organisms from structures adjacent to the

brain (sinusitis, otitis). Meningitis can also occur

in the absence of sepsis if there is communi-

cation between the meninges and the surface

(CSF fistula, head injury, neurosurgery). Once

in the meninges, organisms multiply, inducing

the macrophage system that lines the menin-

ges and superficial blood vessels in the brain

Specific Causes of Structural Coma

131

to produce a variety of cytokines and other

proinflammatory molecules that in turn attract

other white cells to the meninges. The inflam-

matory reaction can disrupt the blood-brain

barrier; obstruct spinal fluid absorptive path-

ways, causing hydrocephalus and cellular swell-

ing; or cause a vasculitis of subarachnoid or

penetrating cortical blood vessels with result-

ing cerebral ischemia or infarction. Inflamma-

tory reactions also cause metabolic disturbances

that lower the pH, promoting vasodilation and

increasing cerebral blood volume, leading to

increased ICP.

82

Thus, although the infection

itself does not cause a supratentorial mass, the

combination of vasogenic and cytotoxic edema

caused by the inflammatory response may pro-

duce enough diffuse mass effect to cause her-

niation. Both transtentorial and tonsillar herni-

ation may occur, although both are rare.

The major causes of community-acquired

bacterial meningitis include Streptococcus

pneumoniae (51%) and Neisseria meninigitis

(37%).

83

In immunocompromised patients,

Listeria monocytogenes meningitis accounts for

about 4% of cases.

84–86

Listeria meningitis may

be noticeably slower in its course but has a

tendency to cause brainstem abscesses. Staph-

ylococcus aureus and, since a vaccine became

available, Haemophilus influenzae are uncom-

mon causes of community-acquired men-

ingitis.

83

Acute bacterial meningitis is a medical emer-

gency, as treated patients can die within hours

of onset. Viral meningitis may clinically mimic

bacterial meningitis, but in most cases are self-

limiting. The clinical signs of acute bacterial

meningitis are headache, fever, stiff neck, pho-

tophobia, and an alteration of mental status.

Focal neurologic signs can occur either from

ischemia of underlying brain or from damage

to cranial nerves as they pass through the sub-

arachnoid space. In a series of adults with

acute bacterial meningitis,

87

97% of patients

had fever, 87% nuchal rigidity, and 84% head-

ache. Nausea or vomiting was present in 55%,

confusion in 56%, and a decreased level of

consciousness in 51%. Papilledema was iden-

tified in only 2% of patients, although it was

not tested in almost half. Seizure activity oc-

curred in 25% of patients, but was always within

24 hours of the clinical diagnosis of acute

meningitis. Over 40% of the patients had been

partially treated before the diagnosis was es-

tablished, so that in 30% of patients neither

Gram stain nor cultures were positive. Eigh-

teen percent of the patients died (Table 4–3).

Figure 4–5. A pair of images from a magnetic resonance imaging (MRI) scan with contrast in a patient with meningeal

lymphoma. This 52-year-old man presented with bilateral visual distortion and some left leg weakness. Both chronic lym-

phocytic leukemia and a non-Hodgkin’s lymphoma had recently been diagnosed. The MRI scan showed superficial en-

hancement outlining the cortical sulci (arrows).

132

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

In a series of 62 adults with community-

acquired acute bacterial meningitis admitted to

an intensive care unit, 95% had impaired con-

sciousness.

However, the classic triad of fever, nuchal

rigidity, and alteration of mental status was

present in only 44% of patients in a large series

ofcommunity-acquiredmeningitis.

83

Focalneu-

rologic signs were present in one-third and in-

cluded cranial nerve palsies, aphasia, and hemi-

paresis; papilledema was found in only 3%.

Subacute or chronic meningitis runs an in-

dolent course and may be accompanied by the

same symptoms, but also may occur in the

absence of fever in debilitated or immune-

suppressed patients. Both acute and chronic

meningitis may be characterized only by leth-

argy, stupor, or coma in the absence of the

other common signs. Chronic meningitis (e.g.,

with tuberculosis or cryptococcus) can also

cause a local arteritis, resulting in cranial nerve

dysfunction and focal areas of CNS infarc-

tion.

88

Aspergillus meningitis, which is typically

seen only in patients who have been immune

suppressed, causes a hemorrhagic arteritis,

which may produce a combination of focal

findings and impaired consciousness. How-

ever, the impairment of consciousness in each

of these cases is primarily due to the immuno-

logic processes concerned with the infection

rather than structural causes (see Chapter 5).

The examination should include careful

evaluation of nuchal rigidity even in patients

who are stuporous. Attempting to flex the neck

in a patient with meningitis may lead to gri-

macing and a rapid flexion of knees and hips

(Brudzinski sign). Lateral movement of the

neck, such as in eliciting the doll’s head/eye

signs, is not resisted. If one flexes the thigh to

the right angle with the axis of the trunk, the

patient grimaces and resists extension of the

leg on the thigh (Kernig sign). Pain with jolt

accentuation (the patient turns the head hor-

izontally at two to three cycles per second) is a

very sensitive sign of meningismus (positive in

97% of patients with meningitis) if the patient

is sufficiently awake to cooperate, but is non-

specific (positive in 40% of patients with sus-

pected meningitis, but no pleocytosis in the

CSF).

89

Examination of the nose and ears for

CSF discharge, and of the back for a CSF-

to-skin sinus tract, may aid in the diagnosis.

CSF can be distinguished from other clear fluid

discharges at the bedside by its containing glu-

cose. Measurement of beta-trace protein in the

blood and discharge fluid is more accurate.

90

Meningitis, particularly in children, can cause

acute brain edema with transtentorial hernia-

tion as the initial sign. Clinically, such children

rapidly lose consciousness and develop hyper-

pnea disproportionate to the degree of fever.

The pupils dilate, at first moderately and then

widely, then fix, and the child develops decer-

ebrate motor signs. Urea, mannitol, or other hy-

perosmotic agents, if used properly, can prevent

or reverse the full development of the ominous

changes that are otherwise rapidly fatal.

In elderly patients, bacterial meningitis

sometimes presents as insidiously developing

stupor or coma in which there may be focal

neurologic signs but little evidence of severe

systemic illness or stiff neck. In one series, 50%

of such patients with meningitis were admitted

to the hospital with another and incorrect di-

agnosis.

91,92

Such patients can be regarded in-

correctly as having suffered a stroke, but this

error is readily avoided by accurate spinal

fluid examinations.

If meningitis is suspected, a lumbar punc-

ture is essential. Whether it should be per-

formed before or after a CT scan is contro-

versial.

33,93,94

Some observers believe that the

diagnostic value warrants the small but definite

risk. Many physicians believe that a CT scan

cannot determine the safety of a lumbar punc-

ture. Many patients with either supratento-

rial or infratentorial mass lesions tolerate lum-

bar puncture without complication; conversely,

some patients with apparently normal CT may

Table 4–3 Clinical Findings in

103 Patients With Acute Bacterial

Meningitis

Symptom

%

Fever

97*

Nuchal rigidity

87

Headache

66

Nausea/vomiting

55

Confusion

56

Altered consciousness

51

Seizures

25

Focal signs

23

Papilledema

2

*Not all patients were examined for each finding.

Data from Hussein and Shafran.

87

Specific Causes of Structural Coma

133

herniate. Most who want to perform CT first

argue that when there is a strong suspicion of

acute bacterial meningitis, one can begin an-

tibiotics before the CT scan if the tap is done

promptly after an emergent CT; Gram stain

and cultures may still be positive. They further

argue that the presence of a mass lesion sug-

gests that the neurologic signs are not a result

of meningitis alone and that lumbar puncture is

probably unnecessary. Finally, even in the ab-

sence of a mass lesion, obliteration of the peri-

mesencephalic cisterns or descent of the ton-

sils below the foramen magnum is a major risk

factor for the development of herniation after a

lumbar puncture. In such cases, lumbar punc-

ture should be deferred until hyperosmolar

agents (see Chapter 7) decrease the ICP. Re-

gardless of which approach is taken, it is crit-