Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

Normal brain

Normal brain

(normal osmolality)

mal osmolality)

Proper therapy

(slow correction of the

hypertonic state)

Improper

therapy

(rapid correction

of the hypotonic

state)

Immediate effect

of hypotonic state

Normal brain

(normal osmolality)

Loss of o

Loss of organic

ganic

osmo

osmolytes

(low osmolality)

w osmolality)

Loss

Loss

of sodium

of sodium,

potassium

potassium,

and chloride

hloride

(low osmolality)

w osmolality)

Osmotic

Osmotic

demyelination

elination

Loss of organic

osmolytes

(low osmolality)

Loss

of sodium,

potassium,

and chloride

(low osmolality)

Osmotic

demyelination

Water gain

ater gain

(low osmolality)

w osmolality)

Water gain

(low osmolality)

Rapid

adaptation

Slow

adaptation

Water

A

Normal brain

Normal brain

(normal osmolality)

mal osmolality)

Accu

Accumulation

ulation

of o

of organic

ganic

osmo

osmolytes

(high osmolality)

(high osmolality)

Accu

Accumulation

ulation

of elect

of electrolytes

(high osmolality)

(high osmolality)

Cerebral

Cerebral

edema

Proper therapy

(slow correction of the

hypertonic state)

Improper

therapy

(rapid correction

of the hypertonic

state)

Immediate effect

of hypertonic state

Water loss

ater loss

(high osmolality)

(high osmolality)

Normal brain

(normal osmolality)

Accumulation

of organic

osmolytes

(high osmolality)

Accumulation

of electrolytes

(high osmolality)

Cerebral

edema

Water loss

(high osmolality)

Rapid

adaptation

Slow

adaptation

Water

B

Figure 5–9. (A) Effects of hyponatremia on the brain and adaptive responses. Within minutes after the development of

hypotonicity, water gain causes swelling of the brain and a decrease in osmolality of the brain. Partial restoration of brain

volume occurs within a few hours as a result of cellular loss of electrolytes (rapid adaptation). The normalization of brain

volume is completed within several days through loss of organic osmolytes from brain cells (slow adaptation). Low

osmolality in the brain persists despite the normalization of brain volume. Proper correction of hypotonicity re-establishes

normal osmolality without risking damage to the brain. Overly aggressive correction of hyponatremia can lead to irre-

versible brain damage. (B) Effects of hypernatremia on the brain and adaptive responses. Within minutes after the

development of hypertonicity, loss of water from brain cells causes shrinkage of the brain and an increase in osmolality.

252

of water (mOsm/L). It can either be measured

directly in the serum by the freezing point

depression method or, for clinical purposes,

calculated from the concentrations of sodium,

potassium, glucose, and urea (the predominant

solutes) in the serum (assuming that there is no

intoxication). The formula below gives a rough

but clinically useful approximation of the serum

osmolality:

mOsm=kg ¼ 2(Na þ K) þ

glucose

18

þ

BUN

2:8

Sodium and potassium are expressed in

mEq/L, and the divisors convert glucose and

BUN expressed in mg/dL to mEq/L. If the glu-

cose and BUN are normal, the serum osmola-

lity can be approximated by doubling the serum

Na

þ

and adding 10.

Normal serum osmolality is 290 ± 5 mOsm/

kg. As indicated on page 248, a measured os-

molality higher than the calculated osmolality

indicates a substantial concentration of an un-

measured osmolar substance, usually a toxin.

Hypo-osmolality leads to an increased cellular

water content and tissue swelling. Only a few

agents are equally and rapidly distributed

throughout the body water (e.g., alcohol);

therefore, hyperosmolality due to excess eth-

anol does not affect water distribution within

the brain. However, the blood-brain barrier

prevents most agents from entering the CNS.

As a result, hyperosmolality due to these agents

results in redistribution of water from within

the CNS to the circulation. This property is

used clinically when mannitol (a nonmetaboli-

zable sugar) is injected intravenously to draw

fluid out of the brain and temporarily decrease

cerebral edema. However, the brain has pro-

tective mechanisms against osmolar shifts,

355

including slow redistribution of solutes, so that

rapid changes in serum osmolality produce

more prominent neurologic symptoms than

slow changes. Direct measurement of osmolar

substances using MRS demonstrates decreases

in myelinositol, choline, creatine, phosphocre-

atine, and probably glutamate/glutamine. In-

terestingly, in the patients studied who had

chronic hyponatremia (mean serum sodium 120

mEq/L), there was no increase in water con-

tent.

356

Accordingly, it is not possible to give

exact values above or below normal at which

symptoms will develop. However, subacute

changes in serum osmolalities below about 260

mEq/L, or above about 330 mEq/L over hours

or a few days, are likely to produce cerebral

symptoms. In addition, cerebral symptoms can

be produced by sudden restorations of osmo-

lality toward normal when an illness has pro-

duced a sustained osmolar shift away from nor-

mal. In extreme cases, this can cause central

pontine myelinolysis (page 171).

Hypo-osmolar States

Sodium is the most abundant serum cation,

and for practical purposes, systemic hypo-

osmolarity occurs only in hyponatremic states.

On the other hand, not all hyponatremic states

are necessarily hypo-osmolar. For example,

hyponatremia may be hyperosmolar, as with

severe hyperglycemia (see page 171), or iso-

osmolar, as, for example, during transurethral

prostatic resection when large volumes of

sodium-free irrigants are systemically ab-

sorbed.

Hyponatremia or ‘‘water intoxication’’ can

cause delirium, obtundation, and coma, exam-

ples being encountered annually in almost all

large hospitals. Symptoms result from water

excess in the brain, hence the name water in-

toxication (Figure 5–9A). The pathogenesis of

the symptoms caused by hyponatremia is pro-

bably multifactorial.

357,358

Water entering both

neurons and glia causes brain edema and thus

increased ICP. Brain herniation is probably

the event leading to death. In an attempt

to compensate, sodium and potassium are

excreted from cells via a sodium-potassium

Partial restitution of brain volume occurs within a few hours as electrolytes enter the brain cells (rapid adaptation). The

normalization of brain volume is completed within several days as a result of the intracellular accumulation of organic

osmolytes (slow adaptation). The high osmolality persists despite the normalization of brain volume. Slow correction of the

hypertonic state re-establishes normal brain osmolality without inducing cerebral edema, as the dissipation of accumu-

lated electrolytes and organic osmolytes keeps pace with water repletion. In contrast, rapid correction may result in

cerebral edema as water uptake by brain cells outpaces the dissipation of accumulated electrolytes and organic osmolytes.

Such overly aggressive therapy carries the risk of serious neurologic impairment due to cerebral edema. (From Adrogue

and Madias,

367

with permission.)

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

253

ATPase pump, altering membrane excitabil-

ity

359

and perhaps causing the seizures that

are common in severe hyponatremia. Seizures

may lead to hypoxia, but whether hypoxia plays

a significant role in the development of the

clinical symptoms is unclear.

357

Although acute hyponatremia can be fatal,

chronic hyponatremia is usually only mildly

symptomatic. The reason appears to be that the

brain adapts to the hyponatremia by decreas-

ing organic osmols within the cell, especially

amino acids.

359,360

Acute hyponatremia is rarely

a cause of emergency department visits. In a

total of 44,826 emergency department visits,

only 2.9% were hyponatremic, and of those only

11 (0.8%) of the hyponatremic patients pre-

sented with acute neurologic symptoms. The

cause of the symptomatic hyponatremia was

variable, but included increased water intake

either from polydipsia or the use of herbal teas

for weight reduction, drug abuse with MDMA,

and use of diuretic agents. Women appear more

susceptible than men. Of the 11 patients in this

series, nine were women.

361

We have also en-

countered this problem in Shapiro’s syndrome,

in which there is paroxysmal hypothermia and

sometimes hyponatremia in association with

agenesis of the corpus callosum.

362

The entry of water into the brain is pro-

moted by aquaporin, a water channel protein

present in both brain and choroid plexus.

363

In

experimental animals, hyponatremia increases

aquaporin-1 expression in the choroid plexus,

allowing more water to enter the CSF and

leading to apoptosis of cells surrounding the

ventricular system.

363

There is also increased

immunoreactivity of aquaporin-4, a channel

that allows entry of water into glia.

364

Most patients with slowly developing or only

moderately severe hyponatremia are confused

or delirious (Table 5–19).

With more severe or more rapidly devel-

oping hyponatremia, asterixis and multifocal

myoclonus often appear. Coma is a late and

life-threatening phase of water intoxication, and

both coma and convulsions are more common

with acute than chronic hyponatremia. Neu-

rologic symptoms are rare with serum sodium

above 120 mg/L and convulsions or coma gen-

erally do not occur until the serum sodium

values reach 95 to 110 mEq/L (again, the more

rapidly the serum sodium falls, the more likely

the symptoms are to occur at a higher level).

Permanent brain damage may follow hypona-

tremic convulsions, and treatment with anti-

epileptic drugs is generally useless. The pri-

mary treatment must be directed at reversing

the hyponatremia. Fraser and Arieff measured

plasma sodium in 136 patients with hypona-

tremic encephalopathy. Premenopausal wo-

men developed severe symptoms at higher

sodium levels than either postmenopausal

women or men.

357

Patient 5–21

A 33-year-old schoolteacher was admitted to the

hospital in a coma. She had been working regu-

larly until 2 days prior to admission when she

Table 5–19 Clinical Manifestations

of Hyponatremic Encephalopathy

Early*

Anorexia

Headache

Nausea

Emesis

Muscular cramps

Weakness

Advanced*

Impaired response to verbal

stimuli

Impaired response to painful

stimuli

Bizarre (inappropriate) behavior

Hallucinations (auditory or

visual)

Asterixis

Obtundation

Incontinence (urinary or fecal)

Respiratory insufficiency

Far advanced*

Decorticate and/or decerebrate

posturing

Bradycardia

Hyper- or hypotension

Altered temperature regulation

(hypo- or hyperthermia)

Dilated pupils

Seizure activity

(usually grand mal)

Respiratory arrest

Coma

Polyuria (secondary to

central diabetes insipidus)

*Any manifestation may be observed at any stage, and

some patients will have only minimal symptoms.

From Videen et al.,

356

with permission.

254

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

stayed home with nausea and vomiting. Two

hours before admission she was noted to be dys-

arthric when speaking on the telephone. Later she

was found by friends on the floor, unconscious

and cyanotic. She had three generalized convul-

sions and was brought to the hospital. Her blood

pressure was 130/180 mm Hg, her pulse 140 per

minute, her respirations 24 per minute and regu-

lar, and her body temperature 38.78C. She did not

respond to noxious stimulation. Her eyes deviated

conjugately to the left at rest but turned conju-

gately to the right with passive head turning. Her

pupils were 6 mm on the right and 5 mm on the

left, and they briskly constricted to light stimula-

tion. Both corneal reflexes were present. Her arms,

hands, and fingers were flexed with spastic rigidity

and irregular athetoid movements. Her legs and

feet were rigidly extended. There were bilateral

extensor plantar responses. She had three more

convulsions that began in the right hand and then

rapidly became generalized.

Despite extensive investigations and tests for

metabolic aberrations or poisons, the only abnor-

malities found in this woman were of acute wa-

ter intoxication. Her serum values were as fol-

lows: sodium 98 mEq/L, potassium 3.4 mEq/L, and

osmolality 214 mOsm/L (normal ¼ 290 ± 5). The

BUN was 10 mg/dL. Water restriction and infusion

of 5% NaCl returned the electrolyte values to

normal. After several days she opened her eyes,

grimaced when pinched, and moved all extremi-

ties. Her muscles remained rigid, however, espe-

cially on the right side, and she continued to have

bilateral extensor plantar responses. She had no

further seizures. Six months later she remained

severely demented and unable to care for herself.

Comment: The cause of this patient’s hypona-

tremia was never discovered. Excessive water in-

take in patients with no underlying metabolic

problem, such as psychogenic polydipsia, is some-

times the cause. Hyponatremia has no pathogno-

monic signs or symptoms to suggest it in prefer-

ence to other metabolic abnormalities, but should

be suspected in patients who suddenly develop an

unexplained encephalopathy or seizures, particu-

larly if they are receiving diuretics, have carci-

noma of the lung, or have neurologic disease. The

diagnosis is possible if the serum sodium level falls

below 120 mEq/L and highly likely when the so-

dium is below 115 mEq/L. The treatment of hy-

ponatremia is to restore serum sodium to normal

levels. This is usually done using hypertonic sa-

line.

355,357,365

However, if the hyponatremia is

corrected rapidly (greater than 25 mEq/L in the first

24 to 48 hours), patients, particularly those with

liver disease or other severe illnesses, are at risk for

developing demyelinating lesions in the brain.

357

Although called central pontine myelinolysis (see

page 171), the disorder actually can affect the

corpus callosum and other myelinated areas as

well. Clinical symptoms include dysarthria, ver-

tigo, quadriparesis, pseudobulbar palsy, confu-

sion, and coma. The disorder can lead to death.

339

Hence, rapid reversal of hyponatremia is generally

limited to patients with severe and acute symp-

toms and is controlled at about 15 mEq/L/day, al-

though there is no absolute cutoff below which

central pontine myelinolysis does not occur.

