Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

encephalopathies, especially hypoglycemia, de-

pressant drug poisoning, primary hypothermia

due to exposure, and brainstem infarcts.

Hashimoto’s encephalopathy is an encepha-

lopathy associated with autoimmune thyroiditis

characterized by high titers of antithyroid anti-

bodies in the serum.

311,312

Patients may be hy-

pothyroid, but also may be euthyroid or even

hyperthyroid. The disorder is a relapsing and

remitting encephalopathy, and may be charac-

terized by seizures, either focal or generalized;

myoclonus; confusion; and in some instances

stupor and coma. There may be associated py-

ramidal tract and cerebellar signs. MRI is gen-

erally uninformative; in the few cases that have

come to autopsy, there is no evidence of vas-

culitis.

313

The EEG shows generalized slowing

with frontal intermittent rhythmic delta activity

and often triphasic waves.

314

Antithyroid anti-

bodies are found in serum and spinal fluid, and

antineuronal antibodies have also been reported

in some cases, although the pathophysiologic

significance of either type of antibody for the

encephalopathy is not clear.

313

The importance

of the syndrome is that it is steroid responsive

and should be suspected when a hypothyroid

patient does not show an improved level of

consciousness in response to thyroxin. The di-

agnosis is established by elevated thyroid anti-

bodies and responsiveness to steroids.

HYPERTHYROIDISM

Thyrotoxicosis usually presents with signs of

increased CNS activity (i.e., anxiety, tremor, or

hyperkinetic behavior).

302,306

Subtle changes

in cognitive function accompany the more ob-

vious emotional disturbances. Rarely, in ‘‘thy-

roid storm,’’ these symptoms can progress to

confusion, stupor, or coma.

306

Thyroid storm

usually develops in a patient with pre-existing

thyrotoxicosis, often partially treated, who

encounters precipitating factors such as an in-

fection or a surgical procedure. The early

clinical picture is dominated by signs of hy-

permetabolism. Fever is invariably present,

profuse sweating occurs, there is marked tachy-

cardia, and there may be signs of pulmonary

edema and congestive heart failure. A more

difficult problem is so-called apathetic thyro-

toxicosis.

315,316

Such patients are usually el-

derly and present with neurologic signs of de-

pression and apathy. If untreated, the clinical

symptoms progress to delirium and finally to

stupor and coma. Nothing distinctive marks

the neurologic picture. Hypermetabolism is

not clinically prominent, nor can one observe

the eye signs generally associated with thyro-

toxicosis. However, almost all patients show

evidence of severe weight loss and have car-

diovascular symptoms, particularly atrial fibril-

lation and congestive heart failure. Many have

signs of a moderately severe proximal myopa-

thy. The diagnosis is established by obtaining

tests that reflect thyroid hyperfunction and the

neurologic signs are reversed by antithyroid

treatment.

Pituitary Disorders

Pituitary failure can be associated with stupor

or coma under two circumstances: (1) Pituitary

apoplexy (Figure 5–8) is the term applied to

hemorrhage or infarction usually of a pituitary

tumor, but less commonly of the normal pitui-

tary gland. Encephalopathy is caused by an

acutely expanding mass lesion compressing the

diencephalon or by inflammation due to ejec-

tion of noxious substances (blood or necrotic

tissue) into the subarachnoid space. Patients

generally present with headache, vomiting, pho-

tophobia, fever, visual loss, and ocular palsies.

About 10% of patients are stuporous or co-

matose, in part due to the subarachnoid in-

flammation, and in part due to pituitary failure

resulting from the hemorrhagic infarct.

306,317

Sheehan’s syndrome, also called postpartum

pituitary necrosis, is another form of pituitary

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

237

apoplexy. The acute form begins hours to days

after delivery with signs of acute adrenal in-

sufficiency (see above). In the past, symptoms

began in the hospital before the patient went

home, but because of the advent of short ob-

stetric stays, most patients return home and

then present to an emergency department with

hypotension,tachycardia,hypoglycemia,fatigue,

nausea, and vomiting; unrecognized, the dis-

ease is fatal.

318

(2) Patients with panhypopitu-

itarism, if the levels of corticosteroids or thyroid

hormone fall low enough or if there is a dis-

turbance of water balance, may become stu-

porous or comatose. In addition, similar to pa-

tients with primary adrenal or thyroid failure,

patients with pain are sensitive to narcotic and

sedative drugs.

Pituitary excess causes encephalopathy by

hyperfunction of the pituitary-adrenal axis

(i.e., during Cushing’s syndrome; see previous

section).

Cancer

Diffuse encephalopathy leading to delirium,

stupor, or coma is frequently seen in patients

with disseminated cancer.

319

About 20% of the

neurologic consultations in a cancer hospital

are requested for the evaluation of confused or

stuporous patients.

320

The causes of the men-

tal changes are many (Table 5–11) and may

Figure 5–8. Coronal (A) and sagittal (B) unenhanced T1

magnetic resonance imaging (MRI) scans of a patient with

pituitary apoplexy. This 76-year-old male had been hos-

pitalized for treatment of rectal carcinoma when he sud-

denly complained of headache, visual blurring, diplopia,

and confusion. The MRI revealed a sellar and suprasellar

mass compressing the optic chiasm and the cavernous sin-

uses. Surgery revealed a necrotic lesion with a few cells that

probably represented a pituitary adenoma.

Table 5–11 Some Neurologic

Complications of Cancer Causing

Stupor or Coma

Lesion

Example

Primary brain tumor

Hypothalamic glioma

Gliomatosis cerebri

Brain metastasis

Carcinomatous encephalitis

Leptomeningeal

metastasis

Hydrocephalus

Vascular disease

Large stroke

Nonbacterial

thromboendocarditis

Cerebral venous

occlusion

Multiple small

strokes

Disseminating intravascular

coagulation

Intravascular lymphoma

Infections

Viral

Progressive multifocal

encephalopathy

Herpes simplex/zoster

Fungi

Aspergillus

Bacteria

Listeria

Side effects of

therapy

Radiation

Radiation dementia

Chemotherapy

MTX leukoencephalopathy

Metabolic

Hypoglycemia

Liver, renal failure

Nutritional

Wernicke’s

Pellagra

B

12

deficiency

encephalopathy

238

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

include all those discussed in this book.

321

In a

series of 140 patients with encephalopathy and

cancer, two-thirds had multiple causes of their

encephalopathy. However, when a single cause

was identified, multiple brain metastases were

the most common. In some cases, the metas-

tases are leptomeningeal and may be discov-

ered only by lumbar puncture. Other single

causes included drugs, sepsis, multiorgan fail-

ure, and hypoxia.

321

As with other patients suf-

fering from metabolic encephalopathy, the

cancer patient can often be restored to a fully

sentient state if the underlying metabolic cause

is corrected.

