Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

advanced cases, involvement of oculomotor

muscles may be sufficient to cause complete

external ophthalmoplegia; fixed, dilated pu-

pils are a rarity. Most patients also suffer from

ataxia, dysarthria, and a mild peripheral neu-

ropathy in addition to the eye signs. Many af-

fected patients show a curious indifference to

noxious stimulation and some are hypother-

mic and hypophagic. Autonomic insufficiency

is so common that orthostatic hypotension and

shock are constant threats. The hypotension

of Wernicke’s disease appears to result from a

combination of neural lesions and depleted

blood volume and is probably the most com-

mon cause of death.

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

223

The MRI is characteristic. T2 and FLAIR

images are symmetrically hyperintense in the

mammillary bodies, dorsal medial thalami, peri-

ventricular areas of the hypothalamus, peria-

queductal gray matter, and tectum of the mid-

brain. On rare occasions, hemorrhage can be

demonstrated in the mammillary bodies by hy-

perintensity on T1-weighted image. Lesions do

not usually contrast enhance.

136,222

Diffusion-

weighted images may show restricted diffusion

within the areas, a finding that may be more

sensitive than standard sequences.

222,223

Re-

stricted diffusion has also been reported in

the splenium of the corpus callosum in acute

Wernicke’s encephalopathy.

223

Corpus callo-

sum atrophy has been demonstrated in pa-

tients with Wernicke’s disease related to al-

cohol, but not those with Wernicke’s disease

related to intestinal surgery, anorexia, or hy-

peremeses gravidarum.

224

DISEASES OF ORGAN SYSTEMS

OTHER THAN BRAIN

Liver Disease

Liver disease can damage the brain in several

ways. Acute liver failure causes brain edema

with resultant intracranial hypertension.

225

About 30% of patients with acute liver failure

succumb when ICPs increase to levels that

impair CBF causing brain infarction, increased

edema, and eventual transtentorial herniation.

Chronic liver failure, usually from cirrhosis or

after portocaval shunting, is usually character-

ized only by defects in memory and attention

with increased reaction time and poor concen-

tration. One striking and frustrating problem

in liver failure is that the encephalopathy may

fluctuate widely without obvious cause. More

severe forms can lead to delirium, stupor, and

coma. The most severe forms often occur in

a cirrhotic patient with mild, chronic hepatic

encephalopathy who develops an infection, has

gastrointestinal bleeding, or takes in an exces-

sive amount of protein (so-called meat intoxi-

cation).

226

Cerebral dysfunction occurs either

when liver function fails or when the liver is

bypassed so that the portal circulation shunts

intestinal venous drainage directly into the

systemic circulation.

The major site of pathology appears to re-

side in astrocytes. In chronic liver disease, mor-

phologic changes include an increase in large

Alzheimer type-2 astrocytes.

227

The astrocytes

exhibit an alteration in the expression of ben-

zodiazepine receptors, glutamate transporters,

and glial acidic fibrillary protein. In the more

acute encephalopathy, or with deterioration

of chronic encephalopathy, permeability of the

blood-brain barrier increases without loss of

tight junctions. The resultant cerebral edema,

along with an increase in CBF, leads to intra-

cranial hypertension.

228

All these pathologic

processes are believed to be initiated by an el-

evated blood ammonia level with increased

ammonia uptake into the brain. The ammonia

is metabolized by astrocytes to glutamine. The

glutamine may be retained within the cell,

leading to swelling. There is no consistent cor-

relation between the level of ammonia and

the patient’s clinical symptoms, suggesting that

there are other factors; sepsis is certainly one.

Cytokines, particularly tumor necrosis factor

(TNF)-alpha, may play a role. Oxidative stress

may be another.

227

The clinical picture of hepatic encephalop-

athy is fairly consistent, but its onset often is

difficult to define. The incipient mental symp-

toms usually consist of a quiet, apathetic de-

lirium, which either persists for several days

or rapidly evolves into profound coma. Less

often, in perhaps 10% to 20% of cases, the

earliest symptoms are of a boisterous delirium

verging on mania, an onset suggesting rapidly

progressive liver disease. One of our patients

with chronic cirrhosis suffered two episodes of

hepatic coma spaced 2 weeks apart. The first

began with an agitated delirium; the second,

with quiet obtundation. It was impossible to

distinguish between the two attacks by bio-

chemical changes or rate of evolution. Respi-

ratory changes are a hallmark of severe liver

disease. Hyperventilation, as judged by low ar-

terial PCO

2

and high pH levels, occurs at all

depths of coma and usually becomes clinically

obvious as patients become deeply comatose.

This almost invariable hyperventilation is well

confirmed by our own series of 83 patients; all

had plasma alkalosis and all but three had

low PCO

2

values. These three exceptions had

concomitant metabolic alkalosis, correction of

which was followed by hyperventilation and

respiratory alkalosis. Although some authors

224

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

have reported instances of metabolic acidosis,

particularly in terminal patients, in our expe-

rience it is likely that encephalopathy unac-

companied by either respiratory or metabolic

alkalosis is not hepatic. Moderately obtunded

patients with hepatic encephalopathy some-

times have nystagmus on lateral gaze. Tonic

conjugate downward or downward and lateral

ocular deviation has marked the onset of coma

in several of our patients; we have once ob-

served reversible, vertical skew deviation dur-

ing an episode of hepatic coma. Focal neuro-

logic signs are not rare. In one series of

34 cirrhotic patients with 38 episodes of he-

patic encephalopathy, eight demonstrated fo-

cal signs, two hemiplegia and four hemipare-

sis, two had agnosia, and one developed a

lower limb monoplegia.

40

Other signs that

have been described include disconjugate eye

movements

229

and ocular bobbing.

230

Only

one of our patients convulsed. Others have

reported the seizure incidence to be between

2% and 33%. When seizures occur they may be

related to alcohol withdrawal, cerebral edema,

or hypoglycemia accompanying the liver fail-

ure.

231

Peripheral oculomotor paralyses are

rare in hepatic coma unless patients have con-

comitant Wernicke’s disease, and, in fact, easily

elicited brisk and conjugate oculocephalic and

oculovestibular responses are generally a strik-

ing finding in unresponsive patients with he-

patic encephalopathy. The pupils are usually

small but react to light. Asterixis

44

or mini-

asterixis

232

(see page 195) is characteristic and

frequently involves the muscles of the feet,

tongue, and jaw, as well as the hands. Patients

with mild to moderate encephalopathy are

usually found to have bilateral gegenhalten.

Decorticate and decerebrate posturing re-

sponses, muscle spasticity, and bilateral exten-

sor plantar responses frequently accompany

deeper coma.

Hepatic coma is rarely a difficult diagnosis

to make in patients who suffer from severe

chronic liver disease and gradually lose con-

sciousness displaying the obvious stigmata of

jaundice, spider angiomata, fetor hepaticus,

and enlarged livers and spleens. The diagnosis

can be more difficult in patients whose coma is

precipitated by an exogenous factor and who

have either mild unsuspected liver disease or

portal-systemic shunts. In this situation, he-

patic coma can be suspected by finding clinical

evidence of metabolic encephalopathy com-

bined with respiratory alkalosis and brisk ocu-

locephalic reflexes. The diagnosis is strength-

ened by identifying a portal-systemic shunt,

plus an elevated serum ammonia level. The

blood sugar should be measured in patients

with severe liver disease since diminished liver

glycogen stores may induce hypoglycemia and

complicate hepatic coma. When the diagnosis

remains doubtful, analysis of spinal fluid may

reveal markedly elevated levels of either glu-

tamine or alpha-ketoglutaramate (a-KGM). Of

the two, a-KGM levels give almost no false pos-

itives as well as the strongest discrimination

between patients with and without brain in-

volvement.

233

The spinal fluid in hepatic en-

cephalopathy is usually clear and free of cells,

and has a normal protein content. In severe

cases, the opening pressure may be elevated,

sometimes to very high levels. It is rare to de-

tect bilirubin in the CSF unless patients have

serum bilirubin levels of at least 4 to 6 mg/dL

and chronic parenchymal liver failure as well.

The EEG undergoes progressive slowing in he-

patic coma, with slow activity beginning sym-

metrically in the frontal leads and spreading

posteriorly as unconsciousness deepens. The

changes are characteristic but not specific;

they thus help in identifying a diffuse abnor-

mality but do not necessarily diagnose hepatic

failure.

CT or MRI is usually only helpful in ruling

out structural disease such as cerebral hema-

tomas, although in advanced stages there may

be substantial cerebral edema. In cases of se-

verely elevated ICP, compromise of CBF may

even result in global cerebral infarction. MRS

identifies a lowered myoinositol and choline

with increased glutamine levels in the basal

ganglia of patients in early stages of hepatic

encephalopathy when compared with cirrhotic

controls

234

(Figure 5–7). The basal ganglia may

be hyperintense on the T1-weighted image,

believed to be a result of manganese deposits.

Mild cerebral atrophy is frequently present.

PET scanning demonstrates hypometabolism

in frontal and parietal lobes, sometimes with

increased uptake in the infra- and medial tem-

poral regions, cerebellum, and posterior thal-

amus.

226

Fluorodeoxy PET studies of the

brain in cirrhotics shows a relative decrease

of glucose utilization in the cingulate gyrus,

the medial and lateral frontal regions, and the

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

225

4

3

R

2

CO

C

2

PPM

Glx

Lactate

Lipid

Cho

Cr

NAA

1

ml

H

C

H

H

O

C

R

1

CH

OH

Me

Me

3

+

N

CH

2

OH

OH

OH

OH

HO

HO

CH

2

3

H

2

OPO

CO

2

–

CO

2

–

S

HO

2

C

NH

2

C

H

O

H

C

O

O

O

H

2

N

CH

2

C

CO

2

H

HO

2

C

CH

2

CH

CO

2

H

N

HN

Me

NHAc

R

3

Frequency (Position)

P

eak Height (Concentr

ation)

A

4

3

2

ppm

Glx

Cr

Cho

ml

NAA

1

0

B

Figure 5–7. (A) Representative magnetic resonance spectrum of the human brain in vivo. Each peek is labeled with the

molecule and its structure. The absorption spectra of lipid and lactate are not observed in a normal brain. The diagonal

arrow represents Hunter’s angle, which is drawn starting from myoinositol to N-acetylaspartate. In a normal spectrum,

Hunter’s angle is 45 degrees and is formed by the peaks of myoinositol, creatinine, choline, and N-acetylaspartate. (B) MRS

in a patient with chronic hepatic encephalopathy, demonstrating the three changes characteristic of hepatic encephalopathy:

decreased myoinositol, increased glutamate-glutamine, and decreased choline. After transplant and metabolic changes, the

patient returned to normal. (From Lin et al. Neuro Rx 2005, 2, 197–214, with permission.)

226

parieto-occipital cortex, with a relative increase

in the basal ganglia, hippocampus, and cere-

bellum.

235

Mild hepatic encephalopathy may fluctuate

markedly in severity, and it is sometimes con-

fused with psychiatric disturbances or acute al-

coholism. Comatose patients in whom hepatic

coma has developed rapidly often have motor

signs (but not neuro-ophthalmologic changes)

that may suggest structural disease of the brain-

stem. They are sometimes mistakenly believed

to have subdural hematoma or basilar artery

thrombosis. In anything short of preterminal

hepatic coma, however, pupillary and caloric

responses are normal, patients hyperventilate,

and signs of rostral-caudal deterioration are

absent, all of which rule out subdural hem-

atoma. Subtentorial structural disease is ruled

out by the normal pupillary and caloric re-

sponses as well as the fluctuating and in-

constant quality of motor signs.

Renal Disease

Renal failure causes uremic encephalopathy.

The treatment of uremia, in turn, potentially

causes two additional disorders of cerebral

function: the dialysis dysequilibrium syndrome

and progressive dialysis encephalopathy. Con-

fusion, delirium, stupor, and sometimes coma

can occur with each of these conditions.

UREMIC ENCEPHALOPATHY

Before the widespread use of dialysis and re-

nal transplantation, the uremic syndrome was

common in North America and Western Eu-

rope. Today, the early correction of biochem-

ical abnormalities in patients with known acute

or chronic renal disease often prevents the de-

velopment of cerebral symptoms. As a result, the

physician more often encounters uremic en-

cephalopathy as a problem of differential diag-

nosis in patients with a systemic disease causing

multiorgan failure such as a collagen vascular

disorder, malignant hypertension, the ingestion

of a toxin, bacteremia, or disseminated anoxia-

ischemia. Most of these primary disorders them-

selves produce abnormalities of brain function,

adding to the complexities of diagnosis.

Despite extensive investigations, the precise

cause of the brain dysfunction in uremia eludes

identification. However, certain notable asso-

ciations exist. Once azotemia develops, the ure-

mic syndrome correlates only in a general way

with biochemical changes in the blood. As with

other metabolic encephalopathies, the more

rapid the development of the toxic state, the

less disturbed is the systemic chemical equi-

librium. The level of the blood urea nitrogen

(BUN) associated with uremic encephalopathy

can vary widely. Urea itself cannot be the toxin,

as urea infusions do not reproduce uremic

symptoms and hemodialysis reverses the syn-

drome, even when urea is added to the dia-

lyzing bath so as not to lower the blood level.

Although it is rare to see uremic encephalop-

athy with a creatine lower than 7.0, levels of

creatinine and other serum biochemical or

electrolyte abnormalities do not correlate with

the neurologic state. Serum sodium or potas-

sium levels can be abnormally low or high in

uremia, depending on its duration and treat-

ment, but symptoms associated with these

electrolyte changes are distinct from the typi-

cal panorama of uremic encephalopathy. Sys-

temic acidosis is not the cause; the systemic

acidosis does not involve the CNS, and treat-

ment of the reduced blood pH has no effect on

uremic cerebral symptoms.

Morphologically, the brains of patients dy-

ing of uremia show no consistent abnormal-

ity. Uremia uncomplicated by hypertensive

encephalopathy does not cause cerebral edema.

The cerebral oxygen consumption declines in

uremic stupor, just as it does in most other

metabolic encephalopathies, although perhaps

not as much as might be expected from the de-

gree of impaired alertness. Levels of cerebral

high-energy phosphates remain high during ex-

perimental uremia, while rates of glycolysis and

energy utilization are reduced below normal.

Uremic brains show a decrease in sodium and

potassium flux along with depressed sodium-

stimulated, potassium-dependent ATPase ac-

tivity. However, all the above changes appear

to be effects rather than causes of the disorder.

Calcium concentration in the brain is ele-

vated,

236

and in humans with uremia both cog-

nitive function and the EEG may be improved

by parathyroidectomy,

237

suggesting that cal-

cium plays a role. In addition, 1-guanidino com-

pounds are elevated in uremia, and this may af-

fect the release of gamma-aminobutyric acid.

238

In uremic experimental animals, tryptophan is

diminished both in plasma and brain, but levels

of its metabolic product, 3-hydroxykinurine, a

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

227

known neurotoxin, are elevated in the brain,

particularly in the striatum and the medulla.

239

Also in uremic animals, up-regulation of the

superoxide-producing enzyme nicotinamide

adenine dinucleotide phosphate oxidase and

down-regulation of supraoxide dismutase cause

oxidative stress in the brain via the nitration

of brain proteins and the oxidation of myelin.

Oxidative stress is also caused during dialysis

treatment by interaction of the patient’s blood

with both the dialysis membrane and dialysate

impurities.

240

Turnover of dopamine in the

striatum, mesencephalon, and hypothalamus is

decreased in uremic animals, whereas turnover

of norepinephrine and 5-hydroxytriptomine is

unchanged. Whether suppression of central

dopamine turnover contributes to motor im-

pairment in uremic animals is not clear.

241

The clinical picture of uremic encephalopa-

thy is nonspecific in most instances, although

the characteristic combination of dulled con-

sciousness, hyperpnea, and motor hyperactivity

should immediately give high suspicion to the

diagnosis. Untreated patients with uremic en-

cephalopathy have metabolic acidosis, gener-

ally with respiratory compensation. Like many

other metabolic encephalopathies, uremia, par-

ticularly when it develops rapidly, can produce

a florid delirium marked by noisy agitation,

delusions, and hallucinations. More often, how-

ever, progressive apathetic, dull, quiet confu-

sion with inappropriate behavior blends slowly

into stupor or coma accompanied by charac-

teristic respiratory changes, focal neurologic

signs, tremor, asterixis, muscle paratonia, and

convulsions or, more rarely, nonconvulsive sta-

tus epilepticus.

242

In uremic patients, both gen-

eralized convulsions and nonconvulsive status

epilepticus may be caused by antibiotics, par-

ticularly cephalosporins.

243

Untreated patients

with uremic encephalopathy all have serum

acidosis. Pupillary and oculomotor functions

are seldom disturbed in uremia, certainly not in

any diagnostic way. On the other hand, motor

changes are rarely absent. Patients with chronic

renal disease are weak and unsteady in their

movements. As uremia evolves, many of them

develop diffuse tremulousness, intense aster-

ixis, and, often, so much multifocal myoclonus

that the muscles can appear to fasciculate. Ac-

tion myoclonus (see page 195) has also been

reported.

244,245

Tetany is frequent. Stretch re-

flex asymmetries are common, as are focal neu-

rologic weaknesses; 10 of our 45 patients with

uremia had a hemiparesis that cleared rapidly

after hemodialysis or shifted from side to side

during the course of the illness.

Laboratory determinations tell one only that

patients have uremia, but do not delineate this

as the cause of coma. Renal failure is accom-

panied by complex biochemical, osmotic, and

vascular abnormalities, and the degree of azo-

temia varies widely in patients with equally se-

rious symptoms. One of our patients, a child

with nephritis, had severe delirium proceeding

to stupor despite a BUN of only 48 mg/dL.

Other patients were free of cerebral symptoms

with BUN values over 200 mg/dL. Uremia

also causes aseptic meningitis accompanied

by stiff neck with as many as 250 lymphocytes

and polymorphonuclear leukocytes/mm

3

in the

CSF. The spinal fluid protein often rises as

high as 100 mg/dL and the CSF pressure can