Hyperosmolar States

Physicians sometimes induce transient hyper-

osmolality by therapeutically using hypertonic

solutions containing sodium chloride or man-

nitol to treat cerebral edema. Complications of

hyperosmolarity only occasionally arise during

such efforts. Much more frequent are hyperos-

molarity problems arising with hypernatremia

or with severe hyperglycemia. Hypernatre-

mia

355

(Figure 5–9B) can be chronic or acute,

the latter type being more prone to produce

neurologic symptoms. Mild chronic hyperna-

tremia occasionally occurs in chronic untreated

diabetes insipidus caused by uncompensated

water loss, but severe chronic hypernatremia

with serum sodium levels in excess of 155 to 160

mEq/L is practically confined to the syndrome

of essential hypernatremia. Essential hyperna-

tremia usually is caused by a diencephalic

abnormality and is characterized by a lack of

thirst and a failure of ADH secretion to re-

spond to osmoreceptor stimulation. In essential

hypernatremia, serum sodium concentrations

sometimes rise in excess of 170 mEq/L.

366

We

have seen this disorder mainly in patients with

lesions of the preoptic area along the lamina

terminalis, but patients have been reported

without macroscopic lesions. Most patients with

significant hypernatremia complain of fatigue

and weakness. They usually become lethargic

when sodium levels exceed 160 mEq/L; with

elevations above 180 mEq/L, most become con-

fused or stuporous and some die. A danger is

that too rapid rehydration of such chronically

hypernatremic subjects can produce symptoms

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

255

of water intoxication in the presence of serum

sodium levels as high as 155 mEq/L (i.e., about

25 to 30 mEq below the level at which hydrating

efforts began). The problem is especially fre-

quent in children.

367,368

Severe water depletion, producing acute

hypernatremia, occurs in children with intense

diarrhea and, occasionally, in adults with dia-

betes insipidus during circumstances that im-

pair their thirst or access to adequate water

replacement. Acute hypernatremia also occurs

in obtunded patients receiving excessively con-

centrated solutions by tube feeding. As with

other hyperosmolar states, blood volumes tend

to be low because of excess free water losses

(solute diuresis). Elevated levels of urea nitro-

gen, and sometimes glucose, contribute to the

hyperosmolality. Symptoms of encephalopathy

usually accompany serum sodium levels in

excess of about 160 mEq/L or total osmolalities

of 340 or more mOsm/kg, the earliest symp-

toms being delirium or a confusional state.

Hypernatremic osmolality also should be con-

sidered when patients in coma receiving tube

feedings show unexplained signs of worsening,

especially if their treatment has included oral

or systemic dehydrating agents. In the hyper-

natremic patient, sodium enters muscle cells,

displacing potassium, and the eventual result is

hypokalemia and a hypopolarized muscle cell

that can be electrically inexcitable. Rhabdomy-

olysis may be the eventual result. Clinically pa-

tients have weak, flaccid muscles and absent

deep tendon reflexes, and the muscles are elec-

trically inexcitable.

366

Nonketotic hyperglycemic hyperosmolality

is a relatively common cause of acute or sub-

acute stupor and coma, especially in elderly

subjects.

369

The condition occurs principally

in patients with mild or non-insulin-requiring

diabetes, but has occasionally been encoun-

tered in nondiabetics with a hyperglycemic

response after severe burns. Most, but not all,

of the affected subjects are middle-aged or

older, and a large percentage have an associ-

ated acute illness precipitating the hypergly-

cemic attack. In patients with symptoms, blood

sugars may range from 800 to 1,200 mg/dL or

more with total serum mOsm/kg in excess

of 350.

270

An absence of or very low levels of

ketonemia differentiates the condition from

diabetic ketoacidosis with coma. In addition,

one finds substantially more evidence of de-

hydration and hemoconcentration than in most

examples of early diabetic ketoacidosis. The

pathogenesis of nonketotic hyperglycemia is

believed to relate to a partial insulin deficiency,

severe enough to interfere with glucose entry

into cells, but not intense enough so that acti-

vation of the hepatic ketogenic sequence oc-

curs. Certain drugs, including phenytoin, cor-

ticosteroids, and immunosuppressive agents,

enhance the tendency to hyperglycemia. Dehy-

drating agents such as mannitol given unthink-

ingly to such patients can greatly intensify the

hyperosmolality. In addition to its spontaneous

occurrences, nonketotic hyperglycemia repres-

ents a prominent risk in neurologic patients,

already obtunded from other illnesses, who

receive corticosteroid drugs that have miner-

alocorticoid effects (e.g., hydrocortisone, pred-

nisone) and whose fluids are restricted.

The clinical presentation of hyperglycemic

hyperosmolar coma consists of signs of sys-