Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

(with back pain, sensory level,

and urinary incontinence)

7

8

From Younger et al.,

217

with permission.

156

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

produced by the organisms or cytokines or pros-

taglandins in response to the presence of the or-

ganisms may interfere with neuronal function.

Although many different organisms can cause

encephalitis, including a number of mosquito-

borne viruses with regional variations in preva-

lence (eastern and western equine, St. Louis,

Japanese, and West Nile viruses), by far the

most common and serious cause of sporadic en-

cephalitis is herpes simplex type I.

219

This dis-

order accounts for 10% to 20% of all viral in-

fections of the CNS. Patients characteristically

have fever, headache, and alteration of con-

sciousness that culminate in coma (Table 4–

14). Personality changes, memory impairment,

or seizures focus attention on the medial tem-

poral, frontal, and insular areas, where the in-

fection usually begins and is most severe.

Routine examination of CSF is not very

helpful. There is usually a pleocytosis with a

white count of as many as 100 cells and a pro-

tein concentration averaging 100 mg/dL. Red

cells may or may not be present. As many as

10% of patients may have a normal CSF ex-

amination when initially seen. However, poly-

merase chain reaction (PCR) detection of her-

pes simplex virus in CSF is diagnostic. The

EEG may be helpful if it shows slowing or

epileptiform activity arising from the temporal

lobe. CT and MRI are very helpful, showing

edema and then destruction predominantly in

the temporal and frontal lobes, and often in the

insular cortex (Figure 4–11). The destruction

can initially be unilateral but usually rapidly

becomes bilateral. The differential diagnosis

includes other forms of encephalitis including

bacteria and viruses, and even low-grade as-

trocytomas of the medial temporal lobe, which

may present with seizures and a subtle low

density lesion.

It is very important to begin treatment as

early as possible with an antiviral agent such

as acyclovir at 10 mg/kg every 8 hours for 10

to 14 days.

221

Most patients who are treated

promptly make a full recovery, although an

occasional patient is left with severe memory

loss.

Acute Disseminated

Encephalomyelitis

Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)

is an allergic, presumably autoimmune, en-

cephalitis that is seen during or after an in-

fectious illness, but which may also be caused

by vaccination. Spontaneous sporadic cases are

believed to result from a subclinical infectious

illness.

222,223

Patients develop multifocal neu-

rologic symptoms, usually over a period of sev-

eral days, about 1 to 2 weeks after a febrile

illness. Neurologic signs may include a wide va-

riety of sensory and motor complaints, as they

do in patients with multiple sclerosis, but a

Table 4–14 Findings in 113 Patients With Herpes Simplex Encephalitis

No. (%) of

Patients

No. (%) of

Patients

Historic Findings

Clinical Findings

at Presentation

Alteration of consciousness

109/112 (97)

Fever

101/110 (92)

Cerebrospinal fluid pleocytosis

107/110 (97)

Personality change

69/81 (85)

Fever

101/112 (90)

Dysphasia

58/76 (76)

Headache

89/110 (81)

Autonomic dysfunction

53/88 (60)

Personality change

62/87 (71)

Ataxia

22/55 (40)

Seizures

73/109 (67)

Hemiparesis

41/107 (38)

Vomiting

51/111 (46)

Seizures

43/112 (38)

Hemiparesis

33/100 (33)

Focal

28

Memory loss

14/59 (24)

Generalized

10

Cranial nerve defects

34/105 (32)

Both

5

Visual field loss

8/58 (14)

Papilledema

16/111(14)

From Whitley et al.,

220

with permission.

Specific Causes of Structural Coma

157

key differentiating point is that a much larger

percentage of patients with ADEM present

with behavioral disturbances, whereas this is

rare early in multiple sclerosis. Occasionally

patients with ADEM may become stuporous

or comatose (see Patient 4–4), findings that are

also rare in early multiple sclerosis. CT or MRI

scan shows multifocal enhancing lesions in the

white matter, but these may appear late in the

illness (see Patient 4–4). Although the pathol-

ogy is distinct from multiple sclerosis, showing

mainly perivascular infiltration and demyelin-

ation, the appearance of the lesions on MRI scan

is essentially identical in the two illnesses. CSF

may show 100 or more white blood cells and an

elevation of protein, but may show no changes at

all; oligoclonal bands are often absent.

In most cases, it is difficult to distinguish

ADEM from first onset of multiple sclerosis.