Patient 5–16

A 60-year-old man with multiple myeloma be-

came obtunded while in the hospital. Treatment

with chemotherapy had produced a severe pan-

cytopenia, which had led to pneumonia. In addi-

tion, he suffered from renal failure and required

intermittent hemodialysis. At 6:50 a.m. he was

given 4 mg of levorphanol because of low back

pain. Early in the afternoon he began hemodialy-

sis, but he became hypotensive and hemodialysis

was stopped. He was noted early in the evening to

be markedly obtunded, with the right eye slightly

deviated outward and upward. His respirations

‘‘appeared agonal.’’ On neurologic examination

the patient was stuporous. With vigorous stimuli,

however, he could be aroused to say his name and

to identify Memorial Hospital. No other verbal

responses could be secured. His pupils were 1.5

mm and reactive. In the resting position, the left

eye was straight ahead and the right eye was

slightly externally and superiorly deviated. Ice

water calorics yielded a few beats of nystagmus in

the appropriate direction. His respirations were 8

per minute, irregular, and shallow. Bilateral as-

terixis and extensor plantar responses were pres-

ent. Laboratory abnormalities that morning had

included a white blood cell count of 1,100/mm

3

, a

hemoglobin of 9.3 g/dL, and platelets of 21,000/

mm

3

, and d-dimer concentrations (fibrin degra-

dation products suggesting mild disseminated in-

travascular coagulation) were elevated. The serum

sodium was 130 mEq/L, BUN 82 mg/dL, creati-

nine 5.7 mg/dL, total protein 8.1 g/L with an al-

bumin of 3.0 g, and alkaline phosphatase of 106.

Because of the small pupils and slow and shallow

respiration, despite the pneumonia, the patient

was given 0.4 mg of naloxone intravenously. The

pupils dilated to 6 mm, respirations went from 8 to

24 per minute, and he became awake and alert,

complaining of the low back pain for which he

had been given the drug that morning. The fol-

lowing morning he again became obtunded but

less than the evening before. Pupils were 3 mm,

and respirations were 20 and relatively deep.

Another 0.4 mg of naloxone was given, the pupils

dilated to 7 mm, respirations accelerated to 30 and

deeper, and again he became alert and oriented.

Comment: The clues to opioid overdosage in

this patient were the small pupils and the shallow,

irregular respirations despite pneumonia. The pa-

tient’s other metabolic defects made him particu-

larly sensitive to small doses of opioids, as did the

fact that he had not received the drug in the past

for pain and thus had not developed tolerance to

it. Furthermore, the long action of levorphanol

induced a relapse the next morning after the ef-

fects of the naloxone had worn off.

Patient 5–17

A 42-year-old woman with breast cancer known

to be metastatic to bone was admitted to the

hospital because of stupor. When stimulated vig-

orously she would answer with her name, but

could not answer other questions or follow com-

mands. On examination there was bilateral pa-

pilledema. Pupils were 2 mm bilaterally, with

roving eye movements and full responses to ocu-

locephalic maneuvers. There were diminished

tendon reflexes in the left triceps and right knee

jerk. Toes were upgoing. A CT scan with contrast

disclosed several small enhancing lesions along

the surface of the cerebral cortex. Lumbar punc-

ture showed increased opening pressure of 300

mm/CSF, protein of 228, 14 WBCs, no RBCs, and

multiple large atypical cells, which, on cytologic

examination, were similar to the adenocarcinoma

cells of her breast cancer. She was treated with

dexamethasone and whole brain radiation ther-

apy, resulting in rapid clearing of her cogni-

tive function. Intraventricular chemotherapy with

methotrexate and cytosine arabinoside was initi-

ated. When she died of a pulmonary embolus 18

months later, autopsy revealed no evidence of

residual cancer in the brain.

Comment: Leptomeningeal metastasis from can-

cer generally presents with multilevel dysfunction

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

239

of the CNS, spinal cord, and spinal nerve roots.

The loss of several tendon reflexes in this setting

is a critical clue to the diagnosis. Radiologic eval-

uation may show nothing, or it may reveal super-

ficial tumor implants along the surface of the

brain, the meninges, or the spinal roots. Although

often a sign of far advanced cancer, in occasional

patients, particularly with breast cancer or lym-

phoma, vigorous treatment may clear the tumor

cells and dramatically improve and extend the pa-

tient’s life.

EXOGENOUS INTOXICATIONS

Sedative and Psychotropic Drugs

Many drugs in common use can cause delirium,

stupor, or coma when taken in large amounts

(Table 5–12).

The list of such drugs is legion; also, the

agents favored by drug abusers change from

time to time and differ in different geographic

areas. Agents causing delirium or coma may

include (1) medicinal agents prescribed but

taken in overdose, (2) medicinal agents pro-

cured illicitly (e.g., opioids), (3) agents sub-

stituted for alcohol such as ethylene glycol and

methanol, and (4) illicit drugs (e.g., ‘‘party’’ or

‘‘club’’ drugs).

322

If it is known what agents the

patient has taken, there is not much of a diag-

nostic problem. However, patients who are stu-

porous but arousable may deny drug ingestion

and, if comatose, no history may be available

at all.

A few drugs such as salicylates and acet-

aminophen can be tested at the bedside.

27

Combined HPLC-immunoenzymatic screen-

ing is available in some emergency depart-

ments to detect amphetamines, barbiturates,

benzodiazepines, cocaine, opioids, and phen-

cyclidine and other drugs in 20 to 45 min-

utes.

323

Others can be inferred from the phys-

ical examination (e.g., pupil size and response

to antidotes) or rapidly procured laboratory

tests. Examples include an anion gap, uniden-

tifiable osmoles, or an oxygen saturation gap

324

(Table 5–13). Measurement of the anion gap

helps in establishing a diagnosis. An increased

anion gap is found in toxic ingestion of drugs

such as ethylene glycol, propylene glycol,

methanol, paraldehyde, and salicylates. A de-

creased anion gap may be found after inges-

tion of lithium, bromides, or iodides.

324

An in-

creased osmol gap (see page 241) can be found

with ethanol and ethylene ingestion. The so-

called oxygen saturation gap exists when there is

more than a 5% difference between calculated

saturation, as measured from arterial blood, and

that as measured by an oximeter. If the oximeter

reading is too high after carbon monoxide in-

toxication, there may be severe methemoglobi-

nemia. In addition, if the venous blood has a

high oxygen content with the appearance of ar-

terial blood, one should consider cyanide or hy-

drogen sulfide poisoning.

324

However, in many instances, an accurate

immediate diagnosis leans heavily upon the

physical findings and clinical deduction. Lab-

oratory confirmation of the clinical diagnosis is

desirable, but the delay in conducting the tests

often means that the information becomes

available too late to be useful in guiding treat-

ment. Furthermore, blood levels of sedatives

Table 5–12 Drugs Causing Delirium,

Stupor, or Coma

Medicinal agents

Amphetamines

Anticholinergics

Psychotropic

Tricyclics

Selective serotonin reuptake inhibitors

Lithium

Phenothiazine

Sedatives

Benzodiazepines

Barbiturates

Glutethimide

Methaqualone

Opioids

Acetaminophen

Anticonvulsants

Nonmedical agents

Alcohols

Alcohol

Ethylene glycol/propylene glycol

Methanol

Illicit drugs

Cocaine

Methamphetamine

Gamma-hydroxybutyrate

Methylenedioxymethamphetamine (MDMA)

Phencyclidine

Ketamine

Rohypnol

240

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

or alcohol sometimes provide a poor guide

to the depth or anticipated duration of coma.

