Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

Vogt-Koyanagi-Harada

syndrome

Systemic lupus erythematosus

Vogt-Koyanagi-Harada

syndrome

Modified from Wasay et al.,

419

with permission.

270

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

more so on the right side than the left. The lumbar

puncture pressure was 160 mm CSF. There were

two red cells, one white cell, and a protein of 41

mg/dL. The glucose was 75 mg/dL. Within 48

hours he became agitated and mildly aphasic,

with a right homonymous visual field defect. He

then had a generalized convulsion. The day fol-

lowing the seizure, the lumbar puncture pressure

was 230 mm CSF; there was one white cell, a

protein of 90 mg/dL, and glucose of 85 mg/dL. A

CT scan was normal, as were bilateral carotid ar-

teriograms. Cultures of blood and CSF for bacteria,

viruses, and viral titers were all negative, as was a

coagulation profile. Within 48 hours after the

convulsion, the patient lapsed into coma with ev-

idence of transtentorial herniation leading to re-

spiratory arrest and death despite treatment with

mannitol and steroids. At autopsy, the general ex-

amination was normal except for evidence of his

previous surgery. There was no evidence of resid-

ual cancer. The brain weighed 1,500 g and was

grossly swollen, with evidence of both temporal

lobe and tonsillar herniation and a Duret hemor-

rhage in the pons. Microscopic examination was

consistent with severe cerebral edema and herni-

ation, but there was no inflammation, nor were

there inclusion bodies.

Comment: Except for his age and a somewhat

protracted course, this patient is typical of patients

with acute toxic encephalopathy.

A clinical distinction between acute, spora-

dic viral encephalitis and acute, toxic enceph-

alopathy often cannot be made. Certain clues,

when present, help to differentiate the two

entities: acute encephalopathy appears with

or shortly after a banal viral infection, usually

occurs in children under 5 years of age, may be

associated with hypoglycemia and liver func-

tion abnormalities, and usually produces only

a modest degree of fever. Rapidly developing

increased ICP in the absence of focal signs or

neck stiffness also suggests acute toxic ence-

phalopathy. Conversely, prominent focal signs,

particularly those of temporal lobe dysfunction

accompanied by an abnormal CT or MRI, in-

dicate an acute viral encephalitis such as her-

pes simplex. The presence of pleocytosis (with

or without additional red cells) in the CSF

suggests acute viral encephalitis, whereas a

spinal fluid under very high pressure, but with

a normal cellular content, suggests acute toxic

encephalopathy. In many instances, however,

neither a clinical nor laboratory diagnosis can

be made immediately.

REYE’S SYNDROME

A variant of acute toxic encephalopathy is

Reye’s syndrome. This disorder seemed to ap-

pear out of nowhere in the 1950s and then,

except for rare reports, disappeared before

1990. In children it was believed to be pre-

cipitated by the use of aspirin to treat viral in-

fections. Whether this is true has been ques-

tioned.

423

This disorder, like other acute toxic

encephalopathies, was characterized by pro-

gressive encephalopathy with persistent vomi-

ting often following a viral illness (particularly

influenza B and varicella). It differs from other

forms of acute toxic encephalopathy in that it

occurred in epidemics and there was usually

evidence of hepatic dysfunction and often hy-

poglycemia. The illness was pathologically cha-

racterized by fatty degeneration of the viscera,

particularly the liver but also the kidney, heart,

lungs, pancreas, and skeletal muscle. The cause

of death in most cases, as in acute toxic en-

cephalopathy, was cerebral edema with trans-

tentorial and cerebellar herniation.

Parainfectious Encephalitis (Acute

Disseminated Encephalomyelitis)

Parainfectious disseminated encephalomyelitis

and acute hemorrhagic leukoencephalopathy

are terms applied to distinct but related clinical

and pathologic disorders, both of which are

probably caused by an immunologic reaction

either to the virus itself or to antigens exposed

due to viral injury. Another term for this dis-

order is acute disseminated encephalomyelitis

(ADEM). The same reaction can also be trig-

gered by vaccination and rarely by bacterial or

parasitic infection.

424,425

Two pathogenetic

mechanisms have been advanced. In the first,

the invading organism or vaccine is molecularly

similar to a brain protein (molecular mimicry),

but sufficiently different for the immune sys-

tem to recognize it as nonself and mount an

immune attack against the brain or spinal cord.

In the second, the virus invades the brain caus-

ing tissue damage and leakage of antigens into

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

271

the systemic circulation. Because the brain is a

relatively immune protected site, the immune

system may not have been exposed to the brain

protein before and it mounts an immune at-

tack.

424

Similar clinical and pathologic disorders

can be produced in experimental animals by the

injection of brain extracts of myelin basic pro-

tein mixed with appropriate adjuvants (experi-

mental allergic encephalomyelitis [EAE]) and

by Theiler virus.

424

Hemorrhagic changes ap-

pear to signify a hyperacute form of allergic en-

cephalomyelitis (see encephalomyelitis, below).

The disorder largely affects children, but adults

and even the elderly are sometimes affected.

The estimated incidence is 0.8 per 100,000

population per year.

424

Fifty to 75% of patients

have a febrile illness within the 30 days preced-

ing the onset of neurologic symptomatology.

In parainfectious disseminated encephalo-

myelitis, the brain and spinal cord contain mul-

tiple perivascular zones of demyelination in

which axis cylinders may be either spared or

destroyed. There is usually striking perivascular

cuffing by inflammatory cells. Clinically, the

illness occasionally arises spontaneously, but

usually it follows by several days a known or

presumed viral infection, frequently an exan-

them (e.g., rubella, varicella), but occasionally a

banal upper respiratory infection or another

common viral infection (e.g., mumps or herpes).

The onset is usually rapid, with headache and a

return of fever. In most cases, there is early

evidence of behavioral impairment, and as the

disorder progresses, the patient may lapse into

delirium, stupor, or coma. In one series of 26

patients, five (19%) were comatose.

426

Nuchal

rigidity may be present. Both focal and gener-

alized convulsions are common, as are focal

motor signs such as hemiplegia or paraplegia.

Careful examination often discloses evidence

for disseminated focal CNS dysfunction in the

form of optic neuritis, conjugate and dysconju-

gate eye movement abnormalities, and sensory

losses or motor impairment. In 80% of cases, the

CSF white cell count is elevated, usually to less

than 500 lymphocytes/mm

3

, but in the remain-

der there may be no elevation of CSF white

blood count. The CSF protein may be slightly

increased, but the glucose is normal. Oligoclo-

nal bands may be present, but are commonly

absent. In about one out of five patients, the

CSF is normal. MRI scanning usually discloses

multiple white matter lesions that are bright on

T2 and FLAIR imaging, and which may show

contrast enhancement. Sometimes gray matter

is involved as well as white matter, which may

explain the tendency for seizures to occur.

However, early in the course of the illness, the

MRI scan may be normal. We observed one

patient who became comatose during the first

few days of a severe attack, but whose MRI scan

was normal for another week, at which time it

progressed rapidly to diffuse T2 signal through-

out the white matter of the brain (Patient 4–4).

The diagnosis of acute disseminated encepha-

lomyelitis should be suspected when a patient

becomes neurologically ill following a systemic

viral infection or vaccination. Evidence of wide-

spread or multifocal nervous system involve-

ment and of mild lymphocytic meningitis sup-

ports the diagnosis. An MRI strongly supports

the diagnosis when it is consistent with multi-

focal areas of demyelination.

Acute hemorrhagic leukoencephalopathy is

considered a variant of encephalomyelitis.

427

However, a recent report suggests that organ-

isms may be found in the brains of patients who

die of the disorder. The organisms, measured

by PCR, include herpes simplex virus, herpes

zoster virus, and HHV-6. Whether the virus

itself or an immune reaction to it was causal was

unclear.

428

This disorder is marked pathologically by

inflammation and demyelination similar to dis-

seminated encephalomyelitis, plus widespread

hemorrhagic lesions in the cerebral white

matter. These latter vary in diameter from micro-

scopic to several centimeters and are accompa-

nied by focal necrosis and edema. The perivas-

cular infiltrations frequently contain many

neutrophils, and there is often perivascular fi-

brinous impregnation. The clinical course is as

violent as the pathologic response. The illness

may follow a banal viral infection or may com-

plicate septic shock, but often no such history

isobtained.Theillnessbeginsabruptlywithhead-

ache, fever, nausea, and vomiting. Affected pa-

tients rapidly lapse into coma with high fever

but little or no nuchal rigidity. Convulsions and

focal neurologic signs, especially hemiparesis,

are common. Focal cerebral hemorrhages and

edema may produce both the clinical and radio-

graphic signs of a supratentorial mass lesion.

The CSF is usually under increased pressure

and contains from 10 to 500 mononuclear cells

and up to 1,000 red blood cells/mm

3

. The CSF

protein may be elevated to 100 to 300 mg/dL

or more.

272

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

As a rule, the problem in the differential

diagnosis of coma presented by disseminated

and hemorrhagic encephalomyelitis is to dis-

tinguish it from viral encephalitis and acute

toxic encephalopathy. At times a distinction

may be impossible, either clinically or virolog-

ically. As a general rule, patients with viral

encephalitis tend to be more severely ill and

have higher fevers for longer periods of time

than patients with disseminated encephalomy-

elitis, with the exception of the hemorrhagic

variety. Acute toxic encephalopathy usually is

more acute in onset and is associated with

higher ICP and with fewer focal neurologic

signs, either clinically or radiographically.

