T. C. Erciyes üNİversitesi eczacilik faküLtesi antidepresan biLEŞİkler hazırlayan

2. GENEL BİLGİLER
2.1. ANTİDEPRESANLARIN ETKİ MEKANİZMASI

Antidepresan ilaçların terapötik tesirlerinin mekanizması, afektif hastalıkların patojenezinde olduğu gibi tam olarak henüz aydınlatılamamıştır. 1960’lardan beri depresyon oluşumundaki nedenin beyinde norepinefrin veya serotonin biyosentezindeki bir eksiklik olduğu bilinmektedir (1).

Hepsinin ortak yanları SSS’de katekolamin olan noradrenalin [Formül 1], dopamin [Formül 2] ve/veya bir indolamin olan serotonin [Formül 3] gibi nöromediyatör monoaminlere ait sinapslardaki kinetiği ile ilgili olayları ve bazen de onların reseptörlerini etkilemeleridir (12). Buna en iyi kanıt, majör veya bipolar depresyonlu kişilerde norepinefrin ya da serotonin gibi geri alım inhibisyonu yapan ilaçlarla tedaviye cevap alınması olmuştur (1).

Formül 1 Formül 2 Formül 3

Birinci jenerasyon antidepresan ilaçların çoğu (imipramin, izokarboksazit gibi), beyinde noradrenerjik veya serotonerjik sinapslarda sinaptik aralıktan aksoplasm içine nörotransmitter geri alım inhibisyonu yaparak aşırımı güçlendirirler ve nörotransmitter depolanması ile metabolizmasını yavaşlatırlar. Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri bunu parçalanma inhibisyonu üzerinden yapmaktadırlar ve merkezi sinir sisteminde MAO enzimini bloke ederek, aminlerin konsantrasyonlarında artışa neden olurlar (1).

İkinci jenerasyon antidepresan ilaçlarla (bupropiyon, fluoksetin gibi) birlikte amin hipotezi ortaya atılmış, söz konusu ilaçlar sayesinde norepinefrin ve serotonin düzeylerinde seçici olarak artış sağlanmıştır. Norepinefrin geri alım inhibisyonu artışı ve serotonin geri alım inhibisyonu karamsarlıkta düzelme meydana getirmektedir. Zimelidin, sitalopram, fluoksetin, indalpin, femoksetin, fluvoksamin ve etoperidon norepinefrin seviyesinde değişiklik oluşturmadan seçici olarak serotonin geri alım inhibisyonu yapmaktadırlar. Maprotilin ve viloksazinin norepinefrin geri alım inhibisyonuna neden olduğu, buna karşılık serotonin seviyesini çok az etkilediği saptanmıştır. Serotonin aktivite için daha ileri seçicilik trazodon ile görülmektedir. Tablo 4, bazı antidepresan ilaçların etkileştikleri nörotransmitterleri ve etki derecelerini göstermektedir (1).

Tablo 4. Bazı antidepresan ilaçların norepinefrin ve serotonin ile etkileşme dereceleri

Antidepresan	Norepinefrin	Serotonin
Amitriptilin Amoksapin Bupropiyon Fluoksetin Klomipramin Desipramin İmipramin Maprotilin Nomifensin Nortriptilin Viloksazin Trazodon	* * * * - *** ** ** ** ** ** -	*** * - *** *** - ** - - * * **

-: Etkisiz, *: Az, **: Orta, ***: Kuvvetli etkili

Trisiklik olsun veya olmasın antidepresan ilaçların çoğu, beyinde noradrenerjik ve/veya serotonerjik sinapslarda nörotransmitter geri alımını ( re-uptake’ini) inhibe ederler; böylece aşırımı güçlendirirler ve nörotransmitter metabolizmasını ve turnover’ini yavaşlatırlar. Ancak bu etki akut bir etkidir ve antidepresanların klinik etkililiği ile doğrudan ilişkisi yoktur (12).

Nörotransmitterlerin geri alımı antidepresan ilacın alımından hemen sonra gerçekleşmesine rağmen, etkilerinin ortaya çıkması ise günleri, hatta haftaları almaktadır. Farmakolojik ve terapötik etkilerin arasında görülen zaman farkının reseptör dansitesi değişikliğine bağlı ve cevaptaki değişikliklerin monoaminlerin sinaptik aralıktaki konsantrasyonu ile de ilgili olduğu düşünülmektedir (örn: ß-adrenerjik reseptörlerin down-regülasyonu, α₁-adrenerjik reseptörlerin up-regülasyonu) (1).

Antidepresan ilaçların kronik uygulanması ile beyindeki nörotransmitter sistemlerinde sıklıkla oluşan ve ilaca göre pek değişmeyen bulgular vardır (12, 18):

1. 
   Serotonin reseptörlerinin duyarlığının değişmesi: Uzun süreli antidepresan uygulaması postsinaptik 5-HT₂ reseptörlerinin duyarlığını düşürmüş fakat beyindeki serotonerjik sinapslarda aşırımı güçlendirdiği nörofizyolojik deneylerde gösterilmiştir; oluşan bu durumun, presinaptik 5-HT_1A tipi otoreseptörlerin duyarlığını daha büyük ölçüde azaltarak serotonin salıverilmesini artırmasına bağlı olduğu sanılmaktadır.
   
2. 
   Beta-reseptör dansitesinin azalması ve noradrenalin ile stimüle edilen nöronlarda cAMP oluşumunun azalması: Beta-adrenerjik duyarlılık azalması olarak da isimlendirilen bu durum, çoğu antidepresanın (serotonin re-uptake’inin inhibe edenler hariç), farklı akut etkileri olsa bile, sabit bir şekilde meydana getirdikleri bir değişikliktir.
   
3. 
   Noradrenerjik sinapslarda alfa-adrenerjik reseptörlerin duyarlığının artması: Kronik antidepresan ilaç uygulanması, deney hayvanlarında beyindeki postsinaptik alfa1-adrenerjik reseptörlerin noradrenaline ve diğer alfa-agonistlere duyarlığını arttırır.
   
4. 
   Serotonerjik sistemin peptiderjik modülasyonunun düzeltilmesi: Dorsal raphe çekirdeklerinin P maddesi ve CRF (kortikotropin salıverici faktör) gibi peptid nöromediyatör salıveren peptiderjik sinir uçları tarafından inerve edildiği ve bunların dorsal raphe nöronlarının işlevini modüle ettiği son yıllarda anlaşılmıştır.
   
5. 
   Dopaminerjik reseptör duyarlığının değişmesi: Uzun süreli antidepresan ilaç uygulanmasının ve elektrokonvulsif uygulamanın deney hayvanlarında presinaptik dopaminerjik reseptörlerde desensitizasyon yaptığı bazı incelemelerde gösterilmiştir. Ayrıca bu uygulama postsinaptik dopamin reseptörlerinin duyarlığını artırdığı bulunmuştur.
   
6. 
   Diğer nöromediyatör sistemlerindeki değişmeler: Antidepresanların uzun süre kullanımı sonucu beyindeki GABA_B reseptörlerde up-regülasyon, histamin reseptörlerinde down-regülasyon yaptığı ve TRH (tiroid salıverici hormon) düzeyini ve salıverilmesini artırdığı bulunmuştur.
   

Antidepresan ilaç seçerken ilaçla ilgili göz önüne alınması gereken özellikler etkinlik, yan etki profili ve ilacın güvenilirliğidir. Serotonin geri alım inhibitörleri ve ikili etki gösteren (serotonin-noradrenalin gerialım inhibitörü olan venlafaksin, duloksetin gibi) antidepresan ilaçlar, trisiklik antidepresanlar (TSA) ve MAO inhibitörlerine göre daha iyi yan etki profiline sahiptir ve birçok olguda etkinlik açısından bu ilaçlarla karşılaştırılabilir düzeydedir. Yan etki profili, klinik etkinlik, uzun süre kullanımda güvenilirlik gibi ölçütler göz önüne alındığında trisiklik antidepresan ilaçlar öncelikli olarak seçilmemeli, dirençli olgularda ek ilaç olarak veya tek başlarına kullanılmalıdırlar. Tianeptin, mirtazapin, moklobemid gibi ilaçların cinsel işlev bozukluğu açısından daha güvenilir olduğu da unutulmamalıdır (19).

