T. C. Erciyes üNİversitesi eczacilik faküLtesi antidepresan biLEŞİkler hazırlayan
Yüklə 292,18 Kb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Antidepresan Bileşikler”
- ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın …………………. tarih ve ……………. sayılı kararı ile onaylanmıştır. ……./..…../……. Prof. Dr. Müberra KOŞAR
- ANTİDEPRESAN BİLEŞİKLER Hatice TORAMAN Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
- Anahtar Kelimeler
- Supervisor: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ABSTRACT
- Key Words
- KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER
- 3. TARTIŞMA VE SONUÇ
- KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ 5-HT 2C reseptörü
- QRS kompleksi
- Majör (endojen) depresyon
- Dcdd Tablo 1.
- Reaktif (sekonder) depresyon
- Tablo 2.
- Bipolar afektif (manik depresif) depresyon
- bipolar I bozukluk
|
T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ ANTİDEPRESAN BİLEŞİKLER Hazırlayan Hatice TORAMAN Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Bitirme Ödevi Mayıs - 2014 KAYSERİ BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu şekilde çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Ecz. Hatice TORAMAN “ Antidepresan Bileşikler” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Farmasötik Kimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir.
Hatice TORAMAN Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Başkanı Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın …………………. tarih ve ……………. sayılı kararı ile onaylanmıştır. ……./..…../……. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan TEŞEKKÜR Tez çalışmalarım süresince desteğini ve yardımlarını esirgemeyen, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım danışman hocam Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ’ye, Hayatım boyuca bana her konuda destek olup yardımlarını esirgemeyen aileme Sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Hatice TORAMAN ANTİDEPRESAN BİLEŞİKLER Hatice TORAMAN Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2014 Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ÖZET Depresyon, insan yaşamında önemli etkiler oluşturan ve çeşitli nedenlerle ortaya çıkan toplumun önemli kısmında görülen bir hastalıktır. Majör depresyon, sekonder depresyon ve bipolar depresyon olarak kaynaklandığı nedene göre üçe ayrılır. Antidepresan ilaçlar, bir psikiyatrik hastalık grubu olan depresif bozuklukların tedavisi için kullanılırlar. Tedavinin başarısı depresif hastalığın doğru olarak teşhis edilmesine bağlıdır. Bir depresif bozukluk tipinde etkili bulunan ilaç grubu veya bazen o grubun bir ilacı, diğer tipte etkili olmaz veya daha düşük oranda ve boyutta bir terapötik etkinlik gösterir. Etki mekanizmaları tam olarak aydınlatılamayan antidepresanların sinapslarda, serotonin ve noradrenalin gibi nörotransmitterlerin geri alımını inhibe ettiği veya onların reseptörlerini etkilediği bulunmuştur. Böylece, sinapsta aşırımı güçlendirerek duygu durumu düzenleyici etkileri vardır. Bu ödev kapsamında antidepresan etkili bileşiklerin farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri anlatılmıştır. Günümüzde kullanılan antidepresan ilaçların birçoğu, önceleri ya başka hastalık tedavisinde denenmiş ya da rastlantı sonucu bulunarak depresyon tedavisinde kullanıma girmiştir. Son yıllarda, yapılan çalışmalar ile değişik farmakolojik profil ve kimyasal yapıya sahip çok sayıda bileşik geliştirilmiştir. Bu bileşiklerde, yapısal farklılıkların yanı sıra kardiyotoksisite ve antikolinerjik yan etkilerinde azalma görülmektedir. Anahtar Kelimeler: Depresyon, Antidepresan, Nörotransmitter, Sinaps ANTIDEPRESSANT COMPLEXES Hatice TORAMAN Erciyes University, Faculty of Pharmacy Department of Pharmaceutical Chemistry Graduation Project, May 2014 Supervisor: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ABSTRACT Depression is a common disease which has important effects in the life of humans and which appear with various reasons. It is classified into three groups as major depression, seconder depression an bipolar depression according to reasons it derives from. Antidepressant drugs are used for the treatment of depressive disturbance which is a psychological disease group. The success of the treatment depends on the true diagnosing of the disease. Some group of drug which is effective on a type of depressive disturbance or sometimes drug of that group, is not effective on the other type. And in lower proportions and dimensions, it shows a therapeutic effect. It has been found out that, the antidepressants, the effect mechanism of which has not been illuminated exactly, prevents the re-uptake of neurotransmitters