Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

take of norepinephrine as well as dopamine, has

convulsive, respiratory, and circulatory toxicity,

but it is not clear what part of this syndrome can

be attributed to norepinephrine.

135

SPECIFIC CAUSES OF

METABOLIC COMA

The diagnosis of specific causes of metabolic

coma is not always easy. The history often is

unobtainable and the neurologic examination

in many instances suggests only that the cause

of coma is metabolic without identifying the

specific etiology. Thus, laboratory examinations

are usually required to make a final diagnosis.

But when the patient is acutely and severely

ill and time is short, the major treatable causes

of acute metabolic coma (which are compara-

tively few) must be considered systematically.

In obscure cases, it is remarkable how often an

accurate clue is derived from careful observa-

tion of the respiratory pattern accompanied,

when indicated, by analysis of blood gases,

determination of blood sugar, and lumbar

puncture.

Because hypoglycemic coma is frequent,

dangerous, and often clinically obscure, one

should check a fingerstick glucose on any pa-

tient in whom the cause of delirium, stupor, or

coma is not immediately known. Because hy-

perglycemia can worsen the prognosis in pa-

tients with cerebral infarction or head trauma,

glucose should not be given unless the patient

is known to be hypoglycemic. In potentially

malnourished patients, thiamine should be

given along with glucose to minimize the risk

of acute Wernicke’s encephalopathy (see page

313).

136

Brain oxygen tension can be measured di-

rectly by inserting a sensor

137,138

into the brain

or indirectly by measuring cerebral venous ox-

ygen into the jugular bulb.

139

However, jugu-

lar venous oxygen tension gives no hint as to

oxygen tension in specific regions of the brain.

ISCHEMIA AND HYPOXIA

Hypoxia of the brain almost always arises as

part of a larger problem in oxygen supply, ei-

ther because the ambient pressure of the gas

falls or systemic abnormalities in the organism

interrupt its delivery to the tissues. Although

there are many causes of tissue hypoxia,

140

disturbances in oxygen supply to the brain in

most instances can be divided into hypoxic

hypoxia, anemic hypoxia, histotoxic hypoxia,

and ischemic hypoxia. Though caused by dif-

ferent conditions and diseases, all four cate-

gories share equally the potential for depriving

brain tissue of its critical oxygen supply. The

main differences between the hypoxic, anemic,

and ischemic forms are on the arterial side. All

three forms of anoxia share the common effect

210

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

of producing cerebral venous hypoxia, which,

save for oxygen sensors inserted into brain,

138

is the best guide in vivo to estimate the partial

pressure of the gas in the tissue.

141

However,

with histotoxic hypoxia, blood oxygen levels may

be normal.

In hypoxic hypoxia, insufficient oxygen

reaches the blood so that both the arterial ox-

ygen content and tension are low. This situa-

tion results either from a low oxygen tension

in the environment (e.g., high altitude or dis-

placement of oxygen by an inert gas such as

nitrogen

142

or methane) or from an inability of

oxygen to reach and cross the alveolar capillary

membrane (pulmonary disease, hypoventila-

tion). With mild or moderate hypoxia, the CBF

increases to maintain the cerebral oxygen de-

livery and no symptoms occur. However, clin-

ical evidence suggests that even in chronic

hypoxic conditions, the CBF can only increase

to about twice normal. When the increase is

insufficient to compensate for the degree of

hypoxia, the CMRO

2

begins to fall and symp-

toms of cerebral hypoxia occur. Because hyp-

oxic hypoxia affects the entire organism, all

energy-intensive tissues are affected, and even-

tually, if the oxygen delivery is sufficiently im-

paired, the myocardium fails, the blood pres-

sure drops, and the brain becomes ischemic.

Most of the pathologic changes in patients who

die after an episode of hypoxic hypoxia are

related to ischemia

114

; therefore, it is difficult

to define the actual damage done by hypoxic

hypoxia alone.

143

For example, glutamate re-

lease causing excitocytotoxicity occurs in vitro

with ischemia but not anoxia.

144

Loss of con-

sciousness due to hypoxic hypoxia before blood

pressure drops may be a result of enhanced

spontaneous transmitter release, which prob-

ably disrupts normal neural circuitry.

145

In anemic hypoxia, sufficient oxygen reaches

the blood, but the amount of hemoglobin

available to bind and transport it is decreased.

Under such circumstances, the blood oxygen

content is decreased even though oxygen ten-

sion in the arterial blood is normal. Either

low hemoglobin content (anemia) or chemical

changes in hemoglobin that interfere with ox-

ygen binding (e.g., carbon monoxyhemoglobin,

methemoglobin) can be responsible. Coma oc-

curs if the oxygen content drops so low that the

brain’s metabolic needs are not met even by an

increased CBF. The lowered blood viscosity

that occurs in anemia makes it somewhat easier

for the CBF to increase than in carbon monox-

ide poisoning. Most of the toxicity from carbon

monoxide poisoning is not due to hemoglobin

binding but is histotoxic, a result of its binding

to cytochromes.