Several reasons account for the potential dis-

crepancy. Persons who chronically take these

drugs develop a tolerance to their effects and

require larger doses with resulting higher blood

levels to produce coma. Pharmacologic inter-

action between drug mixtures and the inability

to anticipate the effects of still unabsorbed ma-

terial in the gut further interfere with making a

correlation.

Sedatives such as benzodiazepines, neuro-

leptics, antihistamines, alcohol, and sedating

antidepressants, as well as older drugs such as

meprobamate and bromides, can all produce

coma if enough is taken. The mechanism of

action of each drug depends partly on its

structure and partly on the dose. Many of the

sedative drugs cause delirium or coma by in-

creasing GABAergic input to the ascending

arousal system, thus extinguishing wakeful-

ness.

324,326

Antidepressant drugs interfere with

the reuptake of neurotransmitters, including se-

rotonin and norepinephrine, and neuroleptics

block dopamine receptors, but the more se-

dating ones also have antihistamine and anti-

cholinergic effects. These effects may produce

autonomic dysfunction, and in fact, the most

dangerous effect of overdose with tricyclic an-

tidepressants is their cardiotoxicity.

Overdoses with most depressant drugs pro-

duce fairly consistent clinical findings; individ-

ual drugs usually cause relatively minor clinical

differences. Almost all of these agents depress

vestibular and cerebellar function as readily as

cerebral cortical function so that nystagmus,

ataxia, and dysarthria accompany or even pre-

cede the first signs of impaired consciousness.

Larger amounts of drug produce coma, and at

this quantity all the agents depress brainstem

autonomic responses. With few exceptions,

such as the benzodiazepines or neuroleptics,

respiration tends to be depressed at least as

much as and sometimes more than somatic

motor function. The pupils are usually small

and reactive and ciliospinal reflexes are pre-

served. The oculocephalic responses are de-

pressed or absent, and the oculovestibular re-

sponses to cold caloric testing are depressed

and may be lost altogether in deep coma. Pa-

tients with depressant drug poisoning are usu-

ally flaccid with stretch reflexes that are di-

minished or absent. This typical picture is not

always immediately seen, especially if coma

develops rapidly after the ingestion of a fast-

acting barbiturate such as secobarbital or pen-

tobarbital. In such cases, respiratory depres-

sion may ensue almost as rapidly as does un-

consciousness; signs in the motor system may

initially evolve as if function was being de-

pressed in a rostral-caudal fashion, with a brief

appearance of hyperreflexia and even clonus

and extensor plantar responses. Failure to rec-

ognize this short-lived phase (it rarely lasts

more than 30 to 45 minutes) as being due to

depressant drugs can be fatal if one leaves

the patient temporarily unattended or delays

needed ventilatory assistance. The identifying

clue to the toxic-metabolic basis of the changes

in such cases is that the pupillary reflexes are

preserved and the motor signs are symmetric.

Treatment is discussed in Chapter 7.

Supportive care involves prevention of fur-

ther absorption of the poison, elimination of

the toxin that has already been absorbed, and,

when necessary, supportive respiration, blood

pressure, and cardiac rhythm. Some toxins have

specific antidotes that have been recently re-

viewed.

324,327

Table 5–13 Laboratory Clues to

Specific Toxins

Anion gap

Increased

Ethylene glycol

Methanol

Paraldehyde

Salicylate

Acetaminophen

Cocaine

Decreased

Bromides

Lithium

Iodide

Osmolal gap

Increased

Ethanol

Ethylene glycol

Propylene glycol

O

2

saturated gap

Increased

Carbon monoxide

Methemoglobin

Cyanide

Hydrogen sulfate

Modified from Fabbri et al.

323

and Mokhlesi and or-

bridge,

324

with permission.

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

241

Table 5–14 Clues to Specific Drugs Frequently Causing Delirium, Stupor, or Coma

Drug

Chemical

Diagnosis

Behavior

Physical Signs

Amphetamine

Blood or urine

Hypertension; aggressive,

sometimes paranoid,

repetitive behavior

progressing into agitated

paranoid delirium;

auditory and visual

hallucinations

Hyperthermia, hypertension,

tachycardia, arrhythmia;

pupils dilated; tremor,

dystonia, occasionally

convulsions

Cocaine

None available

Similar to above but more

euphoric, less paranoid

Variable

Club drugs such as

Methylenedioxy-

methamphetamine

(MDMA),

phenocyclidine

Blood or urine

Confused, disoriented,

perceptual distortions,

distractible, withdrawn

or eruptive; can lead to

accidents or violence

See text

Atropine-scopolamine

None available

Delirium; often agitated;

responding to visual

hallucinations;

drowsiness; rarely coma

Fever, flushed face; dilated

pupils; sinus or

supraventricular

tachycardia; hot dry skin

Tricyclic

antidepressants

Blood or urine

Drowsiness; delirium;

agitation; rarely coma

Fever; supraventricular

tachycardia; conduction

defects; ventricular

tachycardia or fibrillation;

hypotension; dystonia

Phenothiazines

Blood

Somnolence; coma rare

Arrhythmias, hypotension,

dystonia (see text

page 261)

Lithium

Blood

Lethargic confusion, mute

state, eventually coma.

Multifocal seizures can

occur. Onset can be

delayed by hours or

days after overdose

Appearance of distraction;

roving conjugate eye

movement; pupils intact;

paratonic resistance;

tremors, akathisia

Benzodiazepines

Blood or urine

Stupor, rarely unarousable

Essentially no cardiovascular

or respiratory depression

Methaqualone

Blood or urine

Hallucinations and

agitation blend into

depressant drug coma

Mild: resembles barbiturate

intoxication. Severe:

increased tendon reflexes,

myoclonus, dystonia,

convulsions. Tachycardia

and heart failure

Barbiturates

Blood or urine

Stupor or coma

Hypothermia; skin cool and

dry; pupils reactive; doll’s

eyes absent; hyporeflexia;

flaccid hypotension; apnea

Alcohol

Blood or breath

Dysarthria, ataxia, stupor.

Rapidly changing level

of alertness with

stimulation

With stupor: hypothermia,

skin cold and moist;

pupils reactive, midposition

to wide; tachycardia

Opioids/opiates

Blood or urine

Stupor or coma

Hypothermia; skin cool and

moist; pupils symmetrically

pinpoint reactive; bradycardia,

hypotension; hypoventilation;

pulmonary edema

242

Alcoholic stupor can be a difficult diagnosis

because so many patients who are unconscious

for other reasons (e.g., head trauma or drug

ingestion) will have the odor of ‘‘alcohol’’ (ac-

tually caused by impurities in the liquor) on

their breath. Measurement of breath ethanol is

not as accurate as measurement of blood eth-

anol and often underestimates the degree of

toxicity.

328

However, in a stuporous or coma-

tose patient with a breath ethanol level of less

than 50 mg/dL, alcohol intoxication is probably

not the culprit and other causes need to be

searched for.

The patient in an alcoholic stupor (blood

level 250 to 300 mg/dL, although highly tol-

erant alcoholics may be awake at these levels)

usually has a flushed face, a rapid pulse, a low

blood pressure, and mild hypothermia, all re-

sulting from the vasodilatory effects of alcohol.