such as serotonin and noradrenaline or it affects their receptors. Thereby, it has regulative effects on emotional situation. In the comprehension of this work, it has been told about the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of antidepressant effective complexes. Many of the antidepressant drugs which are used at the present day have been used for the treatment of different diseases or have been invented by coinsidence for the treatment of depression. In recent years, by means of explorations, many amount of complexes, which have various pharmacological profiles and chemical constructions, have been developed. In these complexes, cardiotoxicity and anticholinergic side effects have been decreased. Key Words: Depression, Antidepressant, Neurotransmitter, Synapse İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK i KABUL ONAY ii TEŞEKKÜR iii ÖZET iv ABSTRACT v İÇİNDEKİLER vi DENKLEM VE ŞEKİL LİSTESİ viii KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 8 2.1. ANTİDEPRESANLARIN ETKİ MEKANİZMASI 8 2.2. ANTİDEPRESANLARIN SINIFLANDIRILMASI 13 2.2.1. Trisiklik Antidepresanlar 13 2.2.1.1. Trisiklik Antidepresanların Etki Mekanizması 13 2.2.1.2. Trisiklik Antidepresanların İlaç Etkileşimleri 14 2.2.1.3.Trisiklik Antidepresanların Sınıflandırılması 17 2.2.1.3.1. Dibenz[b,f]azepin türevleri 18 2.2.1.3.1.1. 10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin türevleri 18
2.2.1.3.2.1. Dibenzosikloheptadien türevleri 20 2.2.1.3.2.2. Dibenzosiklohepten türevleri 24 2.2.1.3.3. Dibenzo[b,e]-1,4-diazepin türevleri 26 2.2.1.3.4. Dibenz[b,e]oksepin ve dibenzo[b,e] tiyepin türevleri 27
Denklem 1 : 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin eldesi 19 Denklem 2 : 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f] azepin ve 3-dimetilaminopropil klorür
Denklem 3 : 5H-dibenz[b,f]azepin eldesi 20 Denklem 4 : 5H-Diben[b,f]azepinden hareketle opipramol sentezi 20 Denklem 5 : 5-okso-10,11-dihidro-5H-dibenz[a,d]sikloheptadienin eldesi 21 Denklem 6 : 5-Okso-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptadienden hareketle
Denklem 7 : 5-Okso-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptadienden hareketle nortriptilin sentezi 22 Denklem 8 : 5H-dibenzo[a,d]siklohepten eldesi 25 Denklem 9 : 3-metilaminopropanolden hareketle -(N-formil-N-metilamino)propil klorür eldesi 25 Denklem 10 : Protriptilin sentezi 25 Denklem 11 : Dibenzepin sentezi 26 Denklem 12 : Doksepin ve Dosulepin sentezi 27 Denklem 13 : Aminlerin oksitlenmesi 28 Denklem 14 : Tranilsipromin sentezi 30 Denklem 15 : Moklobemid sentezi 32 Denklem 16 : Mirtazapin sentezi 33 Denklem 17 : Fluoksetin sentezi 40 Şekil 1 : Serotonerjik nöronda serotonin sentezi ve salınması 36 Şekil 2 : Serotoninin yıkılması 37
Depresyon, en yaygın görülen psikiyatrik bozukluklardandır ve yaşamın herhangi bir anında toplumun yaklaşık %6’sının depresyonda olduğu, genel olarak insanların %15’inin yaşamlarının belli bir süresinde depresyona girdiği tahmin edilmektedir. Semptomları kolay fark edilememesi ile birlikte somatik bozukluk belirtileri ile açıklanamayan yakınmaları olan kişilerde depresyondan şüphe edilmelidir (1). Herhangi bir zamanda toplum içinde yapılan kontrollerde her 100 erkekten üçünde, her 100 kadından altısında depresyon görülmektedir. Kadınlar erkeklerden iki kat daha fazla depresyona yakalanmakta ya da depresyon için yardım istemektedir. Kadınlar en çok 35-45, erkekler 55-70 yaşlarında depresyon geçirmektedir (2). Depresyon, kaynaklandığı nedenin esas alındığı sınıflandırmaya göre üçe ayrılır:
Major depresif bozukluk (MDD) milyonlarca bireyi etkiler ve dünya çapında önemli sıkıntıya yol açar. MDD’nin yaşam boyu yaygınlığı, kadınların erkeklerden (3, 4) orantısız olarak daha yüksek bir düzeye sahip olması ile yaklaşık olarak %16,2’dir (5). Epidemiyolojik çalışmalar major depresyon insidansının 45-55 yaş arasında en yüksek noktaya ulaştığını göstermiştir. 60 Yaşından sonra ilk kez major depresyon tablosunun başlaması daha az sıklıktadır. Toplum içinde yaşayan fiziksel rahatsızlığı olmayanlarda bu oran %1-5 arasında değişir. Tıbbi veya cerrahi nedenlerle hastaneye yatmış yaşlılar arasında oran %12 civarındadır. Yaşlı bakım evlerinde kalan kognitif açıdan sağlam, kronik fiziksel hastalığı olan yaşlılar arasında major depresyon oranı %20-25’e kadar çıkmaktadır (6). Tablo 1’de yaşlı depresif hastalarda depresyonun klinik özelliklerindeki farklılıklar gösterilmiştir (7).
Anksiyete, gerginlik, suçluluk hissi gibi duygular, yorgunluk gibi bedensel şikâyetler görülür. Reaktif depresyon spontan bir şekilde düzeltilebilir veya antidepresan ilaçlar ile yapılan tedavilere cevap verebilir (1).