Farmakokinetik çalışmalar çoğunlukla genç, fiziksel olarak sağlıklı, ilaç kullanmayan kişilerle yapılmaktadır. Yaşlılarda yapılan çalışmalarda ise çoğunlukla tek doz uygulamalarının sonuçları verilmektedir. Bu sonuçlara dayanarak yaşlı grupta, özellikle doza bağlı olmayan (non-lineer) ilaçlar için, farklı farmakokinetik durumları saptayabilmek güç olmaktadır (20).

Tablo 5’te antidepresan ilaçlar tarafından inhibe edilmeleri nedeniyle klinikte önemli ilaç etkileşimlerine yol açabilecek durumlara yer verilmiştir (21, 22).


Tablo 5. Klinikte ilaç etkileşimlerine yol açabilecek CYP enzimleri

Antidepresan ilaçlar Klinikte inhibisyonuyla soruna yol açan enzimler Görülme olasılığı

Fluvoksamin CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 Sık Fluoksetin CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 Sık Paroksetin CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 Sık Nefazodon CYP3A4 Sık Sertralin CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 Az Mirtazapin CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 En az Venlafaksin Yukarıdaki enzimlerin substratlarıyla etkileşimi az. En az Tianeptin Yukarıdaki enzimlerin substratlarıyla etkileşimi yoktur. Yok

Antikolinerjik özellikleri olan ilaçlar gastrik boşalmayı geciktirerek emilimi engelleyebilirler. Bazik ilaçların, örneğin zayıf bazik olan antidepresanların emilimi, artan pH nedeniyle artabilir. Antiasitler, kolestiramin (kolesterol bağlayan resin) TSA'ların emilimini bozabilir. İlaç uyumunu artırmak için aynı saatte ilaçların alımı önerilse de emilim faz etkileşimlerine dikkat edilmelidir (23).

Yaşlılarda glomeruler filtrasyon hızında %30-35 oranında azalma söz konusudur. Digoksin, lityum, aminoglikozidler gibi bu yolla atılan ilaçların çoğu potansiyel olarak toksiktir. Kreatinin klirensine bakılarak karar verilmelidir. Risperidon, venlafaksin, bupropion, nortriptilin gibi ilaçların hidroksile edilmiş, etkinliği az olan metabolitlerinde birikme gözlenebilir ve klinik açıdan önemi bilinmemektedir. Düşük tuz diyetlerinde, SSRI'ların yol açabileceği uygunsuz antidiüretik hormon (ADH) salınımı gibi durumlarda lityum tedavisinde dikkatli olunmalıdır (24).

2.2. ANTİDEPRESANLARIN SINIFLANDIRILMASI

Antidepresan ilaçlar etki mekanizmaları ve kimyasal yapıları açısından beş grupta incelenirken, elektrokonvülsif şok tedavide bir başka seçenektir (1).

• 
  Trisiklik antidepresanlar
  
• 
  Monoamin oksidaz inhibitörleri
  
• 
  Tetrasiklik antidepresanlar
  
• 
  Lityum tuzları
  
• 
  Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri
  
• 
  Elektrokonvülsif tedavi (elektrokonvülsif şok)
  
• 
  
  

1. 
   Trisiklik antidepresanlar
   

Timoleptik veya timoanaleptik olarak da isimlendirilirler. Antidepresan etki, tedaviye başlandıktan 2-3 hafta sonra görülür.