As the coma deepens (blood levels of 300

to 400 mg/dL), such patients become pale and

quiet, and the pupils may dilate and become

sluggishly reactive. With deeper depression

respiration fails. The depth of alcoholic stupor

or coma may be deceptive when judged clini-

cally. Repetitive stimulation during medical

examinations often arouses such patients to the

point where they awaken and require little fur-

ther stimulation to remain awake, only to lapse

into a deep coma with respiratory failure when

left alone in bed. Alcohol is frequently taken

in conjunction with psychotropic or sedative

drugs in suicide attempts. Because ethanol is

also a GABA

A

agonist, it synergizes with the

other depressant drugs. Under such circum-

stances of double ingestion, blood levels are

no longer reliable in predicting the course, and

sudden episodes of respiratory failure or car-

diac arrhythmias are more frequent than in pa-

tients who have taken only a barbiturate.

HEROIN-OPIATE OVERDOSAGE

These drugs can be taken either by injection

or sniffing. Overdosage with narcotics may oc-

cur from suicide attempts or, more commonly,

when an addict or neophyte misjudges the

amount or the quality of the heroin he or she

is injecting or sniffing. Characteristic signs of

opioid coma include pinpoint pupils that gen-

erally contract to a bright light and dilate rap-

idly if a narcotic antagonist is given. Respira-

tory slowing, irregularity, and cessation are

prominent features and result either from di-

rect narcotic depression of the brainstem or

from pulmonary edema, which is a frequent

complication of heroin overdosage,

329

although

the pathogenesis is not understood. Opiates

can cause hypothermia, but by the time such

patients reach the hospital, they frequently

have pneumonitis due to aspiration, so that

body temperatures may be normal or elevated.

Some opioids such as propoxyphene and me-

peridine can cause seizures. Intravenous nal-

oxone at an initial dose of 0.2 to 0.4 mg usually

reverses the effects of opioids. In patients who

are physically dependent, the drug may also

cause acute withdrawal. Repeated boluses at

intervals of 1 to 2 hours may be needed, as

naloxone is a short-acting agent and the pa-

tient may have taken a long-acting opioid.

327

SEDATIVE DRUGS

The neurologic examination itself cannot cat-

egorically separate drug poisoning from other

causes of metabolic brain disease. The most

common diagnostic error is to mistake deep

coma from sedative poisoning for the coma

of brainstem infarction. The initial distinction

between these two conditions may be difficult,

but small, reactive pupils, absence of caloric

responses, failure to respond to noxious stim-

uli, absence of stretch reflexes, and muscular

flaccidity suggest a profound metabolic disor-

der. Persistent extensor responses, hyperactive

stretch reflexes, spasticity, dysconjugate eye

movements to caloric tests, and unreactive

pupils more likely occur with brainstem de-

struction. If both the pupillary light reflexes

and ciliospinal responses are present, deep

coma is metabolic in origin. However, even if

both the pupillary reactions and the ciliospinal

reflexes are lost, deep coma can still be due to

severe sedative intoxication. Thus, demonstra-

tion of brain death requires eliminating the

possibility of a sedative overdose (see Chap-

ter 7).

Patient 5–18

A 48-year-old woman ingested 50 g of chloral

hydrate, 1.5 g of chlordiazepoxide (150 tablets of

Librium), and 2.4 g of flurazepam (80 capsules of

Dalmane) in a suicide attempt. Shortly afterward,

her family found her in a lethargic condition and

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

243

by the time they brought her to the emergency

department she was deeply comatose, hypoten-

sive, and apneic. Examination following endotra-

cheal intubation and the initiation of artificial

ventilation showed a blood pressure of 60/40 mm

Hg, pupils that were 2 mm in diameter and light

fixed, absent corneal and oculovestibular re-

sponses, and total muscle flaccidity accompanied

by areflexia. Arterial and Schwann-Ganz catheters

were placed to assist in physiologic monitoring in

view of the overwhelmingly large depressant drug

dose. There was already evidence of aspiration

pneumonia by the time she reached the hospital. A

broad-spectrum antibiotic was given and a dopa-

mine infusion was started, which initially suc-

ceeded in raising the blood pressure to 80/60 mm

Hg. By 12 hours following admission, progres-

sively increasing amounts of dopamine to a level

of 40 pg/kg/minute were unable to keep the blood

pressure above 60/40 mm Hg and urine flow

ceased. Treatment with

L

-norepinephrine was ini-

tiated at an intravenous dose that reached 12 pg/

minute. This induced a prompt rise in blood

pressure to 80/40 mm Hg accompanied by a brisk

urine flow. Toxicologic analysis of an admission

blood sample showed the qualitative presence of

chloral hydrate (quantitative assay was not avail-

able). Chlordiazepoxide level was 59.4 mg/mL and

flurazepam was 6.6 mg/mL.

Early management was complicated by the ef-

fects of radiographically demonstrated aspiration

pneumonia and by pulmonary edema, as well as

by atrial, junctional, and ventricular premature

cardiac contractions. Hypotension hovering be-

tween 80/60 and 60/40 mm Hg was a serious

problem for the first 48 hours, and declines in

blood pressure were repeatedly accompanied by a

marginal urinary flow. The woman remained un-

responsive, but by day 4 it was possible to main-

tain mean blood pressures above 80/60 mm Hg

using dopamine; the

L

-norepinephrine was dis-

continued. Isosthenuria and polyuria developed,

reflecting the probable complication of renal tu-

bular necrosis, but meticulous attention to elec-

trolyte balance, pulmonary toilet, and the avoid-

ance of overhydration managed to prevent the

various complications from worsening. Ice water

caloric stimulation first elicited a reaction of ocu-

lar movement on day 4 and the pupillary light

reflexes reappeared on the same day. On day

8 spontaneous breathing began and one could

detect stretch reflexes in the extremities. She first

responded to noxious stimuli by opening her eyes

and withdrawing her limbs on day 10 and she

mumbled words 1 day later. Not until day 13 did

she fully awaken to follow commands and answer

questions. The quick phase of nystagmus to caloric

stimulation did not return until day 15. She sub-

sequently made a complete physical and intellec-

tual recovery and received psychiatric treatment.

Comment: This woman’s course emphasizes

the maxim that if patients with depressant drug

poisoning survive to reach the hospital, they are

potentially salvageable no matter what the blood

levels of the ingested agent. The toxicologic ana-

lyses in this instance showed an amount of drug in

the body that is generally regarded as a fatal dose.

Whether hemodialysis would have shortened this

patient’s course can be questioned, since none

of the ingested agents was dialyzable. Generally

speaking, among younger patients seen with drug

intoxication, only those who have ingested large

amounts of barbiturates have periods of un-

consciousness that approach the length of this

woman’s coma. However, patients put into pen-

tobarbital coma therapeutically to treat status

epilepticus may have a very similar course, and

prolonged drug-induced coma does not appear to

injure the brain. Her case illustrates that any sed-

ative taken in sufficiently large amounts is capable

of producing many days of coma that require

meticulous systemic care to accomplish survival.

Her outcome further emphasizes that even very

long periods of unresponsive coma need not pro-

duce any measure of brain injury so long as blood

gases and arterial perfusion pressures are main-

tained at levels close to the physiologic norm.

In diagnosing coma caused by depressant

drug poisoning, one must not only identify the

cause, but also judge the depth of coma, for the

latter influences the choice of treatment. Sev-

eral years ago, Reed and colleagues

330

sug-

gested a grading scheme for patients with de-

pressant drug poisoning, as outlined in Table

5–15. The practical aspect of the classification

is that only patients with grade 3 or 4 depres-

sion are at risk of losing their lives. By the same

token, comparisons of the potential value of

one treatment over another can only be judged

by comparing them on patients in grade 3 or 4

coma, where essentially all deaths occur.

Benzodiazepines and nonbenzodiazepine

agonists of the same receptors (e.g., drugs like

zolpidem and eszopiclone) have replaced bar-

biturates as hypnotic agents. They cause much

244

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

less respiratory depression, but at very high

dosages may still cause respiratory arrest, par-

ticularly if the patient has underlying chronic

pulmonary disease. An overdose can be re-

versed by the specific antagonist flumazenil.

331

Flumazenil is useful in assessing multiagent

poisoning because it reverses the side effects

of the benzodiazepine; however, in some cir-

cumstances it may cause acute withdrawal

seizures.

332

Flumazenil does not affect coma

due to alcohol, barbiturates, tricyclic antide-

pressants, or opioids.

INTOXICATION WITH

ENDOGENOUSLY PRODUCED

‘‘BENZODIAZEPINES’’

Over the years there have been scattered case

reports of patients with recurrent episodes of

stupor resembling drug overdose,

333

but no

drug ingestion could be identified. Lugaresi

and colleagues suggested the possibility that

such attacks might be due to elevated levels

of an endogenous benzodiazepine-like agent

called ‘‘endozepine.’’

334,335

Patients clinically

resemble those who have taken benzodiaze-

pines in overdose and, in fact, some have called

into question whether the disorder is really

due to surreptitious ingestion of benzodiaze-

pines

336

; at least one of Lugaresi’s cases turned

out to be due to surreptitious lorazepam in-

gestion.

337

Stupor in such patients may last

hours or days; it has an unpredictable onset

and frequency. Patients are entirely normal

between attacks. Like patients with benzodi-

azepine intoxication, these patients respond to

flumazenil, which both wakes the patient and

normalizes the EEG. Measures of endogenous

benzodiazepine-like levels are increased dur-

ing the stupor. Patients can be treated with

oral flumazenil to reduce the frequency of at-

tacks. The first reports of the disorder may have

been by Haimovic and Beresford in 1992.

333

Intoxication With Other

Common Medications

Acetaminophen overdose is the most common

poisoning reported to poison information cen-

ters. The drug’s metabolite (NAPQI)

338

can

cause acute liver necrosis, and doses above 5 g

can lead to liver failure and hepatic coma. Al-

kalosis and grossly elevated liver function stud-

ies are a clue to its presence; prompt treatment

with N-acetylcysteine often prevents fatality.

339

ANTIDEPRESSANTS

These drugs include the tricyclic agents such

as amitriptyline, selective serotonin reuptake

inhibitors such as paroxetine and fluoxetine,

and monoamine oxidase (MAO) inhibitors. All

can produce delirium, and the tricyclic anti-

depressants can cause stupor or coma. The ma-

jor toxicity of the tricyclic antidepressants is

on the cardiovascular system, causing cardiac

arrhythmias and hypotension. The CNS is af-

fected by the change in blood pressure as well

as the anticholinergic effects of the drugs that

can lead to anhydrosis, fever, and multifocal

monoclonus.

327

Selective serotonin reuptake

inhibitors and MAO inhibitors taken alone

generally are not neurotoxic. When taken to-

gether, however, they may result in the se-

rotonin syndrome characterized by delirium,

myoclonus, hyperreflexia, diaphoresis, flush-

ing, fever, nausea, and diarrhea. Disseminated

intravascular coagulation may be a side effect

and add to the CNS difficulties. Methysergide

and cyproheptadine have been reported to be

effective in reversing this disorder.

327

Lithium intoxication is characterized by

tremor, ataxia and nystagmus, choreoathetosis,

photophobia, and lethargy. It may also induce

nephrogenic diabetes insipidus, resulting in

volume depletion and hyperosmolarity. Delir-

ium, seizures, coma, and cardiovascular instabil-

ity may occur with severe intoxication.

339

Cer-

ebellar toxicity occurs at levels higher than 3.5

mEq/L and may be nonreversible.

340

With a

Table 5–15 Severity of Depressant

Drug Coma*

Grade: 0 Asleep but arousable

1 Unarousable to talk but withdraws

appropriately

2 Comatose; most reflexes intact;

no cardiorespiratory depression

3 Comatose; no tendon reflexes;

no cardiorespiratory depression

4 Respiratory failure, hypotension,

pulmonary edema or arrhythmia present.

Comatose for more than 36 hours

*Adapted from Reed et al.

330

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

245

decreased serum anion gap, hemodialysis may

be required for severe intoxication.

339

Many other drugs are proconvulsive and may

produce seizures, as indicated in Table 5–17.

Ethanol Intoxication

One would hardly think that it takes a medi-

cal education to diagnose a drunk, but the ap-

praisal of ethanol intoxication sometimes turns

out to be deceptively difficult. In Belfast, for

example, where events should provide no lack

of experience, the diagnosis of alcohol or non-

alcohol ingestion in patients with head injury

was incorrectly made a full 12% of the time. Of

even greater potential consequence, six of 42

subjects with blood levels over 100 mg/dL

were clinically unrecognized as being in-

toxicated.

341

Alcohol exerts its main sedative effect by

potentiating the GABA

A

receptor. However, it

also affects other neurotransmitters, including

causing increases in dopaminergic transmis-

sion, which is a critical component of the re-

ward system to the brain. It also promotes the

release of noradrenaline, blocks the NMDA

glutamate receptor, and stimulates the 5HT

3

receptor.

342

Moderately large doses of ethanol represent

a frequent cause of stupor, most examples of

which recover spontaneously without medical

attention. Large doses produce a coma that at

greater than 400 mg/dL can be fatal, primarily

due to respiratory depression. A major prob-

lem with alcohol ingestion is that the ensuing

uninhibited behavior leads to the impulsive

ingestion of other sedative, hypnotic, or anti-

depressant drugs or to careless, headstrong,

and uncoordinated activity (e.g., fighting, driv-

ing while intoxicated) that invites head trauma.

As a result, the major diagnostic problem in

altered states of consciousness associated with

acute alcoholic intoxication lies in separating

the potentially benign and spontaneously re-

versible signs of alcoholic depression from ev-

idence of more serious injury from other drugs

or head trauma.

As noted above, in pure alcohol intoxicat-

ion, blood levels correlate fairly well with clin-

ical signs of intoxication. Dose levels correlate

less well because the rate of absorption from

the stomach and intestine depends heavily on

the presence or absence of other stomach con-

tents. Chronic ingestion induces moderate tol-

erance, but in general, the associations in Table

5–16 represent dependable guidelines. When

estimating dosage, the physician should recall

that in the United States the alcoholic content

of distilled spirits equals 50% of the stated proof

on the label.

Clinical signs of acute drunkenness can

closely resemble those caused by several other

metabolic encephalopathies, especially includ-

ing other depressant drug intoxication, diabetic

ketoacidosis, and hypoglycemia. Innate psy-

chologic traits influence the behavior of many

drunks, adding to the complexities of diagnosis.

As mentioned above, the odor of the breath de-

pends on impurities and is an unreliable sign.

Patients with alcohol intoxication are ataxic,

clumsy, and dysarthric. They are easily con-

fused, are often uninhibited and boisterous

(or, more severely, stuporous), and commonly

vomit. The conjunctivae are often hyperemic

and with severe poisoning the pupils react slug-

gishly to light. Severe intoxication or stupor

produces a remarkable degree of analgesia

(‘‘feeling no pain’’) to noxious stimuli such that

prior to the discovery of modern anesthetics,

alcohol was often used for this purpose.

Table 5–16 Clinical Effects and

Blood Levels in Acute Alcoholism

Symptoms

Blood Level

(mg/dL)

Euphoria, giddiness, verbosity

25–100

Long reaction time, impaired

mental status examination

Mild incoordination, nystagmus

Hypalgesia to noxious stimuli

Boisterousness, withdrawal,

easily confused

100–200

Conjunctival hyperemia

Ataxia, nystagmus, dysarthria

Pronounced hypalgesia

Nausea, vomiting, drowsiness

200–300

Diplopia, wide sluggish pupils

Marked ataxia and clumsiness

Hypothermia, cold sweat,

amnesic stupor

>

300

Severe dysarthria or anarthria

Anesthesia

Stertor, hypoventilation

Coma

246

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

Table 5–17 Proconvulsant Agents: Classification by Source and Use

Pharmaceuticals

Nonpharmaceuticals

Class

Example(s)

Class

Example(s)

Analgesics

Meperidine/normeperidine,

propoxyphene, pentazocine,

salicylate, tramadol

Alcohols

Methanol, ethanol (withdrawal)

Anesthetics

Local anesthetics (lidocaine, benzocaine)

Antiseptics/preservatives

Ethylene oxide, phenol

Anticonvulsants

Carbamazepine

Biologic toxins

Antidepressants

Tricyclics

(amitriptyline/nortriptyline),

amoxapine, bupropion, selective

serotonine reuptake inhibitors

(citalopram), venlafaxine

Marine animals

Domoic acid (shellfish [blue mussels])

Mushrooms

Monomethylhydrazine (Gyromitra spp.)

Plants

Conine (poison hemlock), viral A

(water hemlock) camphor

Antihistamines

Diphenhydramine, doxylamine,

tripelennamine

Gases (naturally and/or

anthropogenically occurring)

Carbon monoxide, hydrogen sulfide,

hydrogen cyanide

Antimicrobials

Metals/organometallics

Alkyl mercurials (dimethylmercury),

arsenic, lead, thallium, tetraethyl

lead, organotins (trimethyltin)

Antineoplastics

Alkylating agents (chlorambucil,

busulfan)

Metal hydrides

Pentaborane, phosphine

Antipsychotics

Clozapine, loxapine

Pesticides

Asthma medications

Fungicides/herbicides

Dinitrophenol, diquat, glufosinate

Cardiovascular drugs

Propranolol, quinidine

Insecticides

Organochlorines (lindane, DDT),

organophosphates (parathion),

pyrethroids (type II), sulfuryl

fluoride, alkyl halides (methyl

bromide)

Cholinergics

Pilocarpine, bethanechol

Molluscadides

Metaldehyde

Muscle relaxants

Baclofen, orphenadrine

Rodenticides

Strychnine, zinc or aluminum

Nonsteroidal

anti-inflammatory

drugs

Mefenamic acid, phenylbutazone

phosphide

Psychostimulants/anorectics

Amphetamine, caffeine, cocaine,

methamphetamine, methylenedioxymetham-

phetamine (MDMA)

Vitamins/supplements

Vitamin A, iron salts (ferrous sulfate)

A secure diagnosis of alcoholic intoxication

and its severity requires blood level determi-

nations. When these are unavailable, deter-

mining serum osmolality helps.

324

Alcohol

adds osmols to blood in a degree proportional

to its blood level. A blood level over 150 mg/dL

produces a serum osmolality of less than 320

mOsm/kg, and patients with blood alcohol

levels of 200 mg/dL had a serum osmolality of

greater than 340 mOsm/kg. Because alcohol

is uniformly distributed in body water, the

hyperosmolality does not lead to fluid shifts

out of the brain, and thus, the hyperosmolality

produced by alcohol is not in itself a cause of

symptoms.

Intoxication With Drugs of Abuse

Party or club drugs include GHB, ketamine,

Rohypnol (flunitrazepam), methamphetamine,

lysergic acid diethylamide (LSD), and 3,4-

methylenedioxymethamphetamine (MDMA;

Ecstasy).

322,343

Other drugs include cocaine,

opioids (see above), and phencyclidine. These

drugs may be taken alone or in combination

and can cause critical illness.

327

Cocaine may be taken nasally, orally, or in-

travenously. The drug inhibits neuronal up-

take of catecholamines and causes CNS stim-

ulation. Patients are often euphoric and may be

anxious, agitated, and delirious, and sometimes

have seizures. Agitation can be controlled with

benzodiazepines. Some patients are febrile and

require cooling. There is no specific antidote.

Some patients develop a CNS vasculitis that

can result in cerebral infarction, myocardial

infarction, and sometimes cerebral hemorr-

hage. This is currently one of the most com-

mon causes of stroke in young adults without

the usual risk factors for atherosclerotic dis-

ease.

GHB causes a state of deep sleep with high-

voltage delta EEG. It has been released in the

United States to treat narcolepsy, in which

fragmented sleep at night contributes to day-

time symptoms such as cataplexy. Because it

induces such deep unresponsiveness, it has

achieved a reputation as a date rape drug

344

and, at high doses, can cause coma and respi-

ratory insufficiency. It has a rather short half-

life, so that recovery usually occurs within

several hours. Some uncontrolled studies have

suggested physostigmine as an antidote, but

the evidence for this is poor and experimental

studies have failed to find an effect.

345,346

Phencyclidine, or ‘‘angel dust,’’ is a gluta-

mate NMDA receptor antagonist.

347

It results

in bizarre behavior and agitation and, at higher

doses, can produce delirium and coma. Both

vertical and horizontal nystagmus are com-

mon. Seizures and dystonic reactions are less

common. Many patients have pinpoint pupils

when they are awake and agitated, and this can

be a clue to the diagnosis. Patients may de-

velop hypertensive encephalopathy; intracra-

nial and subarachnoid hemorrhages have been

reported. Ketamine, another NMDA antago-

nist, has been used as an anesthetic agent and

is still used in the veterinary setting.

348

As a club

drug it can either be ingested or smoked. It

causes delirium, often with hallucinations. Side

effects may include hypothermia and respira-

tory depression.

349

With either drug, a benzodi-

azepine may help control violent behavior.

327

MDMA has its major effect on the serotonin

system. It is an indirect serotonin agonist that

inhibits tryptophan hydroxylase and thus de-

creases serotonin production. It also induces

the release of serotonin and blocks serotonin

reuptake. The drug also increases the release

of dopamine and norepinephrine from presyn-

aptic neurons and prevents their metabolism

by inhibiting monamine oxydase. The usual ad-

verse effects include anxiety, ataxia, and diffi-

culty concentrating; seizures can occur and pu-

pillary dilation is common. Hyperthermia may

lead to death.

349

Agitation and seizures can be

treated with benzodiazepines.

Flunitrazepam (Rohypnol) is a benzodiaze-

pine and like other drugs in this class poten-

tiates GABA

A

receptors. Its effects are similar

to other drugs in this class, such as benzodi-

azepines or alcohol intoxication, except that it

is more likely to produce respiratory depres-

sion, so that overdose can be life threatening.

Flumazenil, a benzodiazepine antagonist, can

reverse the toxicity.

349

Intoxication With Drugs Causing

Metabolic Acidosis

The metabolism and mechanisms of neurologic

changes in acid-base disorders are discussed

on pages 188–192. This section considers

specific exogenous poisons causing metabolic

acidosis.

325

These include methyl alcohol,

248

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

ethylene glycol, and paraldehyde. Salicylate

poisoning also produces a metabolic acidosis

in the tissues, but in adults this aspect of the

disorder often is overshadowed in the blood by

evidence of respiratory alkalosis.

The metabolic acidosis and neurotoxicity of

methyl alcohol, ethylene glycol, and paralde-

hyde all result from their metabolic breakdown

products rather than the original agent. Poi-

soning from all three drugs is most common in

chronic alcoholics who ingest the agents either

by mistake or in ignorance of their risks as a

substitute for ethanol. All three agents initially

cause symptoms of alcohol intoxication, pro-

gressing to confusion and stupor, by which point

symptoms and signs of severe acidosis and sys-

temic organ complications usually emerge as

well.

Methanol is degraded by alcohol dehydro-

genase into formic acid.

327

The presence of eth-

anol in the system slows its metabolic break-

down, thereby influencing the clinical course.

The earliest and most frequent neurologic dam-

age of methyl alcohol poisoning affects retinal

ganglion cells. The symptoms of methanol poi-

soning can evolve over several days or appear

abruptly. Stupor, coma, or seizures occur only

in severely poisoned patients. Most subjects

at first give the appearance of advanced ineb-

riation and develop visual loss (‘‘blind drunk’’).

Hyperpnea (respiratory compensation for meta-

bolic acidosis) is the rule. Effective early inter-

vention depends on recognizing the presence of

an organic acidosis and treating it vigorously by

using an inhibitor of alcohol dehydrogenase,

such as fomepizole.

24

Because ethanol compe-

tes with methanol for alcohol dehydrogenase

and thus slows its metabolism, it may be used to

minimize the damage from methanol if a spe-

cific inhibitor is not readily available. If these

drugs fail, hemodialysis may be indicated.

327

The following patient illustrates the point.

Patient 5–19

A 39-year-old man had been intermittently drink-

ing denatured alcohol for 10 days. He was ad-

mitted complaining that for several hours his vi-

sion was blurred and he was short of breath. He

was alert, oriented, and coherent, but restless. His

blood pressure was 130/100 mm Hg, his pulse was

130 per minute, and his respirations were 40 per

minute, regular and deep. The only other abnor-

mal physical findings were 20/40 vision, engorged

left retinal veins with pink optic disks, and slug-

gishly reactive pupils, 5 mm in diameter. His se-

rum bicarbonate level was 5 mEq/L, and his arte-

rial pH was 7.16. An intravenous infusion was

begun immediately; 540 mEq of sodium bicar-

bonate was infused during the next 4 hours. By

that time his arterial pH had risen to 7.47 and his

serum bicarbonate to 13.9 mEq/L. He was still

hyperventilating but less restless. The infusion was

continued at a slower rate for 20 hours to a total of

740 mEq of bicarbonate. He recovered com-

pletely.

Comment: Denatured alcohol, usually sold as a

solvent, contains about 83% ethanol and 16%

methanol. Hence, it is not unusual for alcoholics

to ingest denatured alcohol, despite the required

warnings on the label, and this source should be

sought in the emergency department when a pa-

tient who appears intoxicated with ethanol com-

plains of visual symptoms and is hyperventilating.

It is likely that the presence of ethanol sufficiently

slowed the metabolism of methanol in this patient

so that he was able to recover. This patient had

profound acidosis, as was reflected by the require-

ment of 540 mEq of parenteral sodium bicarbonate

to raise his serum bicarbonate from 5 to 13 mEq/L.

However, it is not clear that bicarbonate therapy

improves outcome.

325

Some patients suffer from

hypercalcemia and hypoglycemia, and these need

to be corrected. Patients may be chronically malno-

urished and treatment with vitamins, particularly

thiamine but also folate and pyridoxine, should be

administered. These same general guidelines ap-

ply to ingestion of other alcohols as indicated

below. The acidosis of methyl alcohol poisoning

can be lethal with alarming rapidity. One of our

patients walked into the hospital complaining of

blurred vision. He admitted drinking ‘‘a lot’’ of

methyl alcohol and was hyperventilating. During

the 10 minutes that it took to transfer him to a treat-

ment unit he lost consciousness. By the time an

intravenous infusion could be started, his breath-

ing and heart had stopped and resuscitation was

unsuccessful. No bicarbonate could be detected in

a serum sample drawn simultaneously with death.

Paraldehyde is no longer available in the

United States, as it has been replaced by other

drugs for treating status epilepticus, although

it may still be available in other countries.

350

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

249

Paraldehyde is metabolized to acetic acid,

which may cause acidosis, but the degree of

acidosis in these patients exceeds the amount

of detectable acetic acid in the serum, implying

the presence of other acid products as well.

Distinctive clinical features, in addition to the

manifestations of metabolic acidosis, include

the odor of paraldehyde on the breath, abdomi-

nal pain, a marked leucocytosis, and obtunded,

lethargic behavior. All patients reported to date

have recovered.

Ethylene glycol (antifreeze) is metabolized

by alcohol dehydrogenase, the end products

being formic, glyoxylic, and oxalic acids.

327

A

relatively severe metabolic acidosis occurs dur-

ing the early hours of toxicity. The initial clin-

ical signs are similar to alcohol intoxication but

without ethanol’s characteristic odor. Patients

with severe poisoning go on to disorientation,

stupor, coma, convulsions, and death. Neuro-

ophthalmologic abnormalities including papil-

ledema, nystagmus, and ocular bobbing can be

prominent. Metabolic abnormalities, if uncor-

rected, can lead to cardiopulmonary failure. A

late complication of ethylene glycol poisoning

is renal damage caused by oxalate crystalluria.

Diagnosis should be suspected by a history of

ingestion of antifreeze in an alcoholic or after a

suicide attempt, the identification of an anion

gap metabolic acidosis, and the detection of

characteristic oxalic acid crystals in the urine.

The treatment is the same as that of methanol

poisoning (see above).