The likelihood of ADEM is increased if the

patient has recently had a febrile illness, if the

illness is dominated by behavioral or cogni-

tive problems or impairment of consciousness,

or if there are large plaques in the hemispheric

white matter. However, the proof of the di-

agnosis is established by the course of the ill-

ness. Although ADEM can fluctuate, and new

symptoms and plaques can continue to ap-

pear for up to several weeks, it is essentially

a monotonic illness, whereas new lesions ap-

pearing after 1 or more months generally por-

tend the diagnosis of multiple sclerosis. Over-

all, in various series approximately one-third of

patients initially diagnosed with ADEM go on

to develop multiple sclerosis.

Treatment of ADEM also differs from mul-

tiple sclerosis. Although there has been no ran-

domized, controlled series, in our experience

patients often improve dramatically with oral

prednisone, 40 to 60 mg daily. The dose is then

tapered to the lowest maintenance level that

does not allow recrudescence of symptoms.

However, the patient may require oral steroid

treatment for months, or even a year or two.

Figure 4–11. A pair of magnetic resonance images from the brain of a patient with herpes simplex 1 encephalitis. Note

the preferential involvement of the medial temporal lobe and orbitofrontal cortex (arrows in A) and insular cortex (arrow

in B). There is milder involvement of the contralateral side.

158

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

Patient 4–4

A 42-year-old secretary had pharyngitis, fever,

nausea, and vomiting, followed 3 days later by

confusion and progressive leg weakness. She came

to the emergency department, where she was found

to have a stiff neck, left abducens palsy, and mod-

erate leg weakness, with a sensory level at around

T8 to pin. She rapidly became stuporous, then co-

matose, with flaccid quadriplegia.

Spinal fluid showed 81 white blood cells/mm

3

,

with 87% lymphocytes, protein 66 mg/dL, and glu-

cose 66 mg/dL. An MRI scan of the brain and the

spinal cord, including contrast, at the time of onset

of impaired consciousness and then again 2 days

later did not show any abnormalities. She required

intubation and mechanical ventilation. A repeat MRI

scan on day 8 demonstrated patchy, poorly margin-

ated areas of T2 signal hyperintensity in the white

matter of both cerebral hemispheres, the brainstem,

and the cerebellum, consistent with ADEM. She was

treated with corticosteroids and over a period of 3

months, recovered, finished rehabilitation, and was

able to resume her career and playing tennis.

CONCUSSION AND OTHER

TRAUMATIC BRAIN INJURIES

Traumatic brain injury, a common cause of

coma, is usually easily established because

there is a history or external signs of head in-

jury at the time of presentation. Nevertheless,

because so many traumatic events occur in

individuals who are already impaired by drug

ingestion or comorbid illnesses (e.g., hypogly-

cemia in a diabetic), other causes of loss of

consciousness must always be considered. The

nature of the traumatic intracranial process

that produces impairment of consciousness re-

quires rapid evaluation, as compressive pro-

cesses such as epidural or subdural hematoma

may need immediate surgical intervention.

Once these have been ruled out, however, the

underlying traumatic brain injury may itself be

sufficient to cause coma.

Traumatic brain injury that causes coma

falls into two broad classes: closed head trauma

and direct brain injury as a result of pene-

trating head trauma. Penetrating head trauma

may directly injure the ascending arousal sys-

tem, or it may lead to hemorrhage or edema

that further impairs brain function. These is-

sues have been discussed in Chapter 3. An

additional consideration is that trauma suffi-

cient to cause head injury may also involve the

neck, with dissection of a carotid or vertebral

artery. These considerations are covered in the

sections on vascular occlusions. The discussion

that follows will focus primarily on the injuries

that occur to the brain as a result of closed

head trauma.

Mechanism of Brain Injury During

Closed Head Trauma

During closed head trauma, several physical

forces may act upon the brain to cause injury. If

the injuring force is applied focally, the skull is

briefly distorted and a shock wave is transmitted

to the underlying brain. This shock wave can be

particularly intense when the skull is struck a

glancing blow by a high-speed projectile, such

as a bullet. As demonstrated in Patient 3–2, the

bullet need not penetrate the skull or even frac-

ture the bone to transmit enough kinetic energy

to injure the underlying brain.

A second mechanism of injury occurs when

the initial blow causes the head to snap back-

ward or forward, to the point where it is stop-

ped either by the limits of neck movement or

by another solid object (a wall or floor, a head

restraint in a car, etc.). The initial blow causes

the skull to accelerate against the underlying

brain, which floats semi-independently in a

pool of CSF. The brain then accelerates to the

same speed as the skull, but when the skull’s

trajectory is suddenly stopped, the brain con-

tinues onward to strike the inner table of the

skull opposite the original site of the blow

(Figure 4–12). This coup-contrecoup injury

model was first described by Courville (1950)

and then documented in the pioneering studies

by Gurdjian,

224

who used high-speed motion

pictures to capture the brain and skull move-

ments in monkeys in whom the calvaria had

been replaced by a plastic dome. If the initial

blow is occipital, frontal and temporal lobe

damage may be worse than the damage at the

site of the blow because of the conformation

of the skull, which is smoothly curved at the

occipital pole but comes to a narrow angle at

Specific Causes of Structural Coma

159

the frontal and temporal poles. As a result of

this anatomy, it is not unusual for the greatest

damage to the brain to occur at these poles,

regardless of where the head is hit. Even in the

absence of parenchymal brain damage, move-

ment of the brain may shear off the delicate

olfactory nerve fibers exiting the skull through

the cribriform plate, causing anosmia.

Brain injury as a result of closed head trauma

may be either a contusion (an area of brain

edema visualized on CT or MRI) or focal hem-

orrhage. Even when no hemorrhage is seen ini-

tially on scan, it is not unusual for CSF to show

some blood if a lumbar puncture is done. The

hemorrhage itself is typically not large enough

to cause brain injury or dysfunction. However,

the blood may incite seizure activity. Seizures

occurring at the time of the head injury do not

necessarily herald a subsequent seizure disor-

der. Nevertheless, seizures themselves and the

Figure 4–12. A series of computed tomography (CT) scans, and postmortem brain examination, of a 74-year-old woman

who fell down a flight of stairs. She was initially alert and confused, but rapidly slipped into coma, which progressed to

complete loss of brainstem reflexes by the time she arrived at the hospital. CT scan showed left cerebellar contusion (A)

underlying an occipital fracture (C). There was a right frontal intraparenchymal hematoma and subdural hematoma (B).

The cerebellar and frontal contusions could be seen from the surface of the brain at autopsy to demonstrate a coup (oc-

cipital injury) and contrecoup (frontal contusion from impact against the inside of the skull) injury pattern (arrows in D).

160

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

following postictal state may complicate the

evaluation of the degree of brain injury.

A third mechanism of brain injury is due to

shearing force on long axonal tracts. Because

the long axis of the brainstem is located at about

an 80-degree angle with respect to the long axis

of the forebrain, the long tracts connecting the

forebrain with the brainstem and spinal cord

take an abrupt turn at the mesodiencephalic

junction. In addition, because the head is teth-

ered to the neck, which is not displaced by a

blow to the head, there is an additional rota-

tional displacement of the head, depending on

the angle of the blow. These movements of the

forebrain with respect to the brainstem produce

a transverse sheering force at the mesodience-

phalic juncture, resulting in diffuse axonal in-

jury to the long tracts that run between the

forebrain and brainstem.

225–228

Mechanism of Loss of

Consciousness in Concussion

The term concussion refers to transient alter-

ation in mental status that may or may not

involve loss of consciousness, resulting from

trauma to the brain.

229–231

Although the most

dramatic symptom of concussion is transient

coma, the hallmarks of the disorder are amne-

sia and confusion; other symptoms may include

headache, visual disturbances, and dizziness.

The mechanism of loss of consciousness

with a blow to the head is not completely un-

derstood. However, in experiments by Gen-

narelli and colleagues, using an apparatus to

accelerate the heads of monkeys without skull

impact, rotational acceleration in the sagittal

plane typically produced only brief loss of

consciousness, whereas acceleration from the

lateral direction caused mainly prolonged and

severe coma.

227

Brief loss of consciousness,

which in humans is usually not associated with

any changes on CT or MRI scan, may be due to

the shearing forces transiently applied to the

ascending arousal system at the mesodience-

phalic junction. Physiologically, the concussion

causes abrupt neuronal depolarization and

promotes release of excitatory neurotransmit-

ters. There is an efflux of potassium from cells

with calcium influx into cells and sequestra-

tion in mitochondria leading to impaired oxi-

dative metabolism. There are also alterations

in cerebral blood flow and glucose metabo-

lism, all of which impair neuronal and axonal

function.

231

Longer term loss of consciousness may be

due to mechanical injury to the brain, a con-

dition that Adams and colleagues termed dif-

fuse axonal injury.

225

Examination of the brains

of animals with prolonged unconsciousness in

the Gennarelli experiments was associated with

diffuse axonal injury (axonal retraction balls

and microglial clusters in the white matter, in-

dicating a site of injury) and with hemorrhagic

injury to the corpus callosum and to the dorsal

surface of the mesopontine junction. These

sites underlie the free edge of the falx and the

tentorium, respectively. Hence, in these cases

the brain displacement is presumably severe

enough to hammer the free dural edges against

the underlying brain with sufficient force to

cause local tissue necrosis and hemorrhage.

Similar pathology was seen in 45 human cases

of traumatic closed head injury, all of whom

died without awakening after the injury.

225,226

Contusion or hemorrhage into the corpus cal-

losum or dorsolateral mesopontine tegmentum

may be visible on MRI scan, but diffuse axonal

injury generally is not. Magnetic resonance

spectroscopy may be useful in evaluating pa-

tients with diffuse axonal injury, who typically

have a reduction in N-acetylaspartate as well as

elevation of glutamate/glutamine and choline/

creatinine ratios.

232–234

Delayed Encephalopathy

After Head Injury

In some cases after an initial period of uncon-

sciousness after a closed head injury, the pa-

tient may awaken and the CT scan may be

normal, but then the patient may show cogni-

tive deterioration and lapse into coma hours to

several days later. This pattern was character-

ized by Reilly and colleagues as patients who

‘‘talk and die.’’

10,235

Repeat CT scan typically

shows areas of intraparenchymal edema and

perhaps hemorrhage, which may have shown

only minimal injury at the time of initial pre-

sentation. However, with the evolution of brain

edema over the next few hours and days, the

mass effect may reach a critical level at which

it impairs cerebral perfusion or causes brain

herniation.

This condition occurs most commonly in

children and young adults in whom the brain

Specific Causes of Structural Coma

161

usually fully occupies the intracranial space, so

that even minimal swelling may put the brain

at risk of injury. Elderly individuals, in whom

there has been some cerebral atrophy, may

have enough excess intracranial capacity to

avoid reaching this crossroad. On the other

hand, older individuals may be more likely to

deteriorate later due to subdural or epidural

hemorrhage or to injuries outside the nervous

system.

10

Hence, any patient with deteriora-

tion of wakefulness in the days following head

injury requires repeat and urgent scanning,

even if the original scan was normal.

More common is the so-called postconcus-

sion syndrome. This disorder is characterized

by headache, dizziness, irritability, and diffi-

culty with memory and attention after mild

concussion and particularly after repeated con-

cussions.

236

Because it often follows mild head

injury, psychologic factors have been imputed

by some, but the syndrome clearly appears to

result from mild although not anatomically

identifiable brain damage.

237

INFRATENTORIAL DESTRUCTIVE

LESIONS

Infratentorial destructive lesions causing coma

include hemorrhage, tumors, infections, and in-

farcts in the brainstem. Although hemorrhage

into tumors, infections, or masses also compress

normal tissue, they appear to have their major

effect in the brainstem through direct destruc-

tion of arousal systems.

If the lesion is large enough, patients with

destructive infratentorial lesions often lose con-

sciousness immediately, and the ensuing coma

is accompanied by distinctive patterns of re-

spiratory, pupillary, oculovestibular, and motor

signs that clearly indicate whether it is the

tegmentum of the midbrain, the rostral pons,

or the caudal pons that initially is most severely

damaged. The brainstem arousal system lies so

close to nuclei and pathways influencing the

pupils, eye movements, and other major func-

tions that primary brainstem destructive le-

sions that cause coma characteristically cause

focal neurologic signs that can precisely local-

ize the lesion anatomically. This restricted,

discrete localization is unlike metabolic lesions

causing coma, where the signs commonly indi-

cate incomplete but symmetric dysfunction and

few, if any, focal signs of brainstem dysfunction

(see Chapter 2). Primary brainstem injury also

is unlike the secondary brainstem dysfunction

that follows supratentorial herniation, in which

all functions above a given brainstem level tend

to be lost as the process descends from rostral

to caudal along the neuraxis.

Certain combinations of signs stand out

prominently in patients with infratentorial de-

structive lesions causing coma. At the midbrain

level, centrally placed brainstem lesions inter-

rupt the pathway for the pupillary light reflex

and often damage the oculomotor nuclei as well.

The resulting deep coma commonly is accom-

panied by pupils that are fixed at midposition or

slightly wider, by abnormalities of eye move-

ments due to damage to the third or fourth

nerves or their nuclei, and by long-tract motor

signs. These last-mentioned signs result from

involvement of the cerebral peduncles and com-

monly are bilateral, although asymmetric.

Destructive lesions of the rostral pons com-

monly spare the oculomotor nuclei but inter-

rupt the medial longitudinal fasciculus and the

adjacent ocular sympathetic pathways. Patients

typically have tiny pupils, internuclear oph-