Trisiklik antidepresanların farmakolojik etkilerine ait bilgiler 40 yıllık bir tarih ile yavaş bir şekilde gelişmiştir. Son zamanlarda yeni antidepresanlar, ruhsal bozuklukların tedavisinde kullanılması ve yan etkilerde belirli bir azalma yapması ile klinik kullanıma girmektedir. Bu ilaçlara örnek olarak tetrasiklik antidepresanlar (amoksapin, maprotilin), serotonin noradrenalin re-uptake inhibitörleri (duloksetin, venlafaksin, milnasipran) ve bupropiyon, trazodon, mirtazapin, nefazodon verilebilir. Ayrıca baş ağrısı, fibromyalji, kanser ağrısı ve özellikler nöropatik ağrılar gibi kronik ağrılar üzerinde trisiklik antidepresanların etkililiği ve güvenliği de bilinmektedir (25).
2.2.1.1. Trisiklik Antidepresanların Etki Mekanizmaları

• 
  Trisiklik antidepresanlar, serotonin ve noradrenalinin nörona alınmasını nonselektif olarak engellerler. Etkileri ve yan etkileri benzerdir.
  
• 
  Etkilerini kaybetmeden uzun süre kullanılabilirler.
  
• 
  Uygulanır uygulanmaz nörotransmitter geri alınması bloke olur, anksiyolitik etki gösterirler, ancak antidepresan etki 2-4 haftada ortaya çıkar.
  
• 
  Bu durumun ortaya çıkması beyinde monoamin reseptör dansitesinin değişmesi ile ilgili olabilir (26).
  

Trisiklik antidepresanlar (opipramol, klomipramin, imipramin, amitriptilin, maprotilin), serotonin ve noradrenalin gerialım pompalarını, çok az olarak da dopamin gerialım pompalarını inhibe ederek etki gösterir. Yan etki profili (antihistaminik yan etki ile oluşan kilo artışı, sedasyon; antikolinerjik yan etki ile oluşan bulanık görme, konstipasyon, ağız kuruluğu, sedasyon; α₁-blokaj nedeniyle kan basıncı düşüklüğü ve baş dönmesi) ve intihar girişimlerinde kullanımında ölüm riskini arttırdığından dolayı kullanımı azalmıştır. Bilindiği gibi bu grup ilaçların yüksek dozları güvenli değildir. Yeni kuşak antidepresan ilaçların güvenilirliğinin yüksek oluşu bu grup ilaçların kullanımını önemli ölçüde sınırlamıştır (27).

2.2.1.2. Trisiklik Antidepresanların İlaç Etkileşimleri
Trisiklik antidepresanların etkileşimde olduğu ilaçlar aşağıda verilmiştir (28). Tablo 6’da ise gözlenen diğer ilaç etkileşimleri yer almaktadır (29).

• 
  MAO inhibitörleri ile birlikte kullanılırsa hipertansiyon, hiperpreksi, konvulsiyon veya koma gelişebilir.
  
• 
  Etanol ve diğer santral sinir sistemi depresanları ile birlikte kullanıldığında toksik sedasyon oluşabilir.
  
• 
  Direk etkili adrenerjik ilaçlar, sinaptik aralıktan uzaklaştırılmalarını önleyerek biyolojik aminlerin etkilerini artırırlar.
  
• 
  İndirekt etkili sempatomimetik ilaçların etkilerini, hücre içi etki yerlerine ulaşmalarını önleyerek bloke ederler.
  
• 
  Anestetiklerle etkileşme görülebilir.
  

Tablo 6. Trisiklik antidepresanlarla gözlenen klinik olarak önemli ilaç etkileşimleri

Etkileştiği ilaç Ortaya çıkan etki

Alkol Sedatif ve motor koordinasyonu bozucu etkilerde ve prokonvülzan etkide artış. Antikolinerjikler Özellikle yaşlılarda antikolinerjik yan etkilerde belirgin artış. Antihistaminikler Sedasyonda ve antikolinerjik etkilerde artış. Klonidin Klonidinin antihipertansif etkinliği azalır. Disülfiram Amitriptilin disülfiramın etkisini arttırır. Diltiazem TSA'ların vücuttan atılımları yavaşlar. Özellikle kardiyotoksik yan etkiler belirginleşir. Lityum Myoklonus, nörotoksisite ve epileptik nöbetler görülebilir. Barbitüratlar Enzim indüksiyonu ile amitriptilin ve desipraminin plazma düzeylerini azaltırlar. H2 Blokörler Artmış TSA plazma düzeyleri ve etkileri. Fenfluramin Plazma TSA düzeylerinde ciddi artışlar, TSA intoksikasyonu olabilir. Oral kontraseptif Oral kontraseptifler trisiklik antidepresanların yan etkilerini şiddetlendirebilir. Fenilbutazon TSA'ların absorpsiyonunda yavaşlama. Sempatomimetikler Hipertansiyon ve aritmiler ortaya çıkar. Verapamil TSA'ların vücuttan atılımı yavaşlar ve yan etkileri şiddetlenir.

Trisiklik antidepresanlar, depresyon sendromları etkilerinin yanı sıra, yan etki olarak antikolinerjik etki de gösterirler. Antikolinerjik özelliklerine bağlı olarak ağız kuruluğu, hipotansiyon, taşikardi, aritmi, uyum şikayetleri gibi kardiyovasküler etkilerinin yanı sıra uykusuzluk, telaş, heyecan, titreme, kasılmalar, nöbet, iştah artışı gibi merkezi sinir sistemiyle ilgili yan etkiler de gösterirler. Bu konu hakkında yapılan birçok çalışma bulunmaktadır. 2013 yılında meydana gelen şu vakayı örnek verebiliriz. 55 yaşındaki bir kadın 25 mg klomipraminden 120 tablet alarak intihar girişiminde bulunmuştur. İlacın alındığı gün acil bölümünde gastrik lavaj yapıldıktan sonra 80 tablet çıkarılmıştır. Sonrasında hastada ağız kuruluğu ve ekstremitelerde tremor şikayetleri oluşmuştur. EKG’de dar QRS kompleksli sinüs ritmi gözlenmiştir. Laboratuar sonuçları yüksek kreatin fosfokinaz, hipokalsemi, hafif artmış serum transaminaz ve hafif metabolik asidozu göstermektedir. Rabdomiyoliz, trisiklik antidepresan ilaçlarla zehirlenmede nadir görülen bir komplikasyondur (30).

Diğer yan etkiler, karaciğer fonksiyon bozuklukları, seksüel bozukluklar ve alerjik reaksiyonlardır. Trisiklik antidepresanlarla yüksek doza bağlı zehirlenmede taşikardi, aritmi, hipotansiyon, hipertermi ve kasılmalar görülür. Bu semptomlar atropin zehirlenmesine benzemektedir. Çoğu TSA’ların en yaygın ciddi kardiyovasküler komplikasyonu ortostatik hipotansiyondur. Kalp rahatsızlığı bulunan hastalarda bu komplikasyon kalp krizi için önemli bir risktir. Diğer taraftan ventriküler aritmili hastalarda, TSA tedavisi aritmiyi arttırabilir (31).

Yapılan bir çalışmada onbeş hasta aşırı dozda trisiklik antidepresanı alımı sonrasında ilk 24 saat boyunca 8-12 saat arasında değerlendirilmiş ve daha sonra 144 saate kadar günlük olarak takip edilmiştir. Aşırı dozun önemi, gaz kromatografisi – kütle spektroskopisi kullanılarak bulunan plazma trisiklik antidepresan seviyesinin ölçülmesiyle belirlenmiştir. Total plazma trisiklik seviyesi düştükçe QRS aralığı süresi normale dönmüş ve böylece elektrokardiyagramdaki QRS kompleksinin süresi, trisiklik antidepresan doz aşımının önemini görme için en güvenilir bir veri olmuştur (32).

Trisiklik antidepresanların antidotu, kolinesteraz inhibitörü fizostigmin salisilattır. ß-Reseptör blokörleri taşikardi ve aritmiyi düzeltmek, diazepam gibi benzodiazepin türevleri ise kasılmaları önlemek için kullanılır. Trisiklik antidepresanlar, angina pektoris geçirmiş, konjestif kalp yetmezliği ve paroksimal taşikardisi olan hastalarda MAO inhibitörleri ile eş zamanlı veya MAO inhibitörlerinden hemen sonra kullanılmamalıdır. MAO inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında atropin benzeri etkilere, hatta ölüme neden olabilirler. İki ilaç en az iki haftalık bir aradan sonra kullanılabilir. Glokom, üriner retansiyon, akut deliryum, alkol ve hipnotiklerle zehirlenmelerde kontrendikedir (1).

Trisiklik antidepresanlar hızlı ve iyi absorbe edilirler. Eliminasyon esas olarak idrarla gerçekleşir. İlk geçiş etkisine uğradıklarından biyoyararlanımları düşüktür. Yüksek lipofilik özellik gösterdiklerinden vücutta geniş dağılım alanları vardır. In vivo metabolizasyonu sonucu özellikle N-oksidasyon, N-demetilasyon, halka ve yan zincir hidroksilasyonu ve glukuronidasyon reaksiyonları ile hidroksil, demetil ve konjüge metabolitlerine dönüşürler (1).
2.2.1.3. Trisiklik Antidepresanların Sınıflandırılmaları

Beş grup altında incelenirler;

1. 
   Dibenz[b,f]azepin türevleri
   
   1. 
      10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin türevleri
      
   2. 
      5H-Dibenz[b,f]azepin türevleri
      
2. 
   Dibenzosiklohepten türevleri
   
   1. 
      Dibenzosikloheptadien türevleri
      
   2. 
      Dibenzosiklohepten türevleri
      
3. 
   Dibenz[b,e]-1,4-diazepin türevleri
   
4. 
   Dibenz[b,e]oksepin ve dibenz[b,e]tiyepin türevleri
   
5. 
   Diğer trisiklik antidepresanlar
   

2.2.1.3.1. Dibenz[b,f]azepin türevleri

2.2.1.3.1.1. 10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin türevleri

Tablo 7. 10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin türevleri

Bileşik	R^1	R^2	R^3
İmipramin 5-[3-(Dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin Dezipramin 5-[3-(Metilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin Trimipramin 5-[3-(Dimetilamino)-2-metilpropil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin Klomipramin 3-Kloro-5-[3-(Dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin Lofepramin 5-[3-[N-Metil-N-(4-klorobenzoilmetil)amino] propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin	-H -H -H -Cl -H	-H -H -CH3 -H -H	-N(CH3)2 -NHCH3 -N(CH3)2 -N(CH3)2

10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin halkasının sentezi için o-nitrobenzil klorürden hareket edilir. İki mol o-nitrobenzil klorürün etanollü ortamda potasyum hidroksitle muamele edilmesiyle 1,2-bis(o-nitrofenil)etilen, bu bileşiğin önce kalay klorür daha sonra sodyum etoksitle ısıtılmasıyla 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin elde edilir [Denklem 1] (1).


Denklem 1
İmipramin sentezinde yapıya yan zincir eklenmesi için 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f] azepin ve 3-dimetilaminopropil klorür, sodyum amidür varlığında reaksiyona sokulur [Denklem 2] (1).


Denklem 2

2.2.1.3.1.2. 5H-Dibenz[b,f]azepin türevleri
Opipramol: 5-[3-[4-(2-Hidroksietil)piperazino]propil]dibenz[b,f]azepin
5H-Dibenz[b,f]azepin türevlerinin sentezinde, ilk aşamada asetik anhidrit ile N- asetil türevine dönüştürülen 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin, takiben N-bromosüksinimitle bromlanır. Oluşan 5-asetil-10-bromo-10,11-dihidro-5H-dibenz [b,f]azepin alkali ortamda klodinle ısıtıldığında 5H-dibenz[b,f]azepin elde edilir [Denklem 3] (1).

Denklem 3

5H-Diben[b,f]azepinin sodyum amidür varlığında, 1-bromo-3-kloropropan ve piperazin ile reaksiyona sokulmasıyla kazanılan 5-[3-(1-piperazino)propil]dibenz[b,f] azepin, etilen oksit ile muamele edilerek opipramol elde edilir [Denklem 4] (1).


Denklem 4
Bileşik, amitriptilin ile benzer yan etkilere sahiptir. Dikkat gerektiren işlerdeki beceriyi olumsuz etkileyebilir, alkolün etkilerini şiddetlendirir.

2.2.1.3.2. Dibenzosiklohepten türevleri

2.2.1.3.2.1. Dibenzosikloheptadien türevleri
Amitriptilin ve nortriptilin bu grubun en önemli iki üyesidir.