Cerebral Biopsy for Diagnosis

of Encephalitis

When faced with a delirious or stuporous pa-

tient suspected of suffering acute encephalitis,

the physician is often perplexed about how

best to proceed. The clinical pictures of the

various forms of encephalitis are often so

similar that only cerebral biopsy will distin-

guish them, but the treatment of the various

forms differs. Of the acute viral encephalitides,

herpes simplex can be effectively treated by

antiviral agents, and it is likely that in some

immune-suppressed patients other viral in-

fections such as varicella-zoster and cytomeg-

alovirus also respond to antiviral treatment.

Acute toxic encephalitis does not respond to

antiviral treatment but, at least in Reye’s syn-

drome, meticulous monitoring and control of

ICP is effective therapy. Acute parainfectious

encephalomyelitis is not reported to respond

to either antiviral treatment or control of ICP,

but often does respond to steroids or immu-

nosuppressive agents.

Weighing the pros and cons, we tentatively

conclude that when noninvasive imaging (MRI,

MRS, PET) and other tests (CSF PCR for orga-

nisms, cytology, oligoclonal bands, and immune

globulins) are unrevealing, the risk of biopsy is

often small compared to the risk of missing

treatment for a specific diagnosis. If there is a

focal lesion, a stereotactic needle biopsy will

often suffice.

429,430

If there is no focal lesion, an

open biopsy, ensuring that one procures lepto-

meninges and gray and white matter,

431

is re-

quired. The biopsy should be taken either from

an involved area, or if the illness is diffuse, from

the right frontal or temporal lobe. Complicat-

ions of either stereotactic or open biopsy are

uncommon. However, nondiagnostic biopsies

are common. In one series of 90 brain biopsies

for evaluation of dementia, only 57% were di-

agnostic.

431

However, in this and other studies,

the biopsy sometimes identified treatable ill-

nesses such as multiple sclerosis, Whipple’s dis-

ease, cerebral vasculitis, or paraneoplastic en-

cephalopathy.

431,432

CEREBRAL VASCULITIS AND

OTHER VASCULOPATHIES

Certain inflammatory vascular disorders of the

brain are either restricted to CNS vessels (e.g.,

granulomatous angiitis) or produce such pro-

minent CNS symptoms as to appear to be

primarily a brain disorder.

433

Recent reviews

classify and detail the clinical and arterio-

graphic findings in a large number of illnesses

that produce cerebral or systemic vasculitis

(Table 5–21). Only those specific illnesses that

may be perplexing causes of stupor or coma

are considered here.

Granulomatous Central Nervous

System Angiitis

In this acute disorder of the nervous system,

the pathologic changes in blood vessels may be

limited to the brain or involve other systemic

organs. When the disease is limited to the

brain, it tends to affect small leptomeningeal

and intracerebral blood vessels. When more

widespread, it affects larger blood vessels.

Even when the disease is extracerebral, it can

affect the blood supply of the brain, producing

acute neurologic symptomatology including

coma.

434

The cause of granulomatous angiitis

restricted to the nervous system is unknown

and possibly multifactorial. The disorder has

been associated with herpes zoster infection,

lymphomas, sarcoidosis, amyloid angiopathy,

and infections by mycoplasma, rickettsia, viru-

ses, and Borrelia burgdorferi.

435

Because the

inflammatory lesions can involve blood vessels

of any size, the disease can cause large or small

infarcts.

Clinically, the onset is usually acute or sub-

acute with headache, mental changes, impair-

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

273

ment of consciousness, focal or generalized

seizures, and frequently focal neurologic signs

including hemiparesis, visual loss, and extra-

pyramidal disorders. Patients who are usually

alert at onset can rapidly progress to stupor

or coma. Untreated, the disease may be fatal.

More benign forms of the disorder also exist,

including those that are chronic and progres-

sive over months or years, those that recover

completely, and those that show a relapsing

course.

436,437

In those patients who recover, the

original angiographic abnormalities reverse.

437

The laboratory examination is usually but

not always characterized by an elevated blood

erythrocyte sedimentation rate (ESR) as op-

posed to systemic granulomatous angiitis, in

which the blood ESR is nearly always elevated.

There is mild CSF pleocytosis (20 to 40 lym-

phocytes/mm

3

) with an elevated total protein

and an increased gamma-globulin level. MR

angiography often fails to identify signs of

vascular involvement unless there are irregu-

larities of the larger vessels. Conventional ce-

rebral angiography is more sensitive, but still

will only identify irregularity of vessels of 1 mm

or larger. In addition, the pattern of irregu-

larity does not verify the underlying pathology,

but only indicates areas at which biopsy may

be fruitful. The specific diagnosis can only be

established by cerebral biopsy, but because

the lesions are often multifocal but not diffuse,

at times even that fails to demonstrate the pa-

thology. Immunosuppression is sometimes ef-

fective, but some patients relapse while on

maintenance therapy or when therapy is with-

drawn.

436

Systemic Lupus Erythematosus

Systemic vasculitis occurs in 10% to 15% of

patients with systemic lupus erythematosus

(SLE) often early in the course of the disease,

but there is no evidence of cerebral vasculitis in

this condition.

438

Nevertheless, acute neuro-

logic dysfunction, including seizures, delirium,

and occasionally cerebral infarcts, stupor or

coma, may complicate the course of SLE.

439

The pathophysiology of these disturbances is

not well understood, but may reflect the effects

of autoantibodies against brain or cerebral blood

vessels, or perhaps the effects of cytokines in-

duced by an immune attack on body tissues. For

example, antiphospholipid antibodies are com-

mon in SLE, and may be a cause of venous

thrombi or arterial emboli that produce cerebral

infarcts. In addition, the deposition of fibrin-

platelet thrombi on heart valves (Libman-Sachs

endocarditis) suggests a hypercoagulable state.

The CNS disorder may occur early in the course

of the systemic disease or even preceding sys-

temic diagnosis.

440

The clinical onset of CNS lupus is abrupt,

often with seizures and/or delirium and some-

times accompanied by focal neurologic signs.

Most patients have fever; some have papille-

Table 5–21 Classification of Vasculi-

tides That Affect the Nervous System

Systemic necrotizing arteritis

Polyarteritis nodosa

Churg-Strauss syndrome

Microscopic polyangiitis

Hypersensitivity vasculitis

Henoch-Scho¨nlein purpura

Hypocomplementemic vasculitis

Cryoglobulinemia

Systemic granulomatous vasculitis

Wegener granulomatosis

Lymphomatoid granulomatosa

Lethal midline granuloma

Giant cell arteritis

Temporal arteritis

Takayasu arteritis

Granulomatous angiitis of the nervous system

Connective tissue disorders associated with

vasculitis

System lupus erythematosus

Scleroderma

Rheumatoid arthritis

Sjo¨gren syndrome

Mixed connective tissue disease

Behc¸et’s disease

Inflammatory diabetic vasculopathy

Isolated peripheral nervous system vasculitis

Vasculitis associated with infection

Varicella zoster virus

Spirochetes

Treponema pallidum

Borrelia burgdorferi

Fungi

Rickettsia

Bacterial meningitis

Mycobacterium tuberculosis

HIV-1

Central nervous system vasculitis associated

with amphetamine abuse

Paraneoplastic vasculitis

From Younger,

433

with permission.

274

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

dema and elevations of CSF pressure on lum-

bar puncture. The spinal fluid contents are

usually normal, but in about 30% of patients,

the CSF is abnormal with a modest pleocytosis

and/or an elevated protein concentration (lu-

pus cerebritis). The EEG is usually abnormal,

with either diffuse or multifocal slow-wave ac-

tivity. The CT or MRI is usually normal, as is

angiography. The diagnosis should be consid-

ered in any febrile patient, particularly a young

woman with undiagnosed delirium or stupor,

especially if complicated by seizures. The di-

agnosis is supported by systemic findings,

particularly a history of arthritis and arthralgia

(88%), skin rash (79%), and renal disease

(48%), and is established by laboratory evalu-

ation. Ninety percent of patients with nervous

system involvement by lupus have antinuclear

antibodies in their serum; lupus erythematosus

cells are present in 79%, and there is hypo-

complementemia in 64%. Anti-DNA antibodies

and other autoantibodies are common. How-

ever, many of these findings may be absent if

the lupus is restricted to the CNS. Even when

the diagnosis of systemic lupus erythematosus

is established, one must be careful not to attri-

bute all neurologic abnormalities that develop

directly to the lupus. In patients with lupus, neu-

rologic disability can be caused by uremia or in-

tercurrent CNS infection.

441

A special concern

is that SLE is usually treated with high doses of

glucocorticoids, which themselves can produce

a delirious state (steroid psychosis). It can be

difficult to distinguish this condition from the

underlying SLE, but even though the response

is more common at doses of prednisone greater

than 40 mg/day, there is little if any evidence

that decreasing the steroid dose shortens this

idiosyncratic response.

442

Hence, the usual rec-

ommendation is to treat the SLE as medically

necessary, and to give neuroleptic medication to