Prion Hastalıkları Terapötik Yaklaşımları Therapeutic Approaches for Prion Diseases



Yüklə 99.5 Kb.
Pdf просмотр
tarix16.02.2017
ölçüsü99.5 Kb.

Prion Hastalıkları Terapötik Yaklaşımları

Therapeutic Approaches for Prion Diseases

Prion hastalıkları, insan ve hayvanları etkileyen konak prion proteininin 

(PrPC), hatalı katlanmış izoformu olan patojenik prion proteininin (PrPSc), 

merkezi sinir sisteminde ve çoğu kez lenforetiküler sistemde akümülas-

yonu ile karakterize, nörodejeneratif hastalıklardır. İnsanlar arasında ve 

belirli koşullar altında hayvanlardan, insanlara bulaşabilmeleri nedeniyle 

büyük ilgi görmektedirler. Prion protein geninin polimorfizmi veya mutas-

yonu, hücresel prion proteinin, proteinaz K dirençli forma dönüşmesine 

katkıda bulunabilmektedir. Hızlı bir hastalık progresyonunu takiben bir-

kaç ay içinde ölüme neden olan prion hastalıklarının tedavisine yönelik 

etkili bir terapötik geliştirmek için deneysel modellerde farklı çok sayıda 

araştırma yapılmıştır. Bu derlemede, prion hastalığı terapötikleri geliştir-

mek için geçmişte ve günümüzde yapılan çalışmalar özetlenmiştir.



Anahtar  Kelimeler:  Prion,  insan,  merkezi  sinir  sistemi,  nörodejeneratif 

hastalıklar, terapötikler

Prion  diseases  are  neurodegenerative  disorders  that  affect  both  humans 

and animals and are characterized by the accumulation of a misfolded iso-

form of the host encoded prion protein (PrP

C

) and pathogenic prion protein 



(PrPS

c

) in the central nervous system and, in many instances, in the lym-



phoreticular system. These diseases have received great interest due to the 

fact that they can be transmissible among humans and, in certain condi-

tions, from animals to humans. Polymorphism or mutations of the prion 

protein gene can influence the conversion of cellular prion protein into a 

protease-K-resistant form. A large number of studies have been performed 

in experimental models to develop effective therapeutics for the therapy 

of prion diseases that cause death after several months following a rapid 

disease progression. This review summarizes past and current assays for the 

development of prion disease therapeutics. 

Key  Words:  Prion,  human,  central  nervous  system,  neurodegenerative 

diseases, therapeutics



Giriş

Halk sağlığı açısından potansiyel risk teşkil eden prion hastalıkları (bulaşıcı spongiform ensefalopa-

tiler), prion olarak adlandırılan enfeksiyöz, patojen proteinlerin (PrP

Sc

) neden olduğu, hem insanları 



hem de hayvanları etkileyen fatal, bulaşıcı nörodejeneratif hastalıklardır (1). İnsanlarda tespit edil-

miş olan prion hastalıkları, 3 farklı etiyolojiye sahiptir. Hastalık, çevresel prionlara maruz kalarak 

(insan ve hayvan prion diyetleri veya tıbbi, cerrahi işlemler sırasında kazara insan prionlarına maruz 

kalma), otozomal dominant kalıtsal koşullara bağlı olarak veya sporadik olarak ortaya çıkabilir (2). 

Hastalığın progresyonu sırasında, spongiform dejenerasyon, gliozis, nöron kaybı ve beyinde prion 

birikimi gibi progresif nörodejeneratif değişiklikler görülür. Merkezi sinir sisteminde PrP

Sc

 birikimi, 



bulaşıcı spongiform ensefalopatiler (BSE) için karakteristik bir bulgudur (1).

Prion Proteini

Hücresel  prion  proteini  (PrP

C

),  hücrenin  dış  yüzeyine  glikozile  fosfatidil  inozitol  (GPI)  kancaları 



ile mono, di ve non-glikolize formlarda bağlanan, α heliks yapısında bir yüzey proteinidir. Hüc-

re membranının kolesterolden zengin lipid tabakasına lokalize olan PrP

C

, insanda sadece 20’nci 



kromozomdaki 

PRNP geninin tek bir kopyasının ekzonundan kodlanır (3). PRNP geni, kodon 129 

polimorfizminin (metionin veya valin homozigot/ heterozigot olması) hastalık duyarlılığını, feno-

tipini  ve  inkübasyon  süresini  etkilediği,  metionin  homozigotluğun,  sporadik  Creutzfeldt-  Jakob 

hastalığı (sCJD) için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir (4).

Olgun  bir  PrP

C

,  208-209  amino  asitten  oluşmaktadır  (3).  PrP



C

,  büyük  ölçüde  yapısal  olmayan 

N-terminal bölgesi ve 3 α heliks (H1, H2, H3) ile 2 kısa anti-paralel β ipliklerinden (S1, S2) oluşan 

C-terminal globüler alanına sahiptir (5, 6). N-terminal bölgesinin, farklı fizyolojik fonksiyonları-

nın olduğu saptanmıştır. N-terminusunun octarepeat alanı, bakır iyonlarına bağlanma yeteneği-

ne sahiptir. Bakırın, PrP

C

’nin endositozunu tetiklediği bilinmektedir. Ayrıca octarepeat alanının 



ekspansiyonunun  (13  tekrara  kadar),  genetik  prion  hastalıklarına  (ailesel  CJD  ve  Gerstmann-

Sträussler-Scheinker hastalığı) neden olduğu tespit edilmiştir. N-terminusunun, hidrofobik çekir-

dek  alanının,  PrP

Sc

’nin,  proteinaz  K  dirençli  çekirdek  kısmını  (PrP27-30)  şekillendirdiği  bildiril-



miştir (7). C-terminal alanının ise prion propagasyonu ve prion konversiyon mekanizmalarında 

rolünün olduğu ileri sürülmektedir (8). 

Öz

et / A


bstr

act


Murat Şevik

Veteriner Kontrol Enstitüsü Müdürlüğü, Moleküler 

Mikrobiyoloji Laboratuvarı, Konya, Türkiye

Yazışma Adresi

Address for Correspondence: 

Murat Şevik, Veteriner Kontrol Enstitüsü 

Müdürlüğü, Moleküler Mikrobiyoloji 

Laboratuvarı, Konya, Türkiye

Tel.: +90 332 322 47 41

E-posta: dr_muratank@hotmail.com

Geliş Tarihi/Received: 

29.06.2013 

Kabul Tarihi/Accepted: 

03.12.2013 

© Copyright 2014 by Available online at 

www.istanbulmedicaljournal.org

© Telif Hakkı 2014 Makale metnine 

www.istanbultipdergisi.org web sayfasından 

ulaşılabilir.

Derleme / Review

İstanbul Med J 2014; 15: 71-7

DOI: 10.5152/imj.2014.64872 



PrP

C

’nin konformasyonel olarak, yüksek oranda β tabakasına sa-



hip, proteinaz K dirençli ve deterjan ile çözünmeyen PrP

Sc

 formu-



na dönüştüğü varsayılmaktadır (1). Prion proteini kodlayan gende 

meydana  gelen  mutasyonlar  sonucu  da,  PrP

Sc

  şekillenmektedir. 



Bugüne kadar, en az 30 farklı nokta mutasyon ve birçok insersi-

yon, insan prion hastalıkları ile ilişkilendirilmiştir (9). İnsanlarda 

prion  hastalıkları  ile  en  çok  ilişkilendirilen  mutasyonlar,  prion 

proteininin hidrofobik çekirdeğinin, V180I, F198S, V203I ve V210I 

rezidülerindeki missense mutasyonlardır (10). Ayrıca, konversiyon 

mekanizmasında, özellikle prion replikasyonunda, diğer hücresel 

faktörlerin (PrP

C

’nin, C-terminal ucuna bağlanan bir konak faktörü 



olan protein X gibi) de rolünün olduğu düşünülmektedir (7).

PrP


Sc

, PrP


C

’den farklı yapıya ve epitoplara sahip olmasına rağmen, 

konak tarafından eksprese edilen bir antijen olarak algılandığı için 

immun yanıt gözlenmemektedir. Bununla birlikte, scrapieli bir ko-

yunda, lgG konsantrasyonunda azda olsa bir değişiklik ve scrapie 

ile enfekte edilen farelerin merkezi sinir sisteminde, T hücre infilt-

rasyonu tespit edilmiştir (11).

Prionların merkezi sinir sistemine invazyonunun, lenforetiküler sis-

tem  ve  periferik  sinirler  aracılığı  ile  gerçekleştiği  düşünülmektedir. 

İntraperitoneal (IP) prion inokulasyonundan sonra patolojik lezyon-

ların ve prion replikasyonunun ilk kez, sempatik sinir sistemine ait 

splanknik  sinirlerin  giriş  kısmına  karşılık  gelen  torasik  spinal  kord 

segmentlerinde  ve  sempatik  ganglionda  gerçekleştiği  bildirilmiştir. 

Lenfoid organların, genellikle sempatik sinir lifleri tarafından innerve 

edilmesi, sempatik sinir sistemini, prion transportu ve replikasyonu 

için öncelikli hedef yapmaktadır. Creutzfeldt–Jakob hastalığında, ilk 

prion birikiminin ve replikasyonunun lenfoid organlarda (dalak dâhil 

olmak üzere) gerçekleştiği tespit edilmiştir (12).



İnsan Prion Hastalıklarının Epidemiyolojisi

Bugüne  kadar  insanlarda  tespit  edilen  TSE’ler,  Tablo  1’de  göste-

rilmektedir  (13).  Dünya  genelinde,  insan  prion  hastalıklarının 

yıllık  insidansının  milyonda  1-1,5  olduğu  bildirilmektedir.  Genel 

olarak prion hastalıklarının, %85-90’ını sCJD oluşturmaktadır (14). 

sCJD’nin yıllık mortalite oranının Avrupa, Avustralya ve Kanada’da 

milyonda 1,39 olduğu bildirilmiştir (15). iCJD ve fCJD vakaları, sıra-

sıyla prion hastalıklarının %5 ve %10’unu oluşturmaktadır. GSS ve 

FFI nadir olarak görülmektedir. sCJD ve fCJD’nin görülme yaş orta-

laması 60 iken, GSS ve FFI daha genç (40-60 yaşlar arası), vCJD ise 

çoğunlukla 55 yaş altındaki insanlarda görülmektedir. Birçok araş-

tırmada, prion hastalıklarının kadınlarda daha çok görüldüğü bil-

dirilmektedir (16, 17). Ayrıca Amerika Birleşik Devletleri’nde, 1979 

ve 2006 yılları arasında yapılan araştırmada, CJD’e bağlı ölümlerin 

büyük çoğunluğunun, beyaz ırkta görüldüğü tespit edilmiştir (17).

İlk kez tespit edildiği tarih olan 1996 yılından, 2012 yılı Şubat ayı-

na kadar dünya çapında tespit edilen 225 vCJD vakasının, 176’sı 

Birleşik  Krallık’ta  belirlenmiştir  (18).  vCJD’nin,  BSE  ile  kontamine 

gıdaların tüketimi ile ilişkili olduğu tespit edilmiş olup, 1980-1996 

yılları arasında Birleşik Krallık’tan ithal edilen et ürünlerini tüketen 

insanlar risk grubu olarak değerlendirilmektedir (17). Son olarak, 

2012 yılı Nisan ayında, Amerika Birleşik Devletlerin’de, bir sığırda 

BSE tespit edilmiştir (19). 

Dünya  çapında  doğrulanmış  400  iCJD  vakasının  büyük  çoğunlu-

ğu,  büyüme  hormonu  uygulanan  Fransa  ve  kadavra  dural  graftı 

kullanılan Japonya’da tespit edilmiştir (20). Prion protein geninin 

kalıtsal mutasyonları ile ilişkili olduğu bildirilen fCJD, İsrail, Slovak-

ya, Şili, İtalya, İspanya ve Japonya’da tespit edilmiştir. fCJD’nin, tüm 

Avrupa CJD vakalarının, yaklaşık %10’unu oluşturduğu bildirilmek-

İstanbul Med J 2014; 15: 71-7

72

Tablo 1. İnsan prion hastalıkları

Hastalık Kategorisi 

Etiyoloji 

Klinik Fenotip 

Patolojik Fenotip

Sporadik

a) sCJD 


PrPC’nin, PrPSc’e spontan  

Demans ve nörolojik bulgular 

Diffüz süngerimsi dejenerasyon, nöronal 

 

konformasyonel değişimi 



(miyoklonus, serebellar ataksi, görme   kayıp, astrogliozis 

 

 



problemleri, ekstrapiramidal  

 

 



semptomlar) 

Kalıtsal

a) fCJD 


PRNP geninde germline nokta  

sCJD ile benzer 

Süngerimsi dejenerasyon, gliozis 

 

mutasyonlar ve insersiyonlar 



 

b) FFI 


PRNP geninde mutasyonlar 

İnsomni, terleme, aşırı gözyaşı,  

Nöronal ayrılma, astrositik gliozis 

 

 



solunum veya kan basıncı  

 

 



disregülasyonu, progresif ataksi 

c) GSS 


PRNP geninde germline nokta  

Serebellar disfonksiyon (apendiküler 

Diffüz multisentrik PrP amiloid plaklar, 

 

mutasyonlar ve insersiyonlar 



ataksi, demans, miyoklonus,  

nöronal kayıp, astrositik gliozis   

 

 

nistagmus, dizartri)



Edinsel

a) iCJD 


hGH, dura mater greftleri, kornea  

Ataksi, demans 

Serebellar, kuru tipi patalojik plaklar 

 

nakli, nöroşirürjikal işlemler 



 

b) vCJD 


Prion ile kontamine sığır ve dana  

Gençlerde ve genç yetişkinlerde, 

Florid plaklar (vakuolizasyon ile çevrilmiş 

 

etinin tüketimi 



psikiyatrik semptomlar (depresyon  

yoğun çekirdekli PrP amiloid plaklar) 

 

 

ve paranoya), ağrı sendromları 



c) Kuru 

Kuru ile enfekte insan beyni ile  

Ataksi, demans 

Kuru plakları (yoğun çekirdekli PrP plaklar) 

 

direkt temas veya tüketimi 



 

sCJD: sporadik Creutzfeldt- Jakob hastalığı; fCJD: familial (ailesel) CJD; FFI: fatal familial insomnia; GSS: Gerstmann-Sträussler-Scheinker hastalığı; iCJD: iatrojenik CJD; HGH: 

human growth hormone (insan büyüme hormonu); vCJD: varyant CJD


tedir. 

PRNP geninin kodon 178’indeki mutasyonlar ile ilişkilendiri-

len FFI, şimdiye kadar İtalya, Almanya, Avusturya, İspanya, Birleşik 

Krallık, Fransa, Finlandiya, Amerika Birleşik Devletleri, Avustralya, 

Japonya, Çin ve Fas’ta yaşayan yaklaşık 40 ailede, 100 bireyde tespit 

edilmiştir (21).

Ülkemizde ise insan prion hastalıklarının sürveyansı ile ilgili kap-

samlı bir araştırma bulunmamakla birlikte, 2012 yılı Şubat ayında 

bir kişide ölüm nedeni olarak, CJD bildirilmiştir (22). Ayrıca, ülke-

mizde bugüne kadar bir BSE vakası tespit edilmemiştir (19).



Prion Hastalıklarının Tedavisine Deneysel Yaklaşımlar

Günümüzde  hastalığın  tedavisi  için,  biyoessey  ve  hücre  kültürü 

modelleri ile prion replikasyonunu engelleyen ilaç geliştirme çalış-

maları yapılmaktadır. Prion enfektivitesine karşı anti-prion etkisi 

araştırılan ilaçlar, Tablo 2’de özetlenmektedir (23).

Glikozaminoglikanlar/Polisülfat Polianyonlar ve Polianyonik 

Bileşikler

Pentozan polisülfat (PPS)

Antikoagülan ve anti-inflamatuar aktiviteye sahip olan PPS, 

in vivo 

anti-prion potansiyelinden dolayı büyük ilgi görmektedir (2). İnkü-

basyon periyodunun geç dönemlerinde PPS uygulanan hayvanlar-

da, mevcut PrP

Sc

 birikiminin tedavi ile temizlenemediği fakat yeni 



PrP

Sc

 şekillenmesinin inhibe edildiği belirlenmiştir (24). vCJD vaka-



larında ise intraventriküler infüzyon ile uygulanan PPS’in, belirgin 

bir klinik yararı tespit edilememiştir (25).



Fosforotiyoat oligonükleotitler

Scrapie ile periferal enfekte edilen farede, tedavi amacı ile 10 mg/

kg dozda kullanılan fosforotiyoat oligonükleotitin (randomer 1) ha-

yatta kalma süresini 3 kat artırdığı tespit edilmiştir. PrP

Sc

 birikimi-



nin engellenmesinin, randomerlerin (randomer 1 ve 2) boyutuna 

(17 oligomerli ve daha fazla bazlı olanlar, küçük oligomerlerden 

daha etkili) bağlı olduğu düşünülmektedir. Randomerler, PPS ile 

eşit molar dozlarda karşılaştırıldığında, daha düşük antikoagülas-

yon aktivitesi göstermektedir. Bu nedenle, PPS’e göre klinik avan-

tajlara sahip olduğu düşünülmektedir (2, 26).



Dekstran sülfat (DS)

Lenforetiküler sisteminin, prion patogenezinde yer aldığının belir-

lenmesi ile DS, anti-prion ajan olarak araştırılmaya başlanmıştır. 

Çünkü DS, lenforetiküler sistemde kısa zamanlı bozukluklara ne-

den olmaktadır (27). DS tedavisi sırasında, dalaktaki prion titresin-

de önemli derecede düşüş tespit edilmiştir (28).



Kongo kırmızısı

Kongo kırmızısının, prion birikimini engellediği ilk olarak scrapie 

enfekte  hücrelerde  belirlenmiştir.  Kronik  enfekte  hücrelerde,  1 

nM  ve  1  µM  IC

50

  dozlarında  kongo  kırmızısı  ile  PrP



Sc

  seviyesinin 

düştüğü tespit edilmiştir (2, 29). Kültürden kongo kırmızısı, uzak-

laştırıldıktan  sonra  PrP

Sc

  birikiminin  artmadığı  gözlenmiştir.  Bu 



olay, etkinin geri dönüşümsüz olduğunu göstermektedir. PrP

Sc

 bi-



rikiminin, kongo kırmızısı tarafından nasıl engellendiği tam ola-

rak  belirlenememiştir.  Bununla  birlikte  kongo  kırmızısının,  PrP

Sc

 

şekillenmesine direkt olarak veya amiloid fibrillerin, PrP



Sc

’e bağla-

narak, şekillenmiş yapıyı destabilize etmesi aracılığı ile etki ettiği 

düşünülmektedir (29).



Polikatyonik Bileşikler

Dendritik poliaminler

Asidik koşullarda (pH 4 veya altında) dendritik poliaminlerin (po-

liamidoamin ve polipropilenin) PrP

Sc

’i, proteinaz K’a karşı duyarlı 



hale  getirerek,  degradasyonuna  neden  oldukları  belirlenmiştir. 

Dentritik poliamin inokulasyonu ile PrP27-30 kümelerinin dağıl-

dığı ve β tabaka konformasyonlarını kaybettikleri gözlenmiştir. Ya-

pı-aktivite ilişkisi, anti-prion etkilerinin, primer amin gruplarının 

artan yüzey yoğunluğu ile ilişkili olduğunu göstermektedir (30).

Diğer katyonik poliaminler

Yapılan  çalışmalarda  elde  edilen  veriler,  hücre  membranı  raft 

alanlarının  (spingolipitler  ve  kolesterol  kümelenmelerinden  olu-

Şevik M. Prion Tedavi

73

Tablo 2. Prion hastalıklarına karşı antienfektif ilaçlar

Bileşik Sınıfları 

Örnek 

İleri Sürülen Etki Mekanizması

Polisülfonlu, polianyonik ve 

Pentozan Polisülfat 

LRP/LR- PrP bağlanmasını bloke ederek, PrPSc şekillenmesini inhibe eder

polikatyonik maddeler 

Fosforotiyoat Oligonükleotitler 

PrP’e bağlanarak, PrPSc formasyonunu inhibe eder

 

Suramin 



PrPC’nin agregasyonunu teşvik eder

Amiloidotrofik interkalatörler 

Kongo Kırmızısı 

PrPSc propagasyonunu, PrPSc molekülünün stabilizasyonu ile inhibe eder

Polien Antibiyotikler 

Amfoterisin B ve MS 8209 

PrPSc’nin endositozunu inhibe ederler

Tetrasiklinler 

Tetrasiklin ve doksisiklin 

PrPSc ile direkt etkileşime girerek, enfektivitenin azaltılmasına öncülük ederler

Siklik tetrapiroller 

Porfirinler ve ftalosiyaninler 

PrPSc formasyonunu inhibe ederler

Poliaminler 

DOSPA 

PrPSc akümülasyonunu engeller



 

Spermin 


Rekombinant insan PrP’sinin, PrPSc’e polimerazasyonunu engeller

Fenotiazinler 

Klorpromazin 

PrPSc formasyonunu inhibe eder

Akridinler/ bisakridinler 

Kinakrin 

PrPSc formasyonunu inhibe eder

Dizayner peptidler 

β tabakası kesici peptid 

Patojen PrP’nin konformasyonel değişikliklerini tersine çevirir

RNA aptamerleri 

RNA aptamer DP7 

PrPSc’nin de novo sentezini engeller

Tirozin kinaz inhibitörleri 

STI571 

PrPSc’nin lizozomal degradasyonunu indükler



LRP/LR: lamının reseptör

şan membran mikro alanları) PrP

C

’nin, PrP



Sc

’e dönüşümü ile ilişkili 

olduğunu göstermektedir (2). Winklhofer ve Tatzelt (2000), ScN2a 

hücrelerinde, hücre membranının PrP

Sc

 oluşumunda etkisini belir-



lemek için bir dizi lipid transfeksiyon ayıracı ile yaptıkları çalışma-

da, polikatyonik lipopoliamin DOSPA’nın, PrP

Sc

 klirensi sağladığını, 



de  novo  PrP

Sc

  şekillenmesini  engellediğini,  hücrelerdeki  mevcut 



PrP

Sc

 seviyelerini düşürdüğünü tespit etmişler ve DOSPA’nın anti-



prion etkisinin, membran ilişkisine bağlı olduğunu bildirmişlerdir 

(31).  Yudovin-Farber  ve  ark.  (32),  polisakkarit  ve  oligoaminlerin 

farklı kombinasyonlarının, anti-prion etkisini belirlemek için yap-

tıkları araştırmada, en etkin bileşenlerin dekstran ve spermin ol-

duğunu belirlemişlerdir.

Polien Antibiyotikler

Farede i.c. enfeksiyondan sonra hastalığın geç döneminde, beyinde 

PrP

Sc

 birikimi varken, tedavi amacıyla uygulanan amfoterisin B’nin 



etkili olduğunun belirlenmesi, amfoterisin B’nin, beyin dokuların-

da prion yayılımı engelleyen etkili bir inhibitör olduğunun düşü-

nülmesine neden olmuştur. Amfoterisinin, TSE’deki terapötik etkisi 

tam olarak bilinmemekle birlikte, etki mekanizmasının, PrP

C

’nin, 


PrP

Sc

’e  dönüştüğü  yer  olduğu  düşünülen,  deterjan  dirençli  mikro 



alanların modifikasyonuna dayandığı düşünülmektedir (33).

Trisiklik Bileşikler 

Lizozomun, PrP

C

’nin, PrP



Sc

 dönüşümde rol aldığı göz önüne alına-

rak, anti-malarya ilaçları (kinakrin ve klorokin) gibi farklı lizozom 

tropik faktörlerin, scrapie enfekte hücre sistemlerinde, anti-prion 

potansiyelleri araştırılmıştır (2). Collinge ve ark. (34) prion hastalığı 

olan 107 hastada (45 sCJD, 2 iCJD, 18 vCJD, 42 fCJD), kinakrinin et-

kisini araştırmışlardır. Tedavi seçimi, hastalığın şiddeti ile belirlen-

miş olup, hastalığın şiddetli formda seyrettiği hastalara, tercihen 

kinakrin uygulanmamıştır. Randomizasyon tedavi seçeneği, 2 has-

tada  uygulanmıştır.  Kırk  hastaya  kinakrin,  300  mg/gün  dozunda 

verilmiştir. Araştırma sırasında, acil kinakrin tedavisi uygulanan 38 

hastadan 26’sı, kinakrin uygulanmayan 68 hastadan, 51’i ve rando-

mizasyonu seçen 1 hasta olmak üzere toplam 78 hasta ölmüştür. 

Kinakrin tedavisi uygulananlarda mortalite oranının, kinakrin te-

davisi uygulanmayanlardan daha düşük olduğu tespit edilmiştir. 

Fakat kinakrinin, hastalığın klinik seyrine önemli bir etki yapma-

dığı bildirilmiştir. Kinakrin tedavisi uygulanan 40 hastanın, 4’ünde 

nörolojik değerlendirme ölçeklerinin geçici bir tepki verdiği belir-

lenmiştir. İki hastada, kinakrin ile ilgili ciddi sorunların meydana 

geldiği tespit edilmiştir.



Beta Tabakası Kesici Peptidleri

Beta tabakası kesici peptidleri, Alzheimer hastalığı modellerinde 

başarı ile uygulanmıştır. Beta tabakası kesici peptidlerinin, prion 

protein konversiyonu ile direkt etkileşime girdiği düşünülmekte-

dir. Bir beta tabakası kesici peptidi, hedef proteininin sekansı ve 

β tabakasının şekillenmesini engelleyen bir imino asit olan prolin 

rezidülerinden  oluşmaktadır  (35).  PrP’nin  106-126  rezidülerinin, 

prion protein izoformlarının konversiyonunda önemli olduğu dü-

şünülmektedir (2). Bu rezidüleri içeren beta tabakası kesici peptid-

lerinin, β tabakasının oluşumunu engelleyerek, PrP

Sc

 formasyonu-



nu inhibe ettiği düşünülmektedir (35).

İmmün Modülasyon ve İmmünoterapötikler

Prion proteinine karşı gelişen antikor miktarının, deneysel olarak 

artırılabileceğinin belirlenmesi ile araştırmalar, antikor stimülas-

yonu ve tedavi edici antikor uygulamalarına odaklanmıştır (2). Ya-

pılan çalışmalarda, rekombinant prion proteinini hem knockout 

hem de wild tipi farelerde immünojen olarak kullanmanın müm-

kün olduğu belirlenmiştir (2, 36).

İmmunostimülasyon

Memelilerde, doğal immün yanıtı stimüle eden, sitidil guanil oligo 

deoksinükleotid  1826’nın  (CpG  1826),  scrapie  ile  periferal  enfek-

te edilen farede olumlu etkilerinin olduğu bildirilmiştir. Dört gün 

boyunca uygulanan CpG’nin, inkübasyon süresini uzattığı, 3 hafta 

süre ile uygulanan CpG’nin ise hastalık insidansını düşürdüğü bil-

dirilmiştir (37). Spinner ve ark. (38), CpG oligo deoksinükleotid im-

münizasyonu ile knockout ve wild tipi farelerde humoral immün 

yanıtın  ve  PrP

Sc

’e  karşı  gelişen  antikor  miktarının  arttığını  tespit 



etmişlerdir.

Enfeksiyondan önce PrP veya Prion peptidi ile aktif immünizasyon

Antijenik olarak, anti-prion epitopları taklit edebilecek bazı mo-

leküllerin, prion aşılarında kullanılabileceği ve PrP aşılarının, ba-

ğışık konakta otoimmün reaksiyonlara neden olabileceği tahmin 

edilmektedir. PrP, prion aşıları için potansiyel bir molekül olarak 

görülmektedir. Heterolog rekombinant sığır ve koyun PrP’lerinin, 

fareler için yüksek derecede immünojenik olduğu ve etkili biçimde 

anti-PrP oto-antikorlar oluşturdukları saptanmıştır. Bu proteinler 

ile gerçekleştirilen immünizasyonun, Fukuoka-1 prionu ile enfekte 

edilen farede, inkübasyon süresini oldukça uzattığı tespit edilmiş-

tir (39).

Ishibashi ve ark. (39), bir bakteri enzimi olan ve 6H4 anti-PrP epi-

topu ile sekans benzerliğine sahip rekombinant süksinil arginin di-

hidrolazın (SADH), hem kendisine hem de PrP’nin 6H4 epitopuna 

yönelik antikor oluşumunu sağladığını tespit etmişlerdir. 

Han ve ark. (40), wild tipi fareleri ilk önce DNA aşıları ile (pcDNA3.1-

PrP,  pcDNA3.1-Ubiq-PrP,  pcDNA3.1-PrP-LII  ve  pcDNA3.1-  PrP-ER) 

daha sonra protein aşısı (rekombinant PrP23-231 proteini) ile aşı-

lamışlardır. Aşılanan farelerde, interferon gamma (IFN-γ) salgıla-

yan T hücre sayısının belirgin bir şekilde arttığını ve PrP-ER DNA 

aşısının, en güçlü T hücre yanıtına neden olduğunu bildirmişlerdir.

Monoklonal antikorlar ile pasif immünizasyon

Anti-prion etkiye sahip, monoklonal antikoların (ICSM 18 ve ICSM 

35),  scrapie  ile  periferal  enfekte  edilen  farelerde,  enfeksiyondan 

sonraki  500  güne  kadar  scrapie  görünümünü  engellediği  tespit 

edilmiştir (41). Transgenik olarak 6H4 anti-PrP monoklonal antiko-

ru eksprese eden farelerde, hastalık başlangıcının uzun süre gecik-

tiği belirlenmiştir (39). PrP antikorlarının, prion hastalıklarındaki 

etkisinin büyük ölçüde ekstranöral olduğu düşünülmektedir (40).



RNA İnterferansı (Rnai)

RNAi,  çift  iplikçikli  RNA’nın  hücreye  girişi  ile  RNA  moleküllerine 

tanıtılan  mRNA  homologlarının,  spesifik  degradasyonuna  neden 

olan  transkripsiyon  sonrası  gen  susturma  mekanizmasıdır  (2). 

RNAi’nın fare, keçi ve sığırda PrP

C

 seviyesini düşürdüğü tespit edil-



miştir (3). White ve ark. (42), RNAi tedavisinden sonra farenin ha-

yatta kalma süresinin uzadığını ve erken nöronal disfonksiyonun 

engellendiğini bildirmişlerdir.

Diğer Terapötik Yaklaşımlar

Poli-L-Lizin (PLL)

L-lizin amino asidinin bir homopolimeri olan PLL, ilaç sanayinde 

yaygın olarak kullanılmaktadır. Bağımsız hücrelerde, hücre kültür-

İstanbul Med J 2014; 15: 71-7

74


lerinde ve fare modellerinde, PLL’nin, PrP

Sc

 propagasyonunu güç-



lü bir şekilde inhibe ettiği tespit edilmiştir (2). Ryou ve ark. (43), 

PLL’nin anti-prion etkisinin, PrP konversiyonunda bir hücresel ko-

faktör olduğu varsayılan plazminojeni hedef alarak gerçekleştiğini 

bildirmişlerdir.



Protein bağlı polisakkarit K

Hamanaka  ve  ark.  (44),  anti-tümör  ve  anti-mikrobiyal  aktiviteye 

sahip  bir  immünoterapötik  ajan  olan  protein  bağlı  polisakkarit 

K (PSK)’nın, prion enfekte hücrelerde, normal prion proteinlerin-

de  ve  hücre  içi  otofajik  fonksiyonlarda  bir  değişiklik  yapmadan, 

PrP


Sc

 oluşumunu inhibe ettiğini, subkutan (s.c.) tek doz uygulanan 

PSK’nın, i.p. enfekte edilen farenin hayatta kalma süresini önemli 

derece  uzattığını  tespit  etmişlerdir.  PSK’nın  anti-prion  aktivitesi-

nin, protein kısmının yüksek molekül ağırlığına bağlı olduğu dü-

şünülmektedir.



RNA aptamerleri

Aptamerler, nükleik asitlere, proteinlere ve diğer küçük molekül-

lere bağlanma yeteneğine sahip, DNA ve RNA molekülleridir (2). 

DNA ve RNA molekülleri, farklı prion türlerine yüksek afinite ile 

bağlanabilmektedir (3). Proske ve ark. (45), PrP

C

’nin, PrP



Sc

’e dönü-


şümde fonksiyonel önemi olduğu düşünülen peptidi (insan prion 

proteininin 90-129 rezidülerinden oluşan) tanıyan, RNA aptameri 

DP7’nin, 

in vitro araştırmalarda insan, fare ve hamster prion pro-

teinlerine bağlandığını, persiste enfekte nöroblastom hücrelerin-

de, 


de novo sentezlenen PrP

Sc

 seviyesini 16 saatte önemli ölçüde 



azalttığını  ve  PrP

C

’nin,  PrP



Sc

  konversiyonunu  engellediğini  tespit 

etmişlerdir. Aptamerlerin anti-prion etki mekanizmasının, yapısal 

benzerlikleri olan glikozaminoglikanlar ile PrP’e bağlanma kompe-

tisyonlarına bağlı olabileceği ileri sürülmektedir.

Statinler

Statinler (lovastatin ve squalestatin), kolesterol sentetik yolağı en-

zimlerinin inhibitörleridir. Hücresel kolesterol seviyesini düşürür-

ler. Enfekte hücre hatlarında, tedavi amacıyla kullanılan lovastatin 

ve squalestatinin, PrP

Sc

 birikimini önlediği tespit edilmiştir. Koles-



terol ilavesi ile yeniden PrP

Sc

 birikiminin şekillendiğinin görülmesi, 



kolesterol  duyarlı  süreçlerin,  PrP

Sc

  şekillenmesinde  önemli  rolle-



rinin olduğunu düşündürmektedir. Statinlerin etki mekanizması-

nın, PrP


Sc

’e dönüşebilecek PrP

C

 miktarının azaltılmasına dayandığı 



ileri sürülmektedir (46).

Flupirtine Maleat

Otto  ve  ark.  (47),  hücre  kültür  çalışmalarında  nöronal  hücreleri, 

prion protein fragmentlerinin ve beta-amiloid peptidlerinin neden 

olduğu, apoptotik hücre ölümünden koruduğu belirlenen, flupir-

tine maleatini (FLU), CJD hastalarında tedavi amacı ile uygulamış-

lardır. Yirmi altı sCJD ve 2 iCJD olmak üzere toplam 28 hastanın, 

13’üne tedavi amacı ile günlük 100 mg FLU, 15 hastaya ise plasebo 

vermişlerdir. FLU verilen hastaların, plasebo verilen hastalara göre 

demans testinde, daha az bozulma gösterdiklerini tespit etmişler-

dir. Fakat hayatta kalma süreleri arasında önemli bir farklılık ol-

madığını bildirmişlerdir (FLU uygulanan hastalarda hayatta kalma 

süresi 107, plasebo uygulananlarda 106 gün).



İntraselüler Sinyal İleti Yolakları İnhibitörleri

Bate ve ark. (48), intraselüler sinyal ileti yolaklarının, PrP

Sc

 şekillen-



mesindeki  etkilerini  belirlemek  için  scraipe  enfekte  hücre  hatla-

rında (ScN2a, ScGT1, SMB), farklı fosfolipazların inhibitör etkilerini 

araştırmışlardır. Fosfolipaz A

2

 (PLA



2

) inhibitörleri ve glukokortiko-

idlerin  (PLA

aktivitesini  düşürür)  bütün  hücre  hatlarında,  PrP



Sc

 

düzeyini düşürdüklerini, fosfolipaz C’nin, hücresel PrP



Sc

 seviyeleri 

üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını bildirmişlerdir.

Nordstrom ve ark. (49), sinyal ileti yolaklarında yer alan, beyinden 

köken  alan  nörotrofik  faktörün  (BDNF)  stimüle  ettiği  enzimlerin 

inhibitörlerinin,  etkilerini  incelemişler  ve  mitojen-aktive  protein 

kinaz 1/2 (MEK 1/2) inhibitörünün, PrP

Sc

 seviyesini düşürdüğünü 



belirlemişlerdir.

Hücre  membranın  lipid  raftlarının,  kortikal  nöronlara  kolayca 

bağlanan  PrP82-146  peptidi  tarafından  indüklenen  nörodejene-

rasyona aracılık eden, sinyal ileti yolakları için önemli olduğu dü-

şünülmektedir. Bate ve ark. (50), tedavi öncesi kortikal nöronlara, 

PLA


2

  inhibitörü  olarak  etki  eden  glukozamin  fosfatidilinozitolun 

(glukozamin-PI) ve trombosit aktive edici faktör (PAF) reseptör an-

tagonistlerinin (Hexa-PAF ve ginkgolid B), uygulanması ile daha az 

PrP82-146’ının  lipid  raftlarda  yer  aldığını,  lizozomlardaki  PrP82-

146 miktarının arttığını ve PrP82-146’ının yarılanma ömrünün 5 

günden, 1 güne düştüğünü tespit etmişlerdir. PLA

2

 ve PAF’ın, ko-



lestrol yolağını kontrol ederek, hücresel lokalizasyonu etkiledikle-

ri  ve  nöronlardaki  PrP82-146’ının  yok  olmasına  neden  oldukları 

düşünülmektedir.

Sonuç

Prion hastalıklarının tedavisi için farklı birçok analjezik, antidep-

resan, antipsikotik, antiviral, antimikrobiyal ve antikoagulan bile-

şiğin, anti-prion potansiyeli araştırılmıştır. Fakat şimdiye kadar sa-

dece birkaç olguda terapötik önlemlerin, hastalığın prognozunda 

etkili olduğu belirlenmiştir. Günümüzde insan prion hastalıkları-

nın nedensel tedavisine yönelik bir terapötik mevcut değildir. TSE 

hastaları semptomatik olarak tedavi edilmektedir. Prion hastalık-

larının tedavisi amacı ile kullanılan birçok ilacın hedefi, PrP’dir. Fa-

kat yapılan çalışmalarda, insan vücudunun PrP deplesyonunu to-

lere edebildiği bildirilmektedir. Ayrıca ilacın uygulama yolunun da 

önemli  olduğu  düşünülmektedir.  Kan-beyin  bariyerini  geçebilen 

ilaçların, etkinliğini daha kolay gösterebildikleri düşünülmektedir. 

Serebro ventriküler uygulanan ilaçlardan sonra hayatta kalma sü-

resinin önemli derece arttığı bildirilmektedir (23).

İn vitro


 çalışmalarda PPS’in, PrP üretiminde, replikasyonunda ve 

hücre toksisitesinde etkili olduğu belirlenmiştir. Ayrıca, hayvansal 

deneylerde PPS’in profilaktik etkiye sahip olduğu tespit edilmiştir. 

Fakat vCJD ve sCJD hastalarında tedavi amacı ile kullanılan PPS’in 

belirgin bir etkisi gözlenmemiştir (25). Tedavi amacı ile PPS’in kul-

lanımında en büyük sorunun, PPS’in kan-beyin bariyerini geçeme-

mesi olduğu ileri sürülmektedir (23). 

Enfekte hücrelerde PrP

Sc

 propagasyonunu önemli derecede inhibe 



eden kinakrinin, sCJD ve vCJD vakalarında, hayatta kalma süreleri-

ne önemli bir etkisinin olmadığı belirlenmiştir (2,23). Hücre kültür 

ve hayvan deneylerinde PrP

Sc

’e direkt bağlanarak, konformasyonel 



değişiklikleri  önlediği  düşünülen  doksisiklinin,  sınırlı  sayıda  olsa 

da sCJD hastalarının, hayatta kalma sürelerini uzattığı tespit edil-

miştir  (23).  Bu  tespitlerin  yapılacak  çalışmalar  ile  doğrulanması 

gerekmektedir.

İn vivo çalışmalarda, PrP ve LRP/LR’i hedef alan ve etkinlikleri tes-

pit  edilen  antikorların,  pasif  immünizasyon  veya  aşılama  strate-

jileri geliştirmek için uygun olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca, 

Şevik M. Prion Tedavi

75


PrP ve prion peptidleri ile aktif immünizasyonu kapsayan aşı çalış-

maları da yürütülmektedir. Farelerde, kronik zayıflama hastalığına 

(chronic wasting disease - CWD) karşı yapılan aşılama çalışmala-

rında,  umut  verici  sonuçlar  alındığı  bildirilmiştir  (2,23).  Aşılama 

çalışmaları, özellikle hayvanlar ile temas halinde olan insanların 

TSE’lerden korunması ve zoonoz hastalık tablosunun gelişmesini 

önlemek açısıdan önemlidir.

PrP


C

 ve PrP


Sc

 reseptörü olarak etki ettiği düşünülen LRP/LR’i, 

PRNP 

mRNA’sını ve prionların yaşam döngüsünde önemli olan protein-



leri kodlayan mRNA’ları, hedef alan küçük interferans RNA (siRNA) 

ve antisens RNA’ların, gelecekte piron hastalıklarının tedavisinde 

etkili  olabilecekleri  düşünülmektedir.  Yapılan  araştırmalarda, 

etkili bir tedavi için terapötik müdahalenin, enfeksiyonun erken 

aşamalarında yapılması gerektiği bildirilmektedir. Hastalığın teş-

hisindeki gelişmeler ile pre ve subklinik vakaların tanımlanması ve 

risk gruplarının, etkinliği tespit edilmiş antikorlar ile bağışık kılın-

masının, tedavi için umut verici olacağı düşünülmektedir.



Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız.

Çıkar Çatışması: Yazar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Yazar bu çalışma için finansal destek almadığını 

beyan etmiştir.



Peer-review: Externally peer-reviewed.

Conflict  of  Interest:  No  conflict  of  interest  was  declared  by  the 

author.


Financial Disclosure: The author declared that this study has rece-

ived no financial support.



Kaynaklar

1. 


Prusiner SB. Prions. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13363-83. 

[CrossRef]

2.  Trevitt CR, Collinge J. A systematic review of prion therapeutics in ex-

perimental models. Brain 2006; 129: 2241-65. 

[CrossRef]

3.  Silva JL, Vieira TC, Gomes MP, Rangel LP, Scapin SM, Cordeiro Y. Ex-

perimental approaches to the interaction of the prion protein with 

nucleic acids and glycosaminoglycans: Modulators of the pathogenic 

conversion. Methods 2011; 53: 306-17. 

[CrossRef]

4.  Heinemann U, Krasnianski A, Meissner B, Gloeckner SF, Kretzschmar 

HA, Zerr I. Molecular subtype-specific clinical diagnosis of prion dise-

ases. Vet Microbiol 2007; 123: 328-35. 



[CrossRef]

5.  Lysek DA, Schorn C, Nivon LG, Esteve-Moya V, Christen B, Calzolai L, et 

al. Prion protein NMR structures of cats, dogs, pigs, and sheep. Proc 

Natl Acad Sci USA 2005; 102: 640-5. 



[CrossRef]

6.  Calzolai L, Lysek DA, Pérez DR, Güntert P, Wüthrich K. Prion protein 

NMR structures of chickens, turtles, and frogs. Proc Natl Acad Sci USA 

2005; 102: 651-5. 



[CrossRef]

7.  Watts JC, Westaway D. The prion protein family: diversity, rivalry, and 

dysfunction. Biochim Biophys Acta 2007; 1772: 654-72. 

[CrossRef]

8.  Kabani M, Cosnier B, Bousset L, Rousset JP, Melki R, Fabret C. A muta-

tion within the C-terminal domain of Sup35p that affects [PSI+] prion 

propagation. Mol Microbiol 2011; 81: 640-58. 



[CrossRef]

9.  Prcina  M,  Kontsekova  E.  Has  prion  protein  important  physiological 

function? Med Hypotheses 2011; 76: 567-9. 

[CrossRef]

10.  van der Kamp MW, Daggett V. Pathogenic mutations in the hydropho-

bic core of the human prion protein can promote structural instabi-

lity and misfolding. J Mol Biol 2010; 404: 732-48. 



[CrossRef]

11.  Sassa Y, Kataoka N, Inoshima Y, Ishiguro N. Anti-PrP antibodies detec-

ted at terminal stage of prion-affected mouse. Cell Immunol 2010; 

263: 212-8. 



[CrossRef]

12.  Bondiolotti G, Rossoni G, Puricelli M, Formentin E, Lucchini B, Poli G, 

et al. Changes in sympathetic activity in prion neuroinvasion. Neuro-

biol Dis 2010; 37: 114-7. 



[CrossRef]

13.  Mastrianni JA. Prion diseases. Clin Neurosci Res 2004; 3: 469-80. 



[CrossRef]

14.  Jansen C, Parchi P, Capellari S, Ibrahim-Verbaas CA, Schuur M, Stram-

miello  R,  et  al.  Human  Prion  Diseases  in  The  Netherlands  (1998–

2009):  Clinical,  Genetic  and  Molecular  Aspects.  PLoS  ONE  2012;  7: 

e36333. 

[CrossRef]

15.  Ladogana A, Puopolo M, Croes EA, Budka H, Jarius C, Collins S, et al. 

Mortality from Creutzfeldt-Jakob disease and related disorders in Eu-

rope, Australia, and Canada. Neurology 2005; 64: 1586-91. 



[CrossRef]

16.  Nagoshi  K,  Sadakane  A,  Nakamura  Y,  Yamada  M,  Mizusawa  H.  Du-

ration of prion disease is longer in Japan than in other countries. J 

Epidemiol 2011; 21: 255-62. 



[CrossRef]

17.  Holman RC, Belay ED, Christensen KY, Maddox RA, Minino AM, Folke-

ma AM, et al. Human prion diseases in the United States. PLoS One 

2010; 5: e8521. 



[CrossRef]

18.  Ironside JW. Variant Creutzfeldt-Jakob disease: an update. Folia Neu-

ropathol 2012; 50: 50-6.

19.  OIE.  BSE  Portal.  Available  from:  URL:  http://www.oie.int/animal-

health-in-the-world/bse-portal.

20.  Letourneau-Guillon L, Wada R, Kucharczyk W. Imaging of prion disea-

ses. J Magn Reson Imaging 2012; 35: 998-1012. 

[CrossRef]

21.  Imran M, Mahmood S. An overview of human prion diseases. Virol J 

2011; 8: 559. 

[CrossRef]

22.  Milliyet  Gazetesi.  Available  from:  URL:  http://gundem.milliyet.com.

tr/deli-dana-oldurdu/gundem/gundemdetay/11.02.2012/1500858/

default.htm.

23.  Ludewigs H, Zuber C, Vana K, Nikles D, Zerr I, Weiss S. Therapeutic app-

roaches for prion disorders. Expert Rev Anti Infect Ther 2007; 5: 613-30. 



[CrossRef]

24.  Doh-ura K, Ishikawa K, Murakami-Kubo I, Sasaki K, Mohri S, Race R, et 

al.  Treatment  of  transmissible  spongiform  encephalopathy  by  intra-

ventricular drug infusion in animal models. J Virol 2004; 78: 4999-5006. 



[CrossRef]

25.  Whittle IR, Knight RS, Will RG. Unsuccessful intraventricular pentosan 

polysulphate treatment of variant Creutzfeldt-Jakob disease. Acta Ne-

urochir (Wien) 2006; 148: 677-9. 



[CrossRef]

26.  Kocisko DA, Vaillant A, Lee KS, Arnold KM, Bertholet N, Race RE, et al. 

Potent antiscrapie activities of degenerate phosphorothioate oligonucle-

otides. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1034-44. 



[CrossRef]

27.  Ehlers  B,  Rudolph  R,  Diringer  H.  The  reticuloendothelial  system  in 

scrapie pathogenesis. J Gen Virol 1984; 65: 423-8. 

[CrossRef]

28.  Beringue V, Adjou KT, Lamoury F, Maignien T, Deslys JP, Race R, et al. 

Opposite  effects  of  dextran  sulfate  500,  the  polyene  antibiotic  MS-

8209, and Congo red on accumulation of the protease-resistant iso-

form of PrP in the spleens of mice inoculated intraperitoneally with 

the scrapie agent. J Virol 2000; 74: 5432-40. 



[CrossRef]

29.  Caughey B, Ernst D, Race RE. Congo red inhibition of scrapie agent 

replication. J Virol 1993; 67: 6270-2.

30.  Lim YB, Mays CE, Kim Y, Titlow WB, Ryou C. The inhibition of prions 

through blocking prion conversion by permanently charged branc-

hed polyamines of low cytotoxicity. Biomaterials 2010; 31: 2025-33. 



[CrossRef]

31.  Winklhofer KF, Tatzelt J. Cationic lipopolyamines induce degradation 

of PrPSc in scrapie-infected mouse neuroblastoma cells. Biol Chem 

2000; 381: 463-9. 



[CrossRef]

32.  Yudovin-Farber I, Azzam T, Metzer E, Taraboulos A, Domb AJ. Cationic 

polysaccharides as antiprion agents. J Med Chem 2005; 48: 1414-20. 

[CrossRef]

33.  Demaimay R, Adjou KT, Beringue V, Demart S, Lasmézas CI, Deslys JP, 

et al. Late treatment with polyene antibiotics can prolong the survival 

time of scrapie-infected animals. J Virol 1997; 71: 9685-9.

34.  Collinge  J,  Gorham  M,  Hudson  F,  Kennedy  A,  Keogh  G,  Pal  S,  et  al. 

Safety and efficacy of quinacrine in human prion disease (PRION-1 

İstanbul Med J 2014; 15: 71-7

76


study):  a  patient-  preference  trial.  Lancet  Neurol  2009;  8:  334-44. 

[CrossRef]

35.  Soto C, Kascsack RJ, Saborı´o GP, Aucouturier P, Wisniewski T, Prelli F, 

et al. Reversion of prion protein conformational changes by synthetic 

beta-sheet breaker peptides. Lancet 2000; 355: 192-7. 



[CrossRef]

36.  Khalili-Shirazi A, Quaratino S, Londei M, Summers L, Tayebi M, Clarke 

AR, et al. Protein conformation significantly influences immune res-

ponses to prion protein. J Immunol 2005; 174: 3256-63. 



[CrossRef]

37.  Sethi S, Lipford G, Wagner H, Kretzschmar H. Postexposure prophyla-

xis against prion disease with a stimulator of innate immunity. Lancet 

2002; 360: 229-30. 



[CrossRef]

38.  Spinner DS, Kascsak RB, Lafauci G, Meeker HC, Ye X, Flory MJ, et al. 

CpG oligodeoxynucleotide-enhanced humoral immune response and 

production of antibodies to prion protein PrPSc in mice immunized 

with 139A scrapie-associated fibrils. J Leukoc Biol 2007; 81: 1374-85. 

[CrossRef]

39.  Ishibashi D, Yamanaka H, Mori T, Yamaguchi N, Yamaguchi Y, Nishida 

N,  et  al.  Antigenic  mimicry-mediated  anti-prion  effects  induced  by 

bacterial enzyme succinylarginine dihydrolase in mice. Vaccine 2011; 

29: 9321-8. 

[CrossRef]

40.  Han Y, Li Y, Song J, Wang Y, Shi Q, Chen C, et al. Immune Responses 

in Wild-type Mice Against Prion Proteins Induced Using a DNA Prime- 

Protein Boost Strategy. Biomed Environ Sci 2011; 24: 523-9.

41.  White AR, Enever P, Tayebi M, Mushens R, Linehan J, Brandner S, et al. 

Monoclonal antibodies inhibit prion replication and delay the deve-

lopment of prion disease. Nature 2003; 422: 80-3. 

[CrossRef]

42.  White MD, Farmer M, Mirabile I, Brandner S, Collinge J, Mallucci GR. 

Single treatment with RNAi against prion protein rescues early neu-

ronal dysfunction and prolongs survival in mice with prion disease. 

Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105: 10238-43. 

[CrossRef]

43.  Ryou C, Titlow WB, Mays CE, Bae Y, Kim S. The suppression of prion propa-

gation using poly-L-lysine by targeting plasminogen that stimulates prion 

protein conversion. Biomaterials 2011; 32: 3141-9. 



[CrossRef]

44.  Hamanaka T, Sakasegawa Y, Ohmoto A, Kimura T, Ando T, Doh-ura K. Anti-

prion activity of protein-bound polysaccharide K in prion-infected cells and 

animals. Biochem Biophys Res Commun 2011; 405: 285-90. 



[CrossRef]

45.  Proske D, Gilch S, Wopfner F, Schatzl HM, Winnacker EL, Famulok M. 

Prion-protein-specific aptamer reduces PrPSc formation. Chembioc-

hem 2002; 3: 717-25. 



[CrossRef]

46.  Bate C, Salmona M, Diomede L, Williams A. Squalestatin cures pri-

on-infected neurones and protects against prion neurotoxicity. J Biol 

Chem 2004; 279: 14983-90. 



[CrossRef]

47.  Otto  M,  Cepek  L,  Ratzka  P,  Doehlinger  S,  Boekhoff  I,  Wiltfang  J,  et 

al. Efficacy of flupirtine on cognitive function in patients with CJD: A 

double-blind study. Neurology 2004; 62: 714-8. 



[CrossRef]

48.  Bate C, Reid S, Williams A. Phospholipase A2 inhibitors or platelet-

activating factor antagonists prevent prion replication. J Biol Chem 

2004; 279: 36405-11. 



[CrossRef]

49.  Nordstrom EK, Luhr KM, Ibanez C, Kristensson K. Inhibitors of the mitoge-

nactivated protein kinase kinase 1/2 signaling pathway clear prion-infec-

ted cells from PrPSc. J Neurosci 2005; 25: 8451-6. 



[CrossRef]

50.  Bate C, Ingham V, Williams A. Inhibition of phospholipase A2 increa-

sed the removal of the prion derived peptide PrP82-146 from cultu-

red neurons. Neuropharmacology 2011; 60: 365-72. 



[CrossRef]

Şevik M. Prion Tedavi



77



Поделитесь с Вашими друзьями:


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2019
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə