Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

ataxia and focal or generalized seizures, are com-

mon, as is dementia. The characteristic neuro-

logic abnormality in these patients is oculo-

masticatory myorhythmia, a slow convergence

nystagmus accompanied by synchronous con-

traction of the jaw. The myorhythmias are pres-

ent in only about 20% of patients and are always

associated with a supranuclear vertical gaze

palsy. The spinal fluid may demonstrate a pleo-

cytosis but may be entirely benign. MRI is

nonspecific showing hyperintense signal in the

hypothalamus and brainstem sometimes with

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

265

abnormal enhancement, but without mass ef-

fect. Lesions are frequently multiple.

The diagnosis, if suspected, can often be

made by intestinal biopsy or sometimes by PCR

of the spinal fluid, but may require meningeal

biopsy.

404

The disease is curable with antibiot-

ics but lethal if not treated.

INFECTIOUS DISORDERS

OF THE CENTRAL NERVOUS

SYSTEM: VIRAL

Overview of Viral Encephalitis

Viruses, bacteria, rickettsia, protozoa, and

nematodes can all invade brain parenchyma.

However, only viruses, bacteria, and the rick-

ettsial infection Rocky Mountain spotted

fever

405

invade the brain acutely and diffusely

enough to cause altered states of consciousness

and to demand immediate attention in the

diagnosis of stupor or coma. Bacterial enceph-

alitis has been considered above as a part of

meningitis. Viral encephalitis is discussed in

this section.

Viral encephalitis can be divided into four

pathologic syndromes. These syndromes are

sometimes clinically distinct as well, but the

clinical signs of the first three are often so

similar as to preclude specific diagnosis with-

out biopsy, CSF PCR,

406

or, sometimes, au-

topsy. (1) Acute viral encephalitis results from

invasion of the brain by a virus that produces

primarily or exclusively a CNS infection.

407

(2)

Parainfectious encephalomyelitis also occurs

during or after viral infections, particularly the

childhood infections of measles, mumps, and

varicella.

407

(3) Acute toxic encephalopathy

usually occurs during the course of a systemic

infection with a common virus. (4) Progressive

viral infections are encephalitides caused by

conventional viral agents but occurring in sus-

ceptible patients, usually those who are im-

munosuppressed, or who develop the infection

in utero or during early childhood. Such in-

fections lead to slow or progressive destruction

of the nervous system. During intrauterine

development these disorders include cyto-

megalovirus, rubella, and herpes infections,

although nonviral causes such as toxoplasma

or syphilis can have a similar result. During

childhood, progressive brain damage may oc-

cur with subacute sclerosing panencephalitis,

subacute measles encephalitis, or progressive

rubella panencephalitis, but all of these are

now rarely seen in vaccinated populations.

Progressive multifocal leukoencephalopathy, a

slow infection with JC virus, may occur at any

time of life in an immune-compromised host.

These latter disorders are subacute or gradual

in onset, producing stupor or coma in their

terminal stages. Hence, they do not cause

problems in the differential diagnosis of stupor

or coma, and are not dealt with here in detail.

Progressive multifocal leukoencephalopathy

is considered along with the primary neuro-

nal and glial disorders of brain (Table 5–1,

heading G). Prion infections,

408,409

includ-

ing Creutzfeldt-Jakob disease, Gerstmann-

Strau¨ssler disease, and fatal familial insom-

nia,

410

were at one time also thought to be

‘‘slow viral’’ illnesses, but they are now known

to be due to a misfolded protein. With the

occasional exception of Creutzfeldt-Jakob dis-

ease, these disorders likewise are gradual in

onset; they do not represent problems in dif-

ferential diagnosis and are not discussed here.

In each of the pathologically defined viral

encephalitides, the viruses produce neurologic

signs in one of three ways: (1) they invade,

reproduce in, and destroy neurons and glial

cells (acute viral encephalitis). Cell dysfunc-

tion or death may occur even in the absence

of any inflammatory or immune response. (2)

They evoke an immune response that can cause

hemorrhage, inflammation, and necrosis, or de-

myelination (parainfectious encephalomyeli-

tis). (3) They provoke cerebral edema and

sometimes vascular damage (toxic encepha-

lopathy), both of which increase the ICP and,

like a supratentorial mass lesion, lead to trans-

tentorial herniation

The clinical findings in each of the viral

encephalitides are sometimes sufficiently dif-

ferent to allow clinical diagnosis even when the

illness has progressed to the stage of stupor or

coma. Furthermore, within each of these ca-

tegories, specific viral illnesses may have indi-

vidual clinical features that strongly suggest

the diagnosis. Unfortunately, all too often the

first three categories, which cause acute brain

dysfunction, cannot be distinguished on a clin-

ical basis, and the generic term acute en-

cephalitis must be used unless PCR, biopsy, or

266

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

autopsy material establishes the exact patho-

logic change. To compound the complexity,

certain viruses can cause different pathologic

changes in the brain depending on the setting.

For example, acute toxic encephalopathy, para-

infectious encephalomyelitis, subacute scle-

rosing panencephalitis, and subacute measles

encephalitis were all reported to be caused by

the measles virus (although now this is rarely

seen). Despite these difficulties in diagnosis, an

attempt should be made to separate the acute

encephalitides into pathologic categories and

to establish the causal agent, since the treat-

ment and prognosis are different in the dif-

ferent categories. Brain biopsy is only rarely

necessary, as discussed in detail on page 273.

Acute Viral Encephalitis

Although a number of viruses cause human en-

cephalitis, only two major types are both com-

mon and produce coma in the United States:

arboviruses (Eastern equine, Western equine,

and St. Louis encephalitis) and herpes viruses.

Uncommon causes of stupor and coma include

West Nile virus (especially between August

and October),

411,412

severe acute respiratory

syndrome (SARS), and other emerging neu-

rotropic viruses that may become more com-

mon causes of encephalitis-induced coma in

the future.

413

(The varicella-zoster virus, a rare

cause of stupor in the normal adult population,

may produce cerebral vasculitis [page 275]).

HERPES SIMPLEX ENCEPHALITIS

(FIGURE 5–11)

This disease is pathologically characterized by

extensive neuronal damage in the cerebral

hemispheres with a remarkable predilection by

the virus for the gray matter of the medial tem-

poral lobe as well as other limbic structures,

especially the insula, cingulate gyrus, and in-

ferior frontal lobe. Neuronal destruction is ac-

companied by perivascular invasion with in-

flammatory cells and proliferation of microglia

with frequent formation of glial nodules. The

vascular endothelium often swells and prolif-

erates. Areas of focal cortical necrosis are

Figure 5–11. Magnetic resonance images of herpes simplex encephalitis. (A) and (B) are, respectively, the FLAIR and

contrast-enhanced images of a patient with acute herpes simplex encephalitis. She also suffered from non-small cell lung

cancer, and a left occipital metastasis had been previously resected (scar obvious on FLAIR image).

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

267

common. Local hemorrhage into brain tissue

may occur. Cowdry type A inclusion bodies in

neurons and glial cells are a distinctive feature.

Clinically, herpes simplex encephalitis be-

gins with the acute onset of a confusional state,

aphasia, or behavioral changes, often accom-

panied by headache, fever, and seizures. The

illness progresses acutely or subacutely to pro-

duce stupor or coma. In one series of 45 pa-

tients, 28 had Glasgow Coma Score of less than

10 and 13 were deeply comatose.

414

This early

stage may be fulminating, and in some instances

may transition from full health to stupor in only

a few hours. Often, behavioral disturbances

or agitated delirium, particularly with olfactory

or gustatory hallucinations, precedes coma by

hours or days, a pattern so characteristic as to

suggest the diagnosis. Focal motor signs fre-

quently accompany the onset of coma, and

tremors of the extremities, face, and even trunk

commonly complement the agitated delirium

of herpes encephalitis. Occasionally the neu-

rologic signs of herpes simplex encephalitis,

either type 1

415

or type 2,

416

, are limited to the

brainstem, with cranial nerve palsies pre-

dominating.

The CSF pressure is usually increased (180

to 400 mm CSF) and the white cell count is usu-

ally elevated (10 to 1000/mm

3

, mostly mono-

nuclear). Both may be normal, particularly

early in the course of the illness. Up to 500 red

cells/mm

3

are common and the CSF protein

content usually is elevated (values up 870 mg/

dL having been reported). The CSF sugar is

usually normal but occasionally depressed.

Identification of viral DNA by PCR establishes

the diagnosis and obviates the need for a bi-

opsy.

417,418

The EEG is always abnormal.

Distinctive, periodic, high-voltage, 1-Hz sharp

waves from one or both temporal lobes are

highly characteristic of herpes simplex enceph-

alitis and suggest a poor prognosis. Imaging

with MRI typically identifies the lesions much

earlier than CT. Abnormalities in the tempo-

ral lobes, and sometimes the frontal lobe as

well, suggest the diagnosis. Functional imag-

ing identifies hyperperfusion in the temporal

lobe.

417

Extratemporal involvement on MRI is

found in a significant minority of patients.

419

Early diagnosis of herpes simplex encephali-

tis is vital as treatment with acyclovir or an

equivalent antiviral drug yields the best results

when administered before patients become

comatose.

Sometimes, as in the following cases, severe

hemispheral brain swelling produces trans-

tentorial herniation and may lead to death.

Patient 5–24

A 71-year-old woman was brought into the emer-

gency department for a headache and confusion.

Her temperature was 988F and she complained of a

diffuse headache, but could not answer questions

coherently. Neurologic examination showed a mild

left hemiparesis and some left-sided inattention. A

right hemisphere ischemic event was suspected, but

the CT did not disclose any abnormality. She was

admitted to the stroke service. The following day her

temperature spiked to 1028F, and a lumbar puncture

was done showing seven white blood cells, 19 red

blood cells, a protein of 48, and a glucose of 103

with a normal opening pressure. An MRI showed T2

signal involving the medial and lateral temporal

lobe, as well as the insular and cingulate cortex on

the right, with less intense but similar involvement of

the right cingulate cortex. By this time she had lapsed

into a stuporous state, with small but reactive pupils,

full roving eye movements, and symmetric increase

in motor tone. She was started on acyclovir. Despite

treatment she developed edema of the right temporal

lobe with uncal herniation.

Comment: Because the initial presentation sug-

gested a right hemisphere ischemic event, the pa-

tient was treated according to standard stroke pro-

tocols, which do not require lumbar puncture. By

the time the MRI scan was done, revealing the

typical pattern of herpes simplex encephalitis, the

patient had progressed to a stuporous state and

acyclovir was not able to prevent the swelling and

herniation of her right temporal lobe.

The following case was seen in the era prior

to CT and antiviral therapy. It is presented

because it illustrates the natural history of

herpes encephalitis and included a pathologic

examination.

HISTORICAL VIGNETTE

Patient 5–25

A 32-year-old children’s nurse was admitted to the

hospital in coma. She had felt vaguely unwell 5

268

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

days before admission and then developed oc-

cipital headache and vomiting. Two days before

admission, a physician carefully examined her but

found only a temperature of 398C and a normal

blood count. She remained alone for the next 48

hours and was found unconscious in her room and

brought to the emergency department.

Examination showed an unresponsive woman

with her head and eyes deviated to the right. She

had small ecchymoses over the left eye, left hip,

and knee. Her neck was moderately stiff. The right

pupil was slightly larger than the left, both reacted

to light, and the oculocephalic reflex was intact.

The corneal reflex was bilaterally sluggish and the

gag reflex was intact. Her extremities were flaccid,

the stretch reflexes were 3þ, and the plantar re-

sponses were flexor. In the emergency department

she had a generalized convulsion associated with

deviation of the head and the eyes to the left. The

opening pressure on lumbar puncture was 130 mm

of CSF. There were 550 mononuclear cells and

643 red blood cells/mm

3

. The CSF glucose was 65

and the protein was 54 mg/dL. Skull x-ray findings

were normal. A right carotid arteriogram showed

marked elevation of the sylvian vessels with only

minimal deviation of the midline structures. Burr

holes were placed; no subdural blood was found.

A ventriculogram showed the third ventricle

curved to the right. The EEG contained 1- to 2-Hz

high-amplitude slow waves appearing regularly

every 3 to 5 seconds from a background of almost

complete electrical silence. Low-amplitude 10- to

12-Hz sharp-wave bursts of gradually increasing

voltage began over either frontal area and oc-

curred every 1 to 2 minutes; they lasted 20 to 40

seconds and were associated with seizure activity.

Her seizures were partially controlled with an-

ticonvulsants and she received 20 million units of

penicillin and chloramphenicol for possible bac-

terial meningitis. Her condition gradually deteri-

orated, and on the eighth hospital day she devel-

oped midposition fixed pupils with absence of

oculovestibular responses, and diabetes insipidus

with a serum osmolality of 313 mOsm/L and urine

specific gravity of 1.005. Eight days after admis-

sion, lumbar puncture yielded a serosanguineous

fluid with 26,000 red blood cells and 2,200 mo-

nonuclear cells. The protein was 210 mg/dL. CSF

antibody titers for herpes simplex virus were 1:4 at

admission but 1:32 by day 8. She died 10 days

after admission, having been maintained with ar-

tificial ventilation and pressor agents for 48 hours.

At autopsy, herpes simplex virus was cultured

from the cerebral cortex. The leptomeninges were

congested, and the brain was swollen and soft with

bilateral deep tentorial grooving along the hippo-

campal gyrus. The diencephalon was displaced an

estimated 8 to 10 mm caudally through the ten-

torial notch. On cut section, the medial and ante-

rior temporal lobes as well as the insula were bi-

laterally necrotic, hemorrhagic, and soft. Linear

and oval hemorrhages were found in the thalamus

bilaterally and extended down the central portion

of the brainstem as far as the pons. Hemorrhages

were also found in the cerebellum, and there was a

small, intact arteriovenous malformation in the

right sylvian fissure. There were meningeal infiltra-

tions predominantly of lymphocytes, some plasma

cells, and polymorphonuclear leukocytes. The pe-

rivascular spaces were also infiltrated in places

extending to the subcortical white matter. In some

areas the entire cortex was necrotic with shrunken

and eosinophilic nerve cells. Numerous areas of

extravasated red blood cells were present in the

cortex, basal ganglia, and upper brainstem. Marked

microglial proliferation and astrocytic hyperplasia

were present. Cowdry type A intranuclear inclu-

sion bodies were present primarily in the oligoden-

droglia, but were also seen in astroglia, small neu-

rons, and occasional capillary endothelial cells.

Comment: This patient’s history, findings, and

course in the days before imaging, PCR, or anti-

viral agents were available were characteristic of

herpes simplex encephalitis. The pathologic ex-

amination of the brain complements the imaging

available in modern cases, and was able to dem-

onstrate the presence of viral inclusions.

Many noninfectious illnesses may mimic

infections. Some present as acute meningeal

reactions, others as more chronic reactions.

Table 5–20 lists some of these.

Acute Toxic Encephalopathy

During Viral Encephalitis

Acute toxic encephalopathy is the term applied

to a nervous system disorder, seen predomi-

nantly in children under the age of 5, which

usually occurs during or after a systemic viral

infection and is characterized clinically by the

acute onset of increased ICP, with or without

focal neurologic signs, and without CSF pleo-

cytosis. The disorder is distinguished patho-

logically from acute viral encephalitis by the

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

269

absence of inflammatory change or other path-

ologic abnormalities of acute viral encephalitis,

save for cerebral edema and its consequences.

Edema is induced by inflammatory cytokines,

inducible nitric oxide synthase, adhesion mol-

ecules, and miniplasmin.

421

The cause of acute

toxic encephalopathy is unknown and may re-

present several different illnesses. The best

characterized of these was Reye’s syndrome

(see below), which rarely is seen anymore, after

the use of aspirin was abandoned in children

with febrile illnesses. It often accompanies vi-

ral infection, particularly influenza,

422

but also

the common exanthems such as measles and

mumps; it also appears without evidence of

preceding systemic viral infection. In some in-

stances, viruses have been identified in the

brain at autopsy. There may be accompanying

evidence of an acute systemic illness, such as

liver and kidney damage in Reye’s syndrome,

or the patient may be free of symptoms other

than those of CNS dysfunction. Death is

caused by cerebral edema with transtentorial

herniation. At autopsy neither inflammation

nor demyelination are encountered in the

brain, only evidence of severe and widespread

cerebral edema.

Clinically, the disease is characterized by an

acute or subacute febrile onset associated with

headache, sometimes nausea and vomiting,

and often delirium or drowsiness followed by

stupor or coma. Focal neurologic signs usually

are absent but may be prominent and include

hemiparesis or hemiplegia, aphasia, or visual

field defects. In its most fulminant form, the

untreated illness progresses rapidly, with signs

of transtentorial herniation leading to coma

with impaired ocular movements, abnormal

pupillary reflexes, abnormal posturing, and,

eventually, respiratory failure and death. Status

epilepticus marks the early course of a small

proportion of the patients. Patient 5–26 illus-

trates such a case.

Patient 5–26

A 46-year-old man was in hospital 10 days fol-

lowing a negative inguinal lymph node dissection

for the treatment of urethral cancer. He was well

and ready for discharge when he complained of a

sudden left temporal headache and was noted by

his roommate to be confused. Neurologic exami-

nation revealed a modest temperature elevation to

38.18C in an awake but confused individual who

was disoriented to time and had difficulty carrying

out three-step commands. The neurologic exami-

nation was entirely intact, and laboratory evalua-

tion for infection or metabolic abnormalities was

entirely normal. The EEG was bilaterally slow,

Table 5–20 Disorders That Imitate Central Nervous System Infections and the

Types of Infection That They Most Commonly Mimic

Acute Meningitis

Chronic Meningitis

Encephalitis/

Meningoencephalitis

Behc¸et’s disease

Chemical meningitis

Acute disseminated

encephalomyelitis

Chemical meningitis

Granulomatous angiitis

Acute hemorrhagic

leukoencephalitis

Cyst rupture

Lymphomatoid

granulomatosi

Acute toxic encephalopathy

Drug-induced meningitis

Meningeal malignancy

Behc¸et’s disease

Meningism

Systemic lupus

erythematosus

Serum sickness

Parameningeal infection

Sarcoidosis

Systemic lupus

erythematosus

Sarcoidosis