Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

of consciousness.

273

There is poor correlation

between the plasma glucose level and the se-

verity of diabetic ketoacidosis, but patients

who are comatose from severe diabetic keto-

acidosis almost always have some degree of

hyperosmolality as well. The hyperglycemia is

caused both by glucose underuse (usually from

insulin deficiency) and from overproduction of

glucose, a result of glucagon stimulating he-

patic glycogenolysis and gluconeogenesis. Spill-

age of glucose into the urine causes an osmotic

diuresis and leads to dehydration, which in turn

leads to hyperosmolarity (see page 255). Ke-

togenesis is caused by the breakdown of tri-

glycerides and release of free fatty acids into

the blood. In the absence of insulin, fatty acids

are unable to enter the citric acid cycle, but

instead enter the mitochondria, where they are

oxidized to ketone bodies, mostly acetoacetate

and beta-hydroxybutyrate. Although ketone

bodies are weak acids, as they accumulate they

overcome the body’s buffering capacity and

produce acidosis.

269

Diabetic ketoacidosis usually develops in

the insulin-dependent (type 1) diabetic but also

occurs, albeit at lesser incidence, in patients

with non-insulin-dependent (type 2) diabetes.

The most common precipitating factor is in-

fection; other precipitating causes include

failure to take hypoglycemic medications, al-

cohol abuse, pancreatitis, cerebral or cardio-

vascular events, and drugs.

269

Corticosteroids

may precipitate diabetic complications and

represent a significant problem among neuro-

oncology patients with diabetes who require

steroids to reduce brain edema from tumors.

The catabolic effect of corticosteroids provides

increased amino acid precursors for gluconeo-

genesis.

Most affected patients are awake when they

come to the hospital and have a history of thirst,

polyuria, anorexia, and fatigue. They are obvi-

ously dehydrated, and deep regular (Kussmaul)

respirations mark the hyperventilation, which

partially compensates for the metabolic aci-

dosis. The breath generally has the hallmark

fruity smell of ketosis. There is often some de-

gree of hypotension and tachycardia because

the hyperglycemic-induced osmotic diuresis

has reduced the blood volume. Such patients

are rarely febrile, and if stuporous or coma-

tose, are likely to be mildly hypothermic even

when an acute infection has precipitated the

ketoacidosis. The lack of fever, coupled with

the fact that ketoacidosis itself can produce a

leukocytosis, makes the diagnosis of a concom-

itant infection difficult. Nausea, vomiting, and

acute abdominal pain also may complicate the

early course of patients with diabetic ketoaci-

dosis; some patients develop hemorrhagic gas-

tritis.

Although it may be difficult to identify the

precipitating factors, the diagnosis of ketoaci-

dosis is rarely difficult; the obvious hyperven-

tilation in all but terminal patients should lead

the physician to suspect metabolic acidosis and

diabetic ketoacidosis as one of its common

causes (see Table 5–4, page 189).

Diabetic lactic acidosis usually occurs in

patients receiving oral hypoglycemic agents,

particularly metformin,

274

but has also been

reported in patients not being treated for dia-

betes. The mechanism of excess lactate produc-

tion is unknown. Clinical signs and symptoms

are the same as those of diabetic ketoacidosis or

any other severe metabolic acidosis, with the ex-

ception that patients with lactic acidosis are more

likely to be hypotensive or in shock. Lactic aci-

dosis in diabetics is distinguished from diabetic

ketoacidosis by the absence of high levels of ke-

tone bodies in the serum.

271

The treatment of diabetic ketoacidosis or

lactic acidosis, although usually lifesaving, can

itself sometimes have serious or even fatal con-

sequences. The CSF, which is usually normal

in the untreated patient with diabetic acidosis,

may become transiently acidotic if the serum

acidosis is treated by intravenous bicarbonate

infusion, and this may be associated with some

short-lived worsening of the patient’s state of

consciousness.

273,275

Potentially more danger-

ous is the sudden lowering of serum osmolality

that occurs as insulin lowers the serum glucose

and intravenous fluids correct the dehydrated

state. This lowering of serum osmolality causes

a shift of water into the brain, leading to ce-

rebral edema, which is sometimes fatal.

269,276

The condition should be suspected clinically

when patients recovering from diabetic ketoac-

idosis or lactic acidosis complain of headache

and become lethargic and difficult to arouse.