Bipolar I depresyonu olan kimsede, lityum karbonat ruh halini stabilize eder. Mani, antipsikotik (manik nöbetlerde nöroleptikler kullanılmaktadır) ilaçları da gerektirebilirken; depresyon antidepresanlarla tedavi edilir (12). Bu hastaların tedavisinde sıklıkla kompleks polifarmasi (4 psikotropik ilaç veya daha fazlası) kullanılmaktadır. Kadın olmak, depresif bozukluğun bulunması, anksiyete ve intihar girişimi düşüncesi polifarmasi kullanım nedenleri arasındadır ve kadınlarda erkeklere göre daha fazla kullanım söz konusudur (8). Bipolar II bozukluğu bulunan ve antidepresan ilaç tedavisine dirençli hastalarda antiepileptik bir ilaç olan lamotrijilinin tek başına ya da diğer psikotropik ilaçlarla kullanımında etkili olduğu bulunmuştur (9). Tıbbi hastalıkla beraber seyreden depresyonda intihar girişimi sık görülmese de kendisinde ya da ailede intihar girişimi öyküsü, anksiyete, kontrol edilemeyen ağrı, bir yakının ölümü, psikopatoloji öyküsü ve umutsuzluk özkıyım girişimi için risk faktörleri olarak sayılabilir (10). Dünya çapında tahminen 350 milyon insanı etkileyen majör depresyon, modern toplum için ciddi bir sosyal ve ekonomik tehdit oluşturmaktadır ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından yetersizliklerin nedeni olabileceği düşünülmektedir. Rahatsızlıkların başlangıcı yirmili yaşlarda tipiktir ve yaygın olarak postdiagnoz yaşamın %20’sini etkileyen depresif episodlar ile nükseden veya kronik akış içindedir. Şu anda mevcut tedaviler güvenli olmasına rağmen, antidepresan tedavi sonucunda belirgin farklılık vardır. Hastaların hemen hemen %60’ı tek bir antidepresan tedavisini takip edememiş ve bu hastaların %20’si herhangi bir müdaheleye cevap verememiştir (11). Antidepresan ilaçlar; depresyonu çözerler, karamsarlığı ve endişeyi düzeltirler. Psikomotor fonksiyonları aktive ederler, psikomotor aktiviteyi azaltırlar ve anksiyolitik gibi etki gösterirler. Bu ilaçlar, duygu durum hastalıkları (afektif hastalıklar) grubuna giren depresif bozuklukların tedavisinde kullanılır. Bu ilaçlara duygu durumunu dengeleyici (stabilize edici) ilaçlar veya timoleptik ilaçlar da denilir (12). Elektrokonvülsif şokun 1930’larda tedaviye girişine kadar depresyon için herhangi bir tedavi şekli söz konusu değildi. 1950’lerin sonunda tranilsipromin ve antihipertansif olarak sentezlenen değişik yapıdaki monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri antidepresan olarak kullanılmaya başlanmıştır. Yine tüberküloz tedavisinde kullanılan izoniyazit ve iproniyazidin hastalarda karamsarlığı giderdiği ve MAO’yu inhibe ettiği saptanmıştır. 1957’de iproniyazit depresyon tedavisinde başarıyla uygulanmaya başlanmıştır. 1950’lerin sonunda tranilsipromin (amfetamin analoğu) ve antihipertansif amaçla sentezlenen farklı yapılardaki MAO inhibitörleri antidepresan olarak kullanılmaya başlanmıştır. 1957’lerde sedatif, antihistaminik, antiparkinson etki amacıyla yapılan çalışmada iminodibenzil bileşiklerinin aminoalkil türevleri şizofrenide denenmiş fakat bu hastalıkta etkili olamamış depresif durumları belirgin olarak düzeltmiştir. Tüberküloz tedavisinde kullanılan izoniyazit ve izoniyazit türevi olan iproniyazit, 1957 yılında yapılan çalışmayla MAO enzimini inhibe ederek depresyonu giderdiği ve antidepresif olarak kullanılabileceği tespit edilmiştir (1). Antidepresanların major depresif bozukluğu bulunan hastalarda gösterdiği terapötik etkilerinden bağımsız olarak insülin sekresyonunu artırdığı düşünülmektedir. Bu hastalarda antidepresanın uzun süreli etkilerini aydınlatabilmek için daha ayrıntılı çalışmaya ihtiyaç vardır (13). Son on yıl içerisinde, değişik farmakolojik profil ve kimyasal yapıda pek çok bileşik geliştirilmiştir. Bazı araştırmacılar trisiklik antidepresan ve MAO inhibitörlerini birinci jenerasyon; bupropiyon, fluoksetin, fluvoksamin, mianserin, trazodon ve zimelidin gibi yeni geliştirilen bileşikleri ikinci jenerasyon antidepresan olarak adlandırmışlardır. İkinci jenerasyonların önemli bir özelliği kardiyotoksik ve antikolinerjik yan etkilerdeki azalmadır (1). Tüm antidepresanlar polifarmasi ile birlikte yaşlılarda hepatotoksisiteye neden olabilir. Karaciğer hasarı çoğu durumda idyosenkraziktir, tahmin edilemez ve genellikle ilacın dozuyