Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

Astrocytes

ATP

ATP

Ado

PGs

tCa

2

+

Cox2

EETs

P450

1P3

NO

VIP

DA

SP

5HT

GABA

NA

ACh

Interneuron

central pathways

H

+

Ado

Glu

mGluR

Gap

junction

Ado

ATP

NO

PGs

NOS

Cox2

Figure 5–4. Vasoactive mediators released from neurons and glia by neural activity. Ions (H

þ

and K

þ

) contribute to the

extracellular currents that are associated with synaptic transmission. Adenosine (Ado) is produced through adenosine

triphosphate (ATP) catabolism. Glutamate (Glu)-induced increases in the intracellular concentration of Ca

2þ

in neurons

and glia activate the synthesis of nitric oxide (NO), of the cyclooxygenase-2 (Cox2) products prostaglandins (PGs), and of

the cytochrome P450 epoxygenase products epoxyeicosatrienoic acids (EETs). In astrocytes, the [Ca

2þ

] increase is

produced by activation of metabotropic glutamate receptors (mGluRs) and by propagation of Ca

2þ

waves from neigh-

boring astrocytes through activation of purinergic receptors (P2Y) or entry of 1P3 (inositol (1,4,5)-triphosphate) through

gap junctions. Astrocytic lipoxygenase products could also produce vasodilation by inducing NO release from endothelial

cells. Spatial buffering currents in astrocytes release K

þ

from perivascular end-feet, where K

þ

conductance is greatest (K

þ

siphoning). Interneurons and projecting neurons with perivascular contacts release vasoactive neurotransmitters and

neuropeptides, including NO, vasoactive intestinal polypeptide (VIP), dopamine (DA), substance P (SP), serotonin (5HT),

gamma-aminobutyric acid (GABA), noradrenaline (NA), and acetylcholine (ACh). (From Iadecola,

59

with permission.)

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

201

Several factors may explain why ischemia so

severely threatens tissue structure. A change in

pH or lactic acid concentration is one factor.

Anaerobic metabolism produces large amounts

of lactic acid and lowers the pH. The increased

concentration of hydrogen ions leads to cell

death

62

by increasing brain edema, interfering

with mitochondrial ATP generation, increasing

calcium levels, and the formation of free radi-

cals, all of which can cause cellular death.

63

Hy-

poglycemia (see below), by increasing lactate

production, contributes to the brain damage.

Several other factors play a role in helping

regulate CBF, the most important of which is

PCO

2

or, more accurately, cerebral pH. Ce-

rebral acidosis is a potent vasodilator, as is

potassium, which leaks into the brain extra-

cellular space during hypoxia. Other factors

that serve to increase CBF include nitric oxide

(which in older literature was referred to as

endothelial-derived relaxing factor), adenosine

(probably working through nitric oxide), and

prostaglandins (for a review see

59,64

).

GLUCOSE METABOLISM

Glucose is the overwhelmingly predominant

blood-borne substrate for brain metabolism.

One might question why this is so since it is

known that slices of cerebral cortex in vitro can

utilize a variety of substrates, including fatty

acids and other compounds, to synthesize ace-

toacetate for entry into the citric acid cycle.

The answer appears to lie in the specialized

properties of the blood-brain barrier, which, by

rigorously limiting or facilitating the entry or

egress of substances to and from the brain,

guards the narrow homeostasis of that organ.

Glucose is transported across the blood-brain

barrier by a carrier-mediated glucose trans-

porter (Glut-1). The uptake of glucose into

neurons is also facilitated by a glucose trans-

porter (Glut-3), and glucose uptake into astro-

cytes by Glut-1. Under normal circumstances,

brain glucose concentration is approximately

30% of that of plasma. Insulin is not required

for the entry of glucose into brain or for its

metabolism by brain cells. Nevertheless, the

brain is rich in insulin receptors with substan-

tial regional variation, the richest area being

the olfactory bulb.

65

Insulin itself reaches the

brain using a transporter that is partially satu-

rated at euglycemic levels. The exact function

of insulin and its receptor in the brain is not

known.

In net metabolic terms, each 100 g of brain

in a normal human being utilizes about 0.31

mol (5.5 mg) of glucose per minute so that in

the basal, prolonged fasting state, the brain’s

consumption of glucose almost equals the total

amount that the liver produces. This net fig-

ure, however, hides the fact that glucose con-

sumption in local regions of the brain varies

widely according to local functional changes.

Because of its rapid transfer into brain, glucose

represents essentially the organ’s only substrate

under normal physiologic conditions. However,

neurons probably utilize lactate produced from

glucose by astrocytes when stimulated with

glutamate.

66

Ketone bodies can diffuse into brain and

also are transported across the blood-brain

barrier. These substances provide increased

fuel to the brain when beta-hydroxybutyrate,

acetoacetate, and other ketones increase in the

blood during states such as starvation, the in-

gestion of high-fat diets, or ketoacidosis. Dur-

ing starvation, in fact, liver gluconeogenesis

may fall below the level required to meet ce-

rebral substrate needs; at such times ketone

utilization can contribute as much as 30% of

the brain’s fuel for oxidative metabolism. For

unknown reasons, however, the brain does not

appear able to subsist entirely on ketone bod-

ies, and as mentioned below, some investiga-

tors believe that ketones contribute to the neu-

rologic toxicity of diabetic ketoacidosis.

Under normal circumstances, all but about

15% of glucose uptake in the brain is accounted

for by combustion with O

2

to produce H

2

O

and energy, the remainder going to lactate pro-

duction. The brain contains about 1 mmol/kg

of free glucose in reserve and a considerable

amount of glycogen, perhaps as high as 10

mg/L, which is present in astrocytes.

67,68

With

the addition of either increased metabolic de-

mand or decreased metabolic supply, glycogen

in astrocytes can break down to lactate to sup-

port neuronal function. Despite this, depriva-

tion of glucose and oxygen to the brain rapidly

results in loss of consciousness, normal cere-

bral function being maintained for only a mat-

ter of seconds.

The energy balance of the brain is influenced

both by its supply of energy precursors (i.e.,

its input) and by the work the organ does

(i.e., its output). Just as intrinsic mechanisms

202

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

appropriately increase or decrease the rate of

metabolism in different regions of the brain

during periods of locally increased or de-

creased functional activity, intrinsic mecha-

nisms appear able to ‘‘turn down’’ general ce-

rebral metabolic activity and produce stupor or

coma when circumstances threaten to deplete

blood-borne substrate.

Several metabolic disorders are known to

cause a decrease in the brain’s rate of me-

tabolism and physiologic function without ini-

tially resulting in any encroachment on the

energy reserves of the tissue. The reversible

hypometabolism of anesthesia is discussed in a

following section. Mechanistically less well un-

derstood than anesthesia is a reversible hypo-

metabolism that accompanies the early stages

of hypoglycemia, severe hypoxemia, reduced

states of CBF, and hyperammonemia. The

response appears to be important in protecting

the brain against irreversible damage, how-

ever, and is well illustrated by describing the

neurochemical changes that accompany hy-

poglycemia. Both hyperglycemia and hypogly-

cemia can damage the brain.

Hyperglycemia

Brain damage from chronic hyperglycemia

(i.e., either type 1 or type 2 diabetes) is well

established.

69

Sustained hyperglycemia causes

hyperosmolality, which in turn induces com-

pensatory vasopressin secretion. Although adap-

tive in the short term, in the long term sustained

hyperglycemia damages vasopressin-secreting

neurons in the hypothalamus and supraoptic

nucleus. In addition, some evidence suggests

that sustained hyperglycemia damages hippo-

campal neurons as well,

70

leading to cognitive

defects in both humans

71

and experimental an-

imals. These effects appear to be independent

of diabetes-induced damage to brain vascula-

ture leading to stroke, a common complication

of chronic poorly controlled diabetes.

The effect of hyperglycemia on patients with

damaged brains is less clear cut. Clinical evi-

dence demonstrates that patients who are hy-

perglycemic after brain injury, either due to

global or focal ischemia

72

or to brain trauma,

do less well than patients who are euglycemic.

The same may well be true for critically ill pa-

tients, even those without direct brain damage.

These findings have led investigators to recom-

mend careful control of blood glucose in criti-

cally ill patients and those with brain injury of

various types.

73

The mechanism by which hyperglycemia

worsens the prognosis in such patients is not

clear. Some believe that the increased pro-

duction of lactate and lowering of the pH leads

to the cellular damage. However, lactate is

probably a good substrate for neurons, and the

increased blood glucose should be protective.

In fact, in experimental animals, a glucose load

given 2 to 3 hours before an ischemic insult

is protective, but the same glucose load ad-

ministered 15 to 60 minutes before ischemia

aggravates the ischemic outcome,

74

although

these findings have been challenged.

75

Another

possible mechanism by which hyperglycemia

may damage the brain is that a glucose load

leads to release of glucocorticoids that in turn

can cause cellular damage.

70

Whatever the

mechanism, careful control of blood glucose

allowing neither hyper- nor hypoglycemia ap-

pears essential for the best care of critically ill

and brain-injured patients.

Hypoglycemia

Hypoglycemia deprives the brain of its major

substrate and can be expected to interfere with

cerebral metabolism by reducing the brain’s

energy supply in a manner similar to that caused

by hypoxia. With very severe or prolonged hy-

poglycemia this turns out to be true, but with

less severe or transient reductions of glucose

availability, one finds that brain function and

metabolism decline before one can detect a de-

cline in ATP levels in the tissue.

Soon after insulin came into clinical use, it

was realized that hypoglycemic coma could last

for up to an hour or so without necessarily leav-

ing any residual neurologic effects or structural

brain damage. (This capacity to induce tran-

sient but fully reversible coma was important

in developing the ineffective

76

use of insulin

coma in attempts to treat psychiatric disor-

ders.) Since equally long periods of hypoxemic

coma always leave neurologic damage in their

wake, the difference between the effects of a

deficiency of oxygen and a deficiency of sub-

strate has engendered considerable interest.

Accordingly, the mechanism of hypoglyce-

mic coma has received repeated attention

by biochemists with results important to the

Multifocal, Diffuse, and Metabolic Brain Diseases Causing Delirium, Stupor, or Coma

203

understanding of many aspects of human ce-

rebral metabolism.

Hypoglycemia affects CBF, glucose con-

sumption, and oxygen consumption in differ-

ent ways. Clinical studies of CBF and metab-

olism during hypoglycemia in humans indicate

that at all levels of blood sugar thus far stud-

ied, CBF remains the same or may occasion-

ally rise,

77

perhaps from nitric acid release,

78

or fall slightly.

79

Overall changes in CBF do

not reflect regional changes. At modest levels

of hypoglycemia (3.0 mmol/L), CBF increases

in several areas including the medial prefrontal

cortex, whereas it falls in others, such as the

hippocampus.

79

In an experimental study, a

sharp rise in CBF (57%) occurred when blood

glucose concentrations fell below 2 mmol/L, at

which point brain glucose concentrations ap-

proached zero.

80

With a relatively mild reduc-

tion of blood glucose in humans down to levels

of 1.7 to 2.6 mmol/dL (31 to 46 mg/dL), con-

sciousness is preserved, and cerebral glucose

consumption (CMRglu) declines moderately

but cerebral oxygen consumption remains nor-

mal. Despite the preservation of consciousness,

at levels of approximately 2.5 mmol/L the la-

tency of the P300 readiness potential increases

as does reaction time, suggesting an altered

ability to make decisions.

81

In patients with hy-

poglycemic coma, cerebral metabolic rate for

oxygen (CMRO

2

) declines only to an insignif-

icant degree, but CMRglu falls dispropor-

tionately by more than half.

77

These changes

imply that during hypoglycemia the brain is

utilizing substrates other than glucose for oxi-

dative metabolism, such as endogenous gly-

cogen

82

and lactate.

83

Furthermore, despite a

normal oxygen consumption, the qualitative

change in substrate results in profound func-

tional changes in the neural systems that nor-

mally subserve consciousness.

Studies in animals extend the above studies

in man and indicate that even with degrees of

hypoglycemia sufficient to produce convulsions

or deep coma, whole brain energy reserves are

at least briefly maintained. Levels of phospho-

creatine and ATP remain normal in the brains

of mice or rats so long as EEG activity re-

mained. Energy reserves fail only after pro-

longed convulsive activity or after the EEG

becomes isoelectric ($1 mmol/L

84

).

Cerebral metabolic studies imply that hy-

poglycemic confusion, stupor, and even coma

in its early stages cannot be attributed simply

to a failure of overall cerebral energy sup-

ply. The mechanism by which hypoglycemia

causes irreversible neurologic dysfunction is

not known, but experimental evidence sug-

gests that impaired acetylcholine metabolism

85

or a rise in aspartic acid levels leading to ex-

cessive excitation of neurons

86

may be in-

volved. Profound hypoglycemia causes patho-

logic changes in the brain, probably due in

part to the massive release of aspartate into

the brain extracellular space, flooding excit-

atory amino acid receptors and causing an in-

flux of calcium, leading to neuronal necrosis.

84

Evidence also implicates apoptosis, probably

resulting from release of cytochrome C, causing

an increase in caspase-like activity.

87

Other mechanisms may add to the neu-

rologic dysfunction caused by hypoglycemia.

Neurogenic pulmonary edema resulting from

a massive sympathetic discharge adds hypoxia

to the hypoglycemic insult.

88

Transient cere-

bral edema, either vasogenic

89

from increased

blood-brain barrier permeability or cytotoxic,

90

may also complicate the development of hy-

poglycemia. A single case report describes the

development of central pontine myelolysis (see

page 171) associated with hypoglycemic coma,

but without electrolyte disturbance, in a patient

with anorexia nervosa

91

; the cause is unknown.

The above discussion on hypoglycemia in-

dicates that the presence or absence of energy

failure in the tissue may be the major factor

that determines whether cells die or recover.

The following section extends the point and

compares some of the cerebral metabolic

effects of reversible anesthesia with those of

anoxic-ischemic and other metabolic condi-

tions producing stupor or coma.

Many directly applied physical and chemi-

cal agents can injure the brain. For example,

trauma can shear axons and displace tissue suf-

ficiently to cause neuronal death. However, in

addition to direct injury, many lethal injuries

of the brain exert their effects by producing

tissue anoxia. As discussed above, the body nor-

mally maintains its nervous tissue in a constant

‘‘high-energy’’ state in which the oxidative me-

tabolism of glucose generates a constant sup-

ply of ATP and phosphocreatine to maintain

membrane potentials, transmit neuronal im-

pulses, and synthesize protoplasm. When the

mechanisms that sustain these energy reserves

go awry, ATP and phosphocreatine levels de-

cline, membranes lose their pumping mecha-

204

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

nisms, the cells swell, and, at some point, the

neuron loses its capacity to recover. Histologic

evidence, discussed below, indicates that the

mitochondria bear the initial brunt of irre-

versible damage, while histochemical evidence

suggests that oxidative enzymes themselves are

destroyed.

92

As the precise lethal point of no

return is unknown in cellular-molecular terms,

one generally must turn to physiologic models

when trying to find out just when and why the

nervous system dies. Evidence from such mod-

els indicates that the brain can harmlessly sus-

pend its activities almost indefinitely when

metabolically depressed or cooled, but quickly

succumbs when it loses its functional activities

in the absence of oxygen or substrate.

ANESTHESIA

General anesthesia and slow-wave sleep are

states comparable to pathologic coma, but

which maintain normal levels of energy metab-

olites and are easily reversible. Both may affect

the same structures

93

in the brain, but the

mechanisms of neither are fully understood. In

both sleep and anesthesia, there is inhibition of

the neuronal pathways making up the ascend-

ing arousal system. During sleep, gamma-

aminobutyric acid (GABA)-ergic neurons in

the ventrolateral preoptic nucleus inhibit the

components of the ascending arousal system

via GABA

A

receptors (see Chapter 1). Most

general anesthetics are potential GABA

A

re-

ceptor agonists that inhibit the activity of the

arousal system by activating the same GABA

A

receptors used by the ventrolateral preoptic

nucleus during sleep. The result is slowing

of thalamocortical activity in both sleep and

general anesthesia.

94,95

General anesthetic agents produce immo-

bility and block pain, largely the effect of the

anesthetics on the descending brainstem mod-

ulatory systems and directly on the spinal cord,

and cause amnesia and loss of consciousness

when given in high doses.

95,96

These actions for

most anesthetic agents (benzodiazepines, bar-

biturates, propofol, ethanol, gas anesthetics) are

due to activation of different classes of GABA

A

receptors that contain alpha-1 subunits (most

important in sedative and amnestic effects) and

alpha-2, -3, and -5 subunits (most important

for anxiolytic and muscle relaxant effects).

97

Other anesthetic agents, such as nitrous oxide

and ketamine, act mainly as N-methyl-d-

aspartate (NMDA) antagonists. These agents

distort, rather than depress, thalamocortical ac-

tivity, and hence are sometimes called disso-

ciative agents rather than anesthetics. Thus,

whereas GABA

A

agonist general anesthetics

decrease cerebral metabolism, ketamine in-

creases CBF and maintains oxygen and glucose

metabolism at a waking level.

98

The depth of

anesthesia and the degree of diminution of ce-

rebral metabolism with GABA

A

agonist anes-

thetics can be roughly measured by the EEG.

As anesthesia deepens, electroencephalo-

graphic activity is suppressed; the degree of

suppression from none to a completely iso-

electric EEG correlates roughly with the cere-

bral metabolic rate.

99

Some general anesthetics

actually increase CBF, but they still diminish

cerebral metabolism. Thus, clinically, anesthe-

sia depresses the function of the brain but keeps

that organ in a high-energy state poised for the

resumption of normal function. Well-ventilated

animals subject to various concentrations of

general anesthetics maintain normal concen-

trations of ATP and phosphocreatine and nor-

mal lactate pyruvate ratios, indicating that no

tissue hypoxia has occurred.

100

The brain can be