Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

temic dehydration accompanied by lethargic

confusion progressing into deep stupor or

coma. Generalized, focal, or partial continuous

seizures occur in about one-fifth of the cases,

and focal, stroke-like motor deficits affect about

one-quarter. Laboratory studies disclose severe

hyperglycemia combined with evidence of se-

vere dehydration of body fluids. Perhaps one-

quarter of the patients have a mild to moderate

lactic acidosis, and many have signs of at least

mild renal insufficiency. Untreated, all patients

die, and even the best efforts at therapy fail in

some, largely because of the seriousness of as-

sociated illnesses. Hyperglycemia in and of it-

self can affect cognitive function. In a study of

adults with either type 1 or type 2 diabetes,

blood glucose levels greater than 270 mg/dL

were associated with slow cognitive perfor-

mance tests, impacting around 50% of the 105

subjects investigated.

71

A rare complication of

the diabetic hyperosmolar nonketotic state is

acute nontraumatic rhabdomyolysis that may

lead to renal failure.

370

Calcium

Both high and low serum calcium values can be

associated with neurologic abnormalities.

371

HYPERCALCEMIA

An elevated serum calcium level may be due

to the effects of primary hyperparathyroidism,

256

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

immobilization, or cancer. Hypercalcemia is a

common and important complication of can-

cer, resulting from either metastatic lesions that

demineralize the bones or as a remote effect of

parathyroid hormone-secreting tumors. Hy-

perparathyroidism due to a benign parathyroid

adenoma is also a common cause.

372

The sys-

temic clinical symptoms of hypercalcemia in-

clude anorexia, nausea and frequently vomit-

ing, intense thirst, polyuria, and polydipsia.

Muscle weakness can be prominent and neu-

rogenic atrophy has been reported. Some pa-

tients with hypercalcemia have as their first

symptom a mild diffuse encephalopathy with

headache. Delusions and changes in affect can

be prominent, so that many such patients have

been initially treated for a psychiatric disorder

until the blood calcium level was measured.

With severe hypercalcemia, stupor and finally

coma occur. Generalized or focal seizures are

rare. The posterior leukoencephalopathy syn-

drome (see page 215) has been reported in

association with severe hypercalcemia.

Hypercalcemia should be suspected in a

delirious patient who has a history of renal

calculi, recent immobilization, cancer, or evi-

dence of any other systemic disease known to

cause the condition.

373

A serum calcium de-

termination is therefore a routine part of the

evaluation in patients with unexplained delir-

ium or confusional states.

HYPOCALCEMIA

Hypocalcemia is usually caused by hypopara-

thyroidism (often occurring late and unsuspec-

ted after thyroidectomy), pancreatitis, or, rarely,

an idiopathic disorder of calcium metabolism.

The cardinal peripheral manifestations of hypo-

calcemia are neuromuscular irritability and tet-

any, but these may be absent when hypocalce-

mia develops insidiously. Accordingly, patients

with hypoparathyroid hypocalcemia can some-

times present with a mild diffuse encephalop-

athy as their only symptom. Seizures, either

focal or generalized, are common, especially in

children. With more severe cases, excitement,

delirium, hallucinations, and stupor have been

reported. Except postictally, however, coma is

rare. Papilledema has been reported, associated

with an increased ICP. This hypocalcemic pse-

udotumor cerebri apparently is a direct effect

of the metabolic abnormality, but the precise

mechanism remains unexplained.

371

Hypocalcemia is commonly misdiagnosed as

mental retardation, dementia, or epilepsy, and

occasionally a brain tumor is suspected. Hy-

pocalcemia should be suspected if the patient

has cataracts, and the correct diagnosis some-

times can be inferred from observing calcifica-

tion in the basal ganglia on CT scan. Normally,

serum calcium levels run from 8.5 to 10.5 mg/

dL. About half of this is bound to albumin and

half represents free ions. For each 1.0 g/dL

drop in serum albumin below about 5, the

serum calcium falls by about 0.8 mg/dL. Thus,

with an albumin of 2.0 g/dL, a normal serum

calcium may be as low as 7.0 mg/dL. To avoid

making this extrapolation, if there is any ques-

tion about the calcium level, the free serum

calcium should be measured. A free calcium

level below 4.0 mg/dL is diagnostic of hypo-

calcemia.

Chronic hypocalcemia may cause chorea

and parkinsonism, along with calcifications in

the basal ganglia. Tetany caused by spontane-

ous, irregular repetitive nerve action potentials

is a common complication of hypocalcemia, as

Patient 5–22 demonstrates.

Patient 5–22

An 18-year-old woman had been treated for an

osteogenic sarcoma. Surgery was followed by

cisplatin-based chemotherapy. Five years later

following reconstructive surgery on her leg, she

complained of numbness and tingling of both

hands and arms spreading into the face and fol-

lowed by spasms of her arms, which lasted several

hours. A diagnosis of panic attack was made and

after sedation the symptoms cleared. Other attacks

followed but were milder until 2001; while the

patient was in bed with a viral illness, the symp-

toms were so severe that she was taken to an

emergency department where sedation was again

applied. She was referred for evaluation of anxiety

and panic attacks. The general neurologic exam-

ination was entirely normal. However, a Trous-

seau’s sign elicited by raising the pressure in a

blood pressure cuff above systolic pressure for 3

minutes demonstrated carpal spasms bilaterally.

Voluntary hyperventilation for 2 minutes repro-

duced the carpal spasms and paresthesias in both

hands. Chvostek’s sign elicited by tapping over

the facial nerve in front of the ear also elicited

contraction of the facial muscles, particularly the

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

257

orbicularis oculi. Serum calcium was 7.5 mEq/L

(normal ¼ 8.5 to 10.5); serum albumin was normal,

but ionized calcium was 3.8 mEq/L (normal ¼ 4.8

to 5.3). Serum magnesium and potassium were

also low. The patient responded to electrolyte re-

placement.

Comment: Cisplatin and ifosfamide are drugs

that can cause calcium- and magnesium-losing

nephropathy. Both low magnesium (see below)

and low ionized calcium that result from a mag-

nesium loss can cause hyperventilation that fur-

ther lowers ionized calcium, presumably by in-

creasing the binding of calcium to albumin, thus

causing tetany. The patient’s two severe attacks

probably resulted from anxiety-induced hyper-

ventilation.

Other Electrolytes

Hypo- and hypermagnesemia are rare causes

of neurologic symptomatology.

371

Hypomag-

nesemia, like hypercalcemia, causes irritabil-

ity and tetany as described in the case above,

sometimes with seizures and confusion. Focal

neurologic signs sometimes occur. Because hy-

pomagnesemia and hypocalcemia often occur

together, it is sometimes difficult to deter-

mine which is the culprit. Both should be

corrected.

Hypermagnesemia is even rarer than hypo-

magnesemia. It is mainly seen in the obstetric

suite when eclampsia is treated with intrave-

nous infusion of magnesium sulfate. Magne-

sium blocks calcium channels, so there is fail-

ure of neurotransmission. Muscles are flaccid

and deep tendon reflexes disappear early. The

muscle weakness may involve respiratory mus-

cles, causing hypoxia. If high levels persist,

they may equilibrate across the blood-brain

barrier, resulting in lethargy and confusion and

rarely coma.

Hypophosphatemia can occur during nutri-

tional repletion, with gastrointestinal malab-

sorption, use of phosphate binders, starvation,

diabetes mellitus, and renal tubular dysfunction.

Delirium, stupor, and coma have been reported,

as have generalized convulsions.

374

Phosphate

repletion reverses the symptoms. Hyperphos-

phatemia can occur with rhabdomyolysis or

during the tumor lysis syndrome, but does not

appear to cause neurologic symptoms.

278

Disorders of Systemic

Acid-Base Balance

Systemic acidosis and alkalosis accompany sev-

eral diseases that cause metabolic coma, and

the attendant respiratory and acid-base chan-

ges can give important clues about the cause

of coma (see page 188 and Table 5–3). How-

ever, of the four disorders of systemic acid-

base balance (respiratory and metabolic aci-

dosis and respiratory and metabolic alkalosis),

only respiratory acidosis acts as a direct cause

of stupor and coma with any regularity.

255

Even then, the associated hypoxia may be as

important as is the acidosis in producing the

neurologic abnormality. Metabolic acidosis,

the most immediately medically dangerous of

the acid-base disorders, by itself only rarely

produces coma. Usually, metabolic acidosis is

associated with delirium or, at most, confused

obtundation. Respiratory alkalosis under most

circumstances causes no more than light-

headedness and confusion, which is believed

to be due to decreased CBF in the face of low

PCO

2

. However, when respiratory alkalosis

26

is caused by overcorrection of chronic pulmo-

nary failure, the resulting large drop in PCO

2

,

while serum bicarbonate corrects more slowly,

can cause stupor or coma associated with

multifocal myoclonus due to cerebral ischemia

resulting from the large decrease of CBF.

375

Severe metabolic alkalosis has occasionally been

reported to cause encephalopathy and rarely

seizures. Tetany may occur, probably related

to decreased ionizable calcium.

32

Compensa-

tion for metabolic alkalosis with hypoventila-

tion and a rising PCO

2

may play a role in de-

creasing consciousness, and in adult patients

with cystic fibrosis may contribute to respira-

tory failure.

35

If patients with acid-base disor-

ders other than respiratory acidosis or severe

and protracted metabolic acidosis are in stupor

or coma, it is unlikely that the acid-base dis-

turbance by itself is responsible. Instead, it is

more likely is that the metabolic defect re-

sponsible for the acid-base disturbance (e.g.,

uremia, hepatic encephalopathy, or circulatory

depression leading to lactic acidosis) also is

directly interfering with brain function.

A useful clinical clue to the presence and

possible cause of metabolic acidosis or certain

other electrolyte disorders comes from esti-

mating the anion gap from the measured blood

258

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

electrolytes. The calculation is based on the

known electroneutrality of the serum, which

requires the presence of an equal number of

anions (negative charges) and cations (positive

charges). For practical purposes, sodium and

potassium (or sodium alone) represent 95%

of the cations, whereas the most abundant and

conveniently measured anions, chloride and

bicarbonate, add up to only 85% of the normal

total. The result is an anion gap in unmeasured

electrolytes that amounts normally to about

12 ± 4 mEq/L:

(Na þ K) À (Cl

À

þ HCO

3

)

¼ 8 to 16 mEq=L

An increase in the anion gap ordinarily im-

plies the presence of an undetected electrolyte

(either an endogenous or exogenous toxin)

causing a metabolic acidosis, and should prompt

an immediate search by deduction and specific

test for the ‘‘missing anion.’’

DISORDERS OF

THERMOREGULATION

Both hyperthermia and hypothermia can inter-

fere with cerebral metabolism, causing diffuse

neurologic signs including delirium, stupor, or

coma. Brain temperature is affected both by

body temperature and the intrinsic metabolic

activity of the brain. Under normal circumstan-

ces, the brain is about 0.48C warmer than ar-

terial blood with considerable variability from

area to area.

376

Brain temperature can fluctuate

38C to 48C during normal behavioral activity

and more so when exposed to certain drugs (see

below). Current evidence suggests that brain

cells can tolerate temperatures of no more than

418C.

376

After that, cellular death of neurons

such as Purkinje cells of the cerebellum begins;

as a result, patients recovering from heat stroke

may suffer severe and permanent ataxia.

377

When brain temperature rises, either because

of its own activity or an increase in body tem-

perature, there is an increase in blood flow,

which is usually greater than that required by

the increase in metabolism. Vasodilation from

the increased blood flow reduces brain temper-

ature toward that of blood but increases blood

volume and, therefore, ICP. This can harm the

brain, particularly when ICP is already elevated

from the brain injury or tumor. Thus, hyper-

thermia is more damaging to injured brain, for

example, after traumatic brain injury, than it is

to normal brain, for example, after heat stroke.

Hyperthermia also can be devastating in pa-

tients who have suffered a cerebral infarct, be-

cause the CBF cannot increase to meet meta-

bolic demands in the ischemic area, but the

increase in flow to other brain areas may be at

the expense of perfusion of the ischemic pen-

umbra.

Hypothermia

Hypothermia results from a variety of illnesses

including disorders of the hypothalamus,

myxedema, hypopituitarism, and bodily expo-

sure.

378,379

A low body temperature may ac-

company metabolic coma, particularly hypo-

glycemia and drug-induced coma, especially

that resulting from barbiturate overdose, phe-

nothiazine overdose, or alcoholism. With de-

creasing body temperature, cerebral metabolic

needs decrease and, thus, CBF and oxygen

consumption fall. In the absence of any un-

derlying disease that may be causing both

coma and hypothermia, there is a rough cor-

relation among the body temperature, cerebral

oxygen uptake, and state of consciousness. Un-

less there is some other metabolic reason for

stupor or coma, patients with body tempera-

tures above 32.28C are usually conscious. Ini-

tially, patients are tachypneic, tachycardic, and

shivering with intense peripheral vasoconstric-

tion and sometimes elevated blood pressure.

As time passes, patients may become apathe-

tic, uncoordinated, and hypobulic.

378

At tem-

peratures between 288C and 32.28C, patients

become stuporous or comatose with slowed

respiration and bradycardia. Hypotension and

atrial dysrhythmias may occur. Below 288C res-

pirations may cease, pupils become nonreac-

tive, and the EEG may become flat. Patients

may develop pulmonary edema or ventricular

dysrhythmias.

Clinically, accidental hypothermia (i.e., hy-

pothermia in the absence of any predisposing

cause) is a disease mainly of elderly people

exposed to a moderately cold environment (i.e.,

mainly during the winter months). It is also

seen with ethanol intoxication, and may be

an important component of suppression of

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

259

cerebral function in many drownings. Hypo-

thermic patients are often found unconscious

in a cold environment, although fully one-third

are found in their beds rather than out in the

street. The patients who are unconscious are

strikingly pale, have a pliable consistency of sub-

cutaneous tissue, and may have the appear-

ance of myxedema even though that disease

is not present. Shivering is absent if the tem-

perature falls below 308C, but there may be

occasional fascicular twitching over the shoul-

ders and trunk, and there is usually a diffuse

increase in muscle tone leading almost to the

appearance of rigor mortis. The body feels cold

to the touch even in protected areas such as

the perineum. Respirations are slow and shal-

low and there can be CO

2

retention. The blood

pressure may be immeasurable and the pulse

very slow or absent. Some patients are thought

to be dead when first encountered. At times

the deep tendon reflexes are absent, but usu-

ally they are present and may be hyperactive;

they may, however, have a delayed relaxation

phase resembling that of myxedema. The pu-

pils may be constricted or dilated and report-

edly may not respond to light. The EEG is

diffusely slow without reduction in amplitude.

One makes the diagnosis by recording the body

temperature and ruling out precipitating cau-

ses other than exposure. Standard clinical ther-

mometers do not register below 34.48C (948F);

thus, simple perusal of the chart of tempera-

tures taken by the nursing staff may not reveal

the true severity of the hypothermia. Further-

more, it is not clear how accurate tympanic

thermometers are in patients with severe hy-

pothermia. The perceptive physician must pro-

cure a thermometer that records sufficiently

low readings to verify his or her clinical im-

pression. Hypothermia carries a high mortality

rate (40% to 60%). However, those who do re-

cover rarely suffer residual neurologic changes.

In fact, hypothermia is neuroprotective and is

routinely used by cardiothoracic surgeons to

extend the amount of time they can suspend

cerebral circulation during surgery on the heart

or the aortic arch. Therapeutic hypothermia is

also being increasingly used for the treatment

of a variety of neurologic disorders, particu-

larly head injuries and cardiac arrest.

380

Simi-

larly, hypothermic drowning victims, particu-

larly children, may be successfully resuscitated

after much longer periods of respiratory arrest

than normothermic individuals. Brain injuries

in patients who die include perivascular hem-

orrhages in the region of the third ventricle

with chromatolysis of ganglion cells. Multifocal

infarcts have been described in several viscera,

including the brain, and probably reflect the

cardiovascular collapse that complicates severe

hypothermia. Hypothermia may be complica-

ted by rhabdomyolysis leading to renal failure.

A rare cause of hypothermia is paroxysmal

hypothermia, a condition in which patients with

developmental defects in the anterior hypo-

thalamus have intermittent episodes of hypo-

thermia, down to a body temperature of 308C

or even lower, lasting several days at a time,

accompanied by ataxia, stupor, and sometimes

coma. Shapiro and colleagues pointed out an

association with agenesis of the corpus callo-

sum, which is sometimes accompanied by ep-

isodic hyponatremia (see above).

381

Although

spontaneous and complete recovery is the rule

with supportive care, we have treated these

patients with non-steroidal anti-inflammatory

drugs and this, anecdotally, has increased body

temperature.

Hyperthermia

Fever, the most common cause of hyperther-

mia in humans, is a regulated increase in body

temperature in response to an inflammatory

stimulus. Fever is caused by the action of pros-

taglandin E2, which is made in response to in-

flammatory stimuli, on neurons in the preoptic

area. The preoptic neurons then activate ther-

mogenic pathways in the brain that increase

body temperature. It is rare for fever to pro-

duce a body temperature above 408C to 418C,

which has only limited effects on cognitive

function. Hence, changes in consciousness in

patients with fever are mainly due to neuronal

effects of the underlying inflammatory condi-

tion itself, not the change in body temperature

(see section on infectious and inflammatory

disorders of the CNS, page 262).

On the other hand, hyperthermia of 428C

or higher, which is sufficient to produce stupor

or coma, can occur with heatstroke.

382

Heat

stroke, caused by failure of the brain’s physi-

ologic mechanisms for heat dissipation, occurs

most commonly in young people who exercise

unduly in heat to which they are not accli-

matized, and in older people (who presum-

ably possess less plastic adaptive mechanisms),

260

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

particularly during the summer’s first hot

spell.

382

It is a particular threat in patients

taking anticholinergic drugs, which interfere

with heat dissipation by inhibiting sweating,

and is also seen in rare patients with hypo-

thalamic lesions who lack appropriate thirst

and vasopressin responses to conserve fluid.

Clinically, heat stroke typically begins with

headache and nausea, although some patients

may first come to attention due to a period of

agitated and violent delirium, sometimes punc-

tuated by generalized convulsions, or they may