146

In ischemic hypoxia, the blood may or may

not carry sufficient oxygen, but the CBF is

insufficient to supply cerebral tissues. The

usual causes are diseases that greatly reduce

the cardiac output, such as myocardial infarc-

tion, arrhythmia, shock, and vasovagal syncope,

or diseases that increase the cerebral vascular

resistance by arterial occlusion (e.g., stroke) or

spasm (e.g., migraine).

Histotoxic hypoxia results from agents that

poison the electron transport chain. Such agents

include cyanide and carbon monoxide. Carbon

monoxide intoxication is by far the most com-

mon; smoke from house fires can cause both

carbon monoxide and cyanide poisoning (see

page 240). Because the electron transport

chain is impaired, glycolysis is increased lead-

ing to increased lactic acid; thus, high levels of

lactic acid (greater than 7 mmol/L) in the blood

are encountered in patients with severe cya-

nide poisoning. Some cyanide antidotes in-

crease methemoglobin, which may add to the

anemic hypoxic burden of patients who have

also been poisoned with carbon monoxide

147

;

hydroxycobalamine treatment does not help

under such conditions.

The development of neurologic signs in

most patients with ischemia or hypoxia de-

pends more on the severity and duration of the

process than on its specific cause. Ischemia

(vascular failure) is generally more dangerous

than hypoxia alone, in part because potentially

toxic products of cerebral metabolism such as

lactic acid are not removed. The clinical cate-

gories of hypoxic and ischemic brain damage

can be subdivided into acute, chronic, and

multifocal.

Acute, Diffuse (or Global)

Hypoxia or Ischemia

This circumstance occurs with conditions that

rapidly reduce the oxygen content of the blood

or cause a sudden reduction in the brain’s

overall blood flow. The major causes include

obstruction of the airways, such as occurs with

drowning, choking, or suffocation; massive

obstruction to the cerebral arteries, such as

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

211

occurs with hanging or strangulation; and con-

ditions causing a sudden decrease in cardiac

output, such as asystole, severe arrhythmias,

vasodepressor syncope, pulmonary embolism,

or massive systemic hemorrhage. Embolic or

thrombotic disorders, including thrombotic

thrombocytopenic purpura, disseminated in-

travascular coagulation, acute bacterial endo-

carditis, falciparum malaria, and fat embolism,

can all cause such widespread multifocal is-

chemia that they can give the clinical appear-

ance of acute diffuse cerebral ischemia. If

the cerebral circulation stops completely, con-

sciousness is lost rapidly, within 6 to 8 seconds.

It takes a few seconds longer if blood flow

continues but oxygen is no longer supplied.

Fleeting lightheadedness and blindness some-

times precede unconsciousness. Generalized

convulsions, pupillary dilation (due to massive

adrenal and sympathetic release of catechol-

amines as part of the emergency stress re-

sponse), and bilateral extensor plantar re-

sponses quickly follow if anoxia is complete or

lasts longer than a few seconds. If tissue oxy-

genation is restored immediately, conscious-

ness returns in seconds or minutes without

sequelae. If, however, the oxygen deprivation

lasts longer than 1 or 2 minutes, or if it is

superimposed upon pre-existing cerebral vas-

cular disease, then stupor, confusion, and signs

of motor dysfunction may persist for several

hours or even permanently. Under clinical cir-

cumstances, total ischemic anoxia lasting lon-

ger than 4 minutes starts to kill brain cells, with

the neurons of the cerebral cortex (especially

the hippocampus) and cerebellum (the Pur-

kinje cells) dying first. In humans, severe dif-

fuse ischemic anoxia lasting 10 minutes or more

begins to destroy the brain. In rare instances,

particularly drowning, in which cold water

rapidly lowers brain temperature, recovery of

brain function has been noted despite more

prolonged periods of anoxia, although such

instances are more common in children than

adults. Thus, resuscitation efforts after drown-

ing (particularly in children) should not be

abandoned just because the patient has been

immersed for more than 10 minutes.

As noted above, much experimental evi-

dence indicates that the initial mechanism of

anoxia’s rapidly lethal effect on the brain may,

to some degree, lie in the inability of the heart

and the cerebral vascular bed to recover from

severe ischemia or oxygen deprivation. It has

been reported that if one makes meticulous

efforts to maintain the circulation, the brains

of experimental animals can recover from as

long as 30 minutes of very severe hypoxemia

with arterial PO

2

tensions of 20 mm Hg or

less. Equally low arterial blood oxygen tensions

have been reported in conscious humans who

recovered without sequelae. These laboratory

findings suggest that guaranteeing the integrity

of the systemic circulation offers the strongest

chance of effectively treating or preventing

hypoxic brain damage. Interestingly, previous

episodes of hypoxia may protect against is-

chemic brain injury by inducing hypoxia in-

ducible factor (HIF-1) that in turn induces

vascular endothelial growth factor, erythropoi-

etin, glucose transporters, glycolytic enzymes,

heat shock proteins, and other genes that may

protect against ischemia.

119

Vigorous and prolonged attempts at cardiac

resuscitation are justified, particularly in young

and previously healthy individuals in whom

recovery of cardiac function is more likely to

occur.

Acute, short-lived hypoxic-ischemic attacks

causing unconsciousness are most often the

result of transient global ischemia caused by

syncope (Table 5–8). Much less frequently,

transient attacks of vertebrobasilar ischemia

can cause unconsciousness. Such attacks may

be accompanied by brief seizures, which of-

ten present problems in differential diagno-

sis as seizures themselves cause loss of con-

sciousness.

Syncope or fainting results when cerebral

perfusion falls below the level required to sup-

ply sufficient oxygen and substrate to maintain

tissue metabolism. If the CBF falls below about

20 mL/100 g/minute, there is a rapid failure of

cerebral function. Syncope has many causes,

the most frequent being listed in Table 5–8.

Among young persons, most syncope results

from dysfunction of autonomic reflexes pro-

ducing vasodepressor hypotension, so-called

neurocardiogenic, vasovagal, or reflex syn-

cope.

148

These events are typically driven by a

beta-adrenergic vasodilation in response to in-

creased blood norepinephrine, often during an

episode of pain involving tissue invasion (e.g.,

having blood drawn) or even witnessing such

an event in another person. Vasodepressor re-

sponses remain the predominant cause of syn-

cope in older persons as well, but with ad-

vancing age, syncopal attacks are more likely to

212

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

occur as a result of cardiac arrhythmia or hy-

peractive baroreceptor reflexes due to periph-

eral, CNS, or cardiac disease.

Vasodepressor syncope is usually heralded

by a brief sensation of giddiness, weakness,

and sweating before consciousness is lost. This

is an important diagnostic point if present, but

about 30% of patients with true syncope may

be amnesic from the loss of consciousness and

thus report the episode as a ‘‘drop attack’’

149

(see below).

Reflex syncopal attacks almost always occur

when the victim is in the standing position,

rarely when sitting, and almost never when

prone or supine. Asystole, on the other hand,

characteristically produces unheralded, abrupt

unconsciousness regardless of position. If up-

right, the subject suddenly sinks or falls to the

ground. The brevity of the unconsciousness,

the rapid restoration of wakefulness when the

head is at position equal to or lower than the

heart, and the appearance of pallor prior to

and during the loss of consciousness differen-

tiate asystolic syncope from transient verte-

brobasilar insufficiency.

Drop attacks, defined as sudden collapse of

the legs in someone who is standing resulting

in a fall, generally occur in middle-aged

150

and

older adults.

151

Some are caused by syncope,

the patient having amnesia for the loss of con-

sciousness. Others are otologic in origin,

152

al-

though the patient is sometimes unaware of

vertigo. Occasionally drop attacks occur as a

result of bilateral ischemia of the base of the

pons or the medullary pyramids, or as a result

of transient, positional compression of the

upper cervical spinal cord due to atlantoaxial

subluxation or fracture of the dens.

153

In such

cases, there is no loss of consciousness.

Vertebrobasilar transient ischemic attacks

produce short-lived neurologic episodes char-

acterized by symptoms of neurologic dys-

function arising from subtentorial structures,

especially vertigo, nausea, and headache

154

(Table 5–9). As a result, vertebrobasilar ische-

mic attacks rarely cause isolated syncope. Brief

confusion or amnesic episodes sometimes oc-

cur, but stupor and coma are rare, perhaps

because ischemia sufficient to affect such a

large part of the brainstem bilaterally generally

causes additional signs of brainstem ischemia.

Basilar ischemia involving the descending

motor pathways in the basis pontis or the

medullary pyramids sometimes results in drop

attacks, which may superficially resemble asys-

tolic syncope. The absence of either uncon-

sciousness or the physical appearance of circu-

latory failure differentiates the condition from

true syncope.

Epileptic seizures may occasionally be diffi-

cult to distinguish from syncope as a cause of un-

consciousness. Tonic seizures and a few clonic

jerks are not rare in patients with syncopal

Table 5–8 Principal Causes of Brief

Episodic Unconsciousness*

1. SYNCOPE

Primarily vascular

A. Decreased peripheral resistance

1. Vasodepressor

a. Psychophysiologic

b. Reflex from visceral sensory stimulation

(deep pain, gastric distention,

postmicturition, etc.)

c. Carotid sinus syncope, type 2

(vasodepressor)

d. Cough syncope (impaired right

heart return)

2. Blood volume depletion

3. Neurogenic autonomic insufficiency

Primarily cardiac

A. Cardiodecelerator attacks

(transient sinus arrest)

a. Psychophysiologic

b. Visceral sensory stimulation (tracheal

stimulation, glossopharyngeal

neuralgia, swallow syncope, etc.)

c. Carotid sinus syncope, type 1

(cardiodecelerator)

B. Cardiac arrhythmia or asystole

C. Aortic stenosis

D. Carotid origin emboli in the presence of

severe vascular disease of other cervical

cranial arteries

2. AKINETIC OR ABSENCE SEIZURES

3. DROP ATTACKS

4. VERTEBROBASILAR TRANSIENT

ISCHEMIC ATTACKS

5. HYPOGLYCEMIA

6. CONVERSION REACTION

*In conditions 1 and 2, the altered consciousness is appa-

rent to the observer. Condition 3 often is so brief (especially

if the head falls below the level of the heart, resulting in

improved cerebral blood flow) that neither subject nor

observer can be sure whether full consciousness was re-

tained. In conditions 4 and 5, the patient may appear awake

and ‘‘conscious’’ to observers, but has no exact memory of

the episode and often recalls it simply as an unconscious

attack.

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

213

attacks, but unless the patient is kept in an

upright position they are generally quite brief,

whereas grand mal epileptic attacks usually last

2 to 4 minutes and tend to recur independently

of body position. Some patients suffer from

akinetic seizures that can cause sudden loss of

consciousness without motor activity, resem-

bling cardiac syncope or drop attacks.

155–157

Other patients with subclinical or partial com-

plex seizures may suddenly enter a twilight

state in which there is loss of contact with the

outside world, but usually no loss of posture.

Pulmonary embolism presents as syncope in

about 10% of patients.

158

Seizures may also be

a presenting symptom of a pulmonary embo-

lus.

159

Focal signs without cerebral infarction

are occasionally present.

160

Factors causing

symptoms include cerebral ischemia, hypoxia,

and hypocapnia resulting from the fall in car-

diac output, blood oxygenation, compensatory

respiratory alkalosis that accompanies sudden

occlusion of a major pulmonary artery, or va-

sovagal reflex syncope.

158

An occasional pa-

tient suffers cerebral infarction as well, prob-

ably from a paradoxic embolus. A pulmonary

embolus raises right atrial pressure, opening a

potentially patent foramen ovale, thus allowing

a subsequent venous embolus to reach the

brain. One clue to the presence of a pulmonary

embolus in a patient who has suffered syncope

or is confused is the presence of unexpected

tachypnea or tachycardia in a patient recov-

ering from a syncopal episode or a seizure, as

Patient 5–7 illustrates.

Patient 5–7

A 39-year-old woman with a primary brain tumor

was doing well after radiation and chemotherapy

when, without warning, she had a generalized

convulsion. She was taken to the emergency de-

partment where she was slightly confused and

disoriented but otherwise had a nonfocal neuro-

logic examination. Her pulse was 120 and respi-

rations were 20. A CT scan of the brain revealed

no acute changes. The emergency department

physician called the treating neurologist, thinking

that the patient must have suffered a seizure as a

result of the brain tumor. The patient had had

seizures before, but the tachypnea and tachycar-

dia led the neurologist to suspect the possibility

of a pulmonary embolus. A CT of the chest was

performed, which revealed the pulmonary embo-

lus. The patient was anticoagulated and made a

full recovery.

Comment: The treating neurologist (not one of

us) was very astute in considering possibilities in

addition to the presence of a brain tumor as the

cause of seizures. There was no reason that the

patient, having recovered consciousness, would

be tachycardic and tachypneic, but because many

patients with primary brain tumors suffer thro-

mboembolic disease, he requested the chest ex-

amination, which led to the correct diagnosis and

appropriate treatment. However, one can be led

astray. Focal seizures can cause dyspnea, leading

one to incorrectly suspect pulmonary disease

161

;

generalized seizures can cause pulmonary edema,

which also leads to tachypnea. In addition, after a

prolonged grand mal seizure, there is often an

elevated serum lactate level (presumably due to

poor oxygenation during the seizure) and thus

it may take 10 to 15 minutes for the breathing

and heart rate to return to normal. On the other

hand, prolonged tachypnea should be evaluated

by arterial blood gases. Respiratory alkalosis, hyp-

oxia, and hypocapnia indicate pulmonary embo-

lus (the sum of PaO

2

and PaCO

2