Assuming that no evidence of meningitis is

present, patients affected with cerebral edema

may then develop hyperpyrexia, hypotension,

tachycardia, and signs of transtentorial her-

niation, which, if not promptly and effec-

tively treated with hyperosmolar agents, can

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

233

culminate in death. At autopsy, the brain shows

edema with transtentorial herniation. In a

study of eight children and adolescents after

treatment for a diabetic ketoacidosis who were

scanned for headache and confusion, hyper-

intensity was found in the medial frontal cor-

tex on FLAIR and diffusion-weighted images,

suggesting edema. However, apparent diffu-

sion coefficient values were normal, indicating

vasogenic edema rather than cytotoxic edema

from infarction. Spectroscopy demonstrated

increased levels of myo-inositol and glucose

with decreased levels of taurine. The abnor-

malities were more marked in the frontal than

in the occipital region. Changes gradually re-

solved over time.

277

Cerebral edema in adults

is much rarer.

Also complicating the treatment of diabetic

ketoacidosis and lactic acidosis is the fact that

some patients who suffer from the syndrome

of inappropriate release of antidiuretic hor-

mone may become more easily hypo-osmolar

during rehydration. Other factors that may

complicate the course of diabetic ketoacido-

sis and add to stupor or coma include dis-

seminated intravascular coagulation (see page

217), hypokalemia, and hypophosphatemia.

Profound hypophosphatemia can cause gener-

alized convulsions, stupor, and coma.

278

Fluid

overload, acute respiratory distress syndrome,

thromboembolism including cerebral infarc-

tion, and acute gastric dilation

269

can also cause

problems.

Increasing evidence suggests that hypergly-

cemia may worsen symptoms in patients with

brain injury from either head trauma

279,280

or acute stroke

281

(see page 203)

72

or even

acutely ill patients in intensive care units.

73

Hyperglycemia is an independent risk factor

for stroke, both in people with and without

diabetes.

282

The cause of worsening brain

injury from hyperglycemia is not clear. Some

evidence suggests that preischemic hypergly-

cemia enhances the accumulation of extracel-

lular glutamate, perhaps causing excitotoxic

nerve damage.

283

Other evidence suggests that

hyperglycemia affects protein kinase and pro-

tein phosphorylation in the brain.

284

Further-

more, hyperglycemia in and of itself appears

to deleteriously affect cognition. In adult dia-

betics, when the blood glucose is greater than

15 mmol/L (270 mg/dL), cognition was dele-

teriously affected.

71

Chronic diabetes may lead

to permanent changes in cognition (diabetic

encephalopathy)

216

that are not believed to

be solely related to vascular changes. Diabetes

both facilitates long-term depression and in-

hibits long-term potentiation in the hippocam-

pus.

285

This effect on synaptic plasticity could

impair memory. In animals, hyperglycemia

during brain ischemia causes cytochrome C

release, activates caspase 3, and exacerbates

DNA fragmentation induced by ischemia,

mechanisms by which hyperglycemia may

cause neuronal apoptosis.

286

Hypoglycemia (see page 203) is a common

and serious cause of stupor or coma in diabetic

patients

269,287,288

and usually occurs in those

taking hypoglycemic agents or during the cor-

rection of severe diabetic ketoacidosis. How-

ever, spontaneous hypoglycemia, particularly

reactive hypoglycemia,

289

can be an early man-

ifestation of diabetes in patients not known to

be diabetic,

290,291

presumably a result of in-

sulin dysregulation, or in those known to be

diabetic and suffering from renal insufficiency.

We have also seen hypoglycemia as a cause of

sudden loss of consciousness in rare patients

with insulin-secreting tumors of the pancreas.

Diabetes can lead to severe renal insuffi-

ciency, producing uremic coma or hyperten-

sive encephalopathy. Severe cerebral arterio-

sclerosis associated with diabetes is a cause of

cerebral infarction that can produce coma if in

the posterior fossa distribution.

Finally, autonomic neuropathy caused by di-

abetes can be a cause of syncope or coma, re-

sulting from cardiac arrhythmia, orthostatic hy-

potension, cardiac arrest, or painless myocardial

infarction. Hypoglycemic unawareness

292

is the

failure of the patient to recognize the prodro-

mal symptoms of hypoglycemia, often leading

to stupor or coma without warning. This is par-

ticularly common in patients who take a com-

bination of hypoglycemic drugs as well as beta

blockers, which eliminate most of the warning

signs of hypoglycemia (sweating, tachycardia)

that are due to catecholamine release. How-

ever, hypoglycemic unawareness may also be a

result of autonomic neuropathy

293

or impaired

epinephrine secretion of unknown cause.

292

Adrenal Disorders

Both hyper- and hypoadrenal corticosteroid

states are occasional causes of altered con-

sciousness,

294

but the exact mechanisms re-

234

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

sponsible for those alterations are not fully

understood. Adrenal corticosteroids have pro-

found effects on the brain, influencing genes

that control enzymes and receptors for bio-

genic amines and neuropeptides, growth fac-

tors, and cell adhesion factors.