339

Propylene glycol is a widely available organic

solvent used in a variety of oral and inject-

able pharmaceutical agents, food preparations,

and cosmetic materials. Because of its typi-

cally pharmacologically inert nature, propyl-

ene glycol overdose is not considered in the

differential diagnosis of acute large anion gap

acidosis and is not included in standard toxi-

cologic studies (or may be used as an internal

standard masking overdose). However, propyl-

ene glycol overdose may produce profound CNS

compromise including stupor and coma, car-

diovascular collapse, and marked hematologic

changes including leukocytosis, thrombocytosis,

microcytic anemia, and bone marrow abnormali-

ties. Animal studies indicate reduction in arousal

following repeated intoxication, suggesting that

long-term CNS depression results from chronic

propylene glycol exposure.

351

Commercial

preparations of propylene glycol contain a ra-

cemic mixture and are metabolized in vivo to

both d- an l-lactic acid isomers. Cats that de-

veloped CNS depression were noted to accu-

mulate d-lactate on a dose-dependent basis that

was positively correlated with an elevated anion

gap. Preferential accumulation in the brain is

thought to occur because of the low level of ca-

tabolizing enzyme in this site. d-lactic acidosis is

known to produce a toxic encephalopathy in

humans, usually in the setting of short bowel

syndrome.

352

Lactic acidosis has emerged increasingly

in recent years as a metabolic disorder some-

times associated with neurologic symptoms

and a poor prognosis.

353

Mild and asymptom-

atic elevations of serum lactate up to 6 mEq/L

accompany a number of conditions including

alkalosis, carbohydrate infusions, anxiety, and

other conditions that elevate blood epinephri-

nemia, diabetic ketoacidosis, and alcohol into-

xication. More intense, but still systemically

benign, lactic acidosis with arterial blood levels

of 20 mEq/L or more and blood pH levels

below 7.00 can follow vigorous muscular exer-

cise. We have observed similar degrees of ac-

idosis and acidemia following major motor con-

vulsions, but in neither exercise nor epilepsy

was there evidence that the lactacidemia af-

fected brain function. Lactic acid crosses the

blood-brain barrier via a carrier mechanism

that saturates at about three to four times the

normal plasma concentration of 1 mEq/L. Thus,

although high concentrations of lactate in the

brain are believed to be neurotoxic, possibly by

promoting excitotoxicity,

354

these probably only

occur when produced by local brain ischemia or

in conditions in which systemic hypoxia, circu-

latory failure, or drug poisoning also affect di-

rectly the oxidative metabolism of the CNS.

In adults, salicylate intoxication appears in

two principal forms. Relatively younger persons

sometimes take aspirin or similar agents in sui-

cide attempts. Although many become severely

ill and a few die with terminal coma or convul-

sions, most of these younger patients lack promi-

nent neurologic complaints except for tinnitus

and dyspnea. Older persons, by contrast, often

ingest salicylates in excessive amounts more

or less accidentally in proprietary analgesics; in

these patients, neurologic symptoms can dom-

inate the early illness, producing an encephalop-

athy that initially obscures the etiologic diag-

nosis. Salicylates act as a ‘‘metabolic uncoupler’’

in oxidative phosphorylation and stimulate net

organic acid production. Aspirin (acetylsalicylic

250

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

acid) also contains 1.7 mEq of acid per 300-mg

tablet. In experimental animals, death from sa-

licylate poisoning comes from convulsions and

relates directly to the concentration of the drug

in the brain; clinical evidence suggests that sim-

ilar principles apply in humans.

Salicylates in adults stimulate respiration neu-

rogenically to a degree that nearly always pro-

duces a respiratory alkalosis in the blood unless

simultaneous ingestion of a sedative drug sup-

presses the respiratory response.

327

The meta-

bolic acidosis of the tissues is reflected usually

by a disproportionately lowered serum bicar-

bonate and always by an acid urine. Depending

on age, associated illness, and the rapidity of

accumulation, the first symptoms of salicylate

intoxication usually appear at a blood level of

about 40 to 50 mg/dL. Blood levels over 60 mg/

dL usually produce symptoms of severe toxicity.

Initial complaints are of tinnitus and, less often,

deafness. As many as one-half of older persons

with severe salicylate intoxication develop con-

fusion, agitation, slurred speech, hallucinations,

convulsions, stupor, or coma. Hyperpnea, intact

pupillary responses, intact oculocephalic res-

ponses, diffuse paratonia, and, in many instan-

ces, extensor plantar responses are present. In a

patient with metabolic encephalopathy, a respi-

ratory alkalosis and mildly abnormal anion gap

in the blood combined with aciduria are almost

always diagnostic of salicylism and can be

quickly confirmed by determination of salicy-

late blood levels. Salicylate intoxication may be

complicated by gastrointestinal bleeding, pul-

monary edema, and multiorgan failure. Hemo-

dialysis may be necessary to treat the disorder.

The following patient illustrates the problem.

Patient 5–20

A 74-year-old woman with osteoarthritis, self-

treated with aspirin, developed peptic ulcer dis-

ease. She was admitted to the hospital, where she

was noted to be lethargic and confused after she

fell out of bed. With a dysarthric, deepened voice,

she complained of a recent loss of hearing. The

examination showed fluctuating lethargy, aster-

ixis, and bilateral extensor plantar responses, but

little else. A CT scan was unremarkable and the

changes were at first ascribed to the nonfocal ef-

fects of trauma. The next day, however, she was

barely arousable, severely dysarthric, and disori-

ented when she did respond. The pupils were 2

mm and equal, the oculocephalic responses full

and conjugate, and prominent bilateral asterixis

involved the upper extremities. Both plantar re-

sponses were extensor and the respiratory rate was

32 per minute. Arterial blood gases were pH 7.48,

PCO

2

24 mm Hg, PO

2

81 mm Hg, and HCO

3

19

mEq/L. Serum sodium was 134, potassium 3.5,

and chloride 96 mEq/L, giving an anion gap of

approximately 19. Serum salicylate level was 54

mg/dL. She was treated cautiously with alkaline

diuresis and became alert without abnormal neu-

rologic symptoms or signs within 48 hours. Her

aspirin was found in the bedside table.

Many poisons have specific antidotes, and

some of the most common are indicated in

Table 5–18.

ABNORMALITIES OF IONIC

OR ACID-BASE ENVIRONMENT

OF THE CENTRAL

NERVOUS SYSTEM

The term osmolality refers to the number of

solute particles dissolved in a solvent. Osmolal-

ity is usually expressed as milliosmoles per liter

Table 5–18 Selected Drugs and

Poisons With Specific Antidotes

Drug/Poison

Antidotes

Acetaminophen

N-acetylcysteine

Anticholinergics

Physostigmine

Anticholinesterases

Atropine

Benzodiazepines

Flumazenil

Carbon monoxide

Oxygen

Cyanide

Amyl nitrite, sodium nitrite,

sodium thiosulfate,

hydroxocobalamin

Ethylene glycol

Ethanol/fomepizole,

thiamine, and pyridoxine

Hypoglycemic agents Dextrose, glucagon,

octreotide

Methanol

Ethanol or fomepizole,

folic acid

Methemoglobinemia Methylene blue

Opioids

Naloxone

Organophosphate

Atropine, pralidoxamine

Modified from Fabbri et al.,

323

with permission.

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

251