294

ADDISON’S DISEASE

295,296

The pathogenesis of the encephalopathy of ad-

renal cortical failure in Addison’s disease prob-

ably involves several factors in addition to the

removal of the effect of cortisol on brain tissue.

The untreated disease also produces hypogly-

cemia as well as hyponatremia and hyperka-

lemia due to hypoaldosteronism. Hypotension

is the rule and, if severe, this alone can cause

cerebral symptoms from orthostatic hypoten-

sion. Symptoms do not entirely clear until both

mineralocorticosteroids and glucocorticoste-

roids are replaced. Some untreated and un-

dertreated patients with Addison’s disease are

mildly delirious. In a series of 86 patients with

adrenal insufficiency associated with the anti-

phospholipid syndrome, altered mental status

was present in only 16 (19%). The major symp-

toms were abdominal pain (55%), hypotension

(54%), and nausea or vomiting (31%). Weak-

ness, fatigue, malaise, or asthenia was present

in 31%.

297

Stupor and coma usually appear, if

at all, only during addisonian crises. Changes

in consciousness, respiration, pupils, and ocu-

lar movements are not different from those of

several other types of metabolic coma. The

presence of certain motor signs, however, may

be helpful in suggesting the diagnosis. Patients

in addisonian crises have flaccid weakness and

either hypoactive or absent deep tendon re-

flexes, probably resulting from hyperkalemia;

a few suffer from generalized convulsions,

which have been attributed to hyponatremia

and water intoxication. Papilledema is occa-

sionally present and presumably results from

brain swelling caused by fluid shifts perhaps

exacerbated by increased capillary permeabil-

ity, which is normally limited by corticoste-

roids. The EEG is diffusely slow and not dif-

ferent from the pattern in other causes of

metabolic encephalopathy.

298

The neurologic signs of addisonian coma are

only rarely sufficiently distinctive to be diag-

nostic, although the combination of metabolic

coma, absence of deep tendon reflexes, and

papilledema may suggest adrenal insufficiency.

A pigmented skin and hypotension are helpful

supplementary signs and, when combined with

a low serum sodium and a high serum potas-

sium level, strongly suggest the diagnosis. The

definitive diagnosis of adrenal insufficiency is

made by the direct measurement of low blood

or urine cortisol levels.

Surgical procedures and other acute ill-

nesses put severe stress on the adrenal glands.

A patient whose adrenal function has been

marginal prior to an acute illness or surgical

procedure may suddenly develop adrenal fail-

ure with its attendant delirium. The symp-

toms may be attributed inappropriately to the

acute illness or to a ‘‘postoperative delirium’’

(see page 283) unless adrenal function studies

are carried out. Some patients without known

pre-existing adrenal insufficiency develop acute

adrenal failure following surgical procedures,

particularly cardiac surgery. Acute pituitary

failure, as in pituitary apoplexy, may also cause

an addisonian state.

The main error in differential diagnosis of

Addison’s disease is with regard to the hypo-

natremia, hyperkalemia, or hypoglycemia as

the primary cause of the metabolic coma, rather

than recognizing the combination as caused by

underlying adrenal insufficiency. This error

can be avoided only by considering Addison’s

disease as a potential cause of metabolic coma

and by heeding the other general physical signs

and laboratory values. Hypotension and hyper-

kalemia, for example, rarely combine together

in other diseases causing hyponatremia or hy-

poglycemia. Patients with Addison’s disease are

exceedingly sensitive to sedative drugs, includ-

ing barbiturates and narcotics; ingestion of stan-

dard doses of these drugs may produce coma.

CUSHING’S SYNDROME

Cushing’s syndrome,

299

whether naturally oc-

curring or iatrogenic in origin, causes in-

creased levels of blood corticosteroids, which

frequently leads to an encephalopathy charac-

terized primarily by behavioral changes (either

elation or depression) and only rarely by stupor

or coma. The changes in behavior associated

with glucocorticoid excess are almost always a

direct result of that agent on the brain. In a

pilot study assessing the psychologic effects of

high-dose steroids, we gave 100 mg of dexa-

methasone daily for 3 days to 10 patients suf-

fering from epidural spinal cord compression

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

235

and compared psychologic changes in those

patients with 10 other patients suffering from

vertebral body lesions, but not cord compres-

sion, who did not receive steroids. Four of the

10 steroid-treated patients developed behav-

ioral changes, which included hallucinations.

None displayed abnormalities of alertness or

state of consciousness. The control patients did

not develop similar symptoms.

Depression is a more common complication

in Cushing’s disease (excess pituitary adreno-

corticotropic hormone [ACTH] secretion), and

elation is more common after ingestion of glu-

cocorticoids. This finding has led some inves-

tigators to hypothesize that the depressive ef-

fect of Cushing’s disease is caused by ACTH

rather than cortisol. This hypothesis would be

consistent with the observation that patients

who have been treated with corticosteroids of-

ten become depressed as the dose is tapered and

endogenous ACTH is again generated. Similar

behavioral changes may be the presenting com-

plaint in patients with paraneoplastic Cushing’s

syndrome in which there is ectopic production

of ACTH by a tumor (usually occult).

300

Occasionally, patients with Cushing’s syn-

drome, particularly with adrenocorticotropin-

secreting tumors, develop delirium or stupor

that is not a direct result of glucocorticoid ex-

cess. Profound hypokalemic metabolic alkalo-

sis may occur after a long period of steroid

excess, and the respiratory compensation for

the alkalosis may raise PaCO

2

and lower PaO

2

,

resulting in deleterious effects on the state of

consciousness. Diabetes and hypertension with

their attendant neurologic manifestations of-

ten complicate Cushing’s syndrome.

Thyroid Disorders

Both hyperthyroidism and hypothyroidism in-

terfere with normal cerebral function,

301,302

but exactly how the symptoms are produced is

unclear. Thyroid hormone (or more strictly tri-

iodothyronine) binds to nuclear receptors that

function as ligand-dependent transcription fac-

tors. The hormone is absolutely essential for

development of the brain, such that in infan-

tile hypothyroidism the neurologic abnormal-

ity is rarely reversed unless the defect is al-

most immediately recognized and corrected.

303

One reason may be that thyroid hormone reg-

ulates hippocampal neurogenesis in both the

juvenile and adult brain.

304

Thyroid hormone

also has effects on cerebral metabolism

305

; hy-

pothyroidism causes a generalized decrease in

regional CBF by over 20% and a 12% decrease

in cerebral glucose metabolism without specific

regional changes. On the other hand, hyper-

thyroidism appears to have little effect on ce-

rebral metabolism.

HYPOTHYROIDISM

Coma is a rare complication of myxe-

dema

306–308

but one that is often associated

with a fatal outcome. In a series of 11 patients

either stuporous or comatose from hypothy-

roidism, three of four patients who were in a

coma on admission died, whereas only one of

seven patients with less severe changes of

consciousness died.

308

Many authors have

commented on the appearance of ‘‘suspended

animation’’ in these profoundly hypometabolic

patients. Characteristically, the patients are

hypothermic with body temperatures between

878F and 918F. They appear to hypoventilate

and, indeed, usually have elevated blood PCO

2

values and mild hypoxia. The EEG is slow and

the voltage may be either depressed or in-

creased.

309

Triphasic waves have been re-

ported.

310

The onset of myxedema coma is

usually acute or subacute and precipitated by

stresses such as infection, congestive heart fail-

ure, trauma, exposure to cold, or sedative or

anesthetic drug administration in an untreated

hypothyroid patient.

The diagnosis of myxedema in a patient in

coma is suggested by cutaneous or subcutane-

ous stigmata of hypothyroidism, plus a low body

temperature and the finding of pseudomyo-

tonic stretch reflexes (i.e., normal jerk, but slow

relaxation phase). The diagnosis is also often

suggested by the presence of elevated muscle

enzyme levels in the serum but can be con-

firmed definitively only by thyroid function

tests. As myxedema coma frequently results in

death, however, treatment with intravenous

administration of triiodothyronine or thyroxine

as well as treatment of the precipitating cause

should begin once the clinical diagnosis has

been made and blood for laboratory tests has

been drawn; treatment should not be delayed

while awaiting laboratory confirmation.

The greatest diagnostic challenge in myx-

edema coma is to regard one or more of its

complications as the whole cause of the en-

236

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

cephalopathy. Carbon dioxide narcosis may be

suspected if hypoventilation and CO

2

retention

are present, but PaCO

2

values are rarely above

50 to 55 mm Hg in hypothyroidism, and hypo-

thermia is not part of CO

2

narcosis. Some au-

thors have attributed the cause of coma and

profound hypothyroidism to respiratory failure

with carbon dioxide retention, but this is un-

likely as not all patients with myxedema hypo-

ventilate. Hyponatremia is often present in

severe myxedema, probably the result of inap-

propriate antidiuretic hormone (ADH) secre-

tion, and sometimes is severe enough to cause

seizures. Gastrointestinal bleeding and shock

also can complicate severe myxedema and di-

vert attention from hypothyroidism as a cause of

coma. Hypothermia, which is probably the most

dramatic sign, should always suggest hypothy-

roidism, but may also occur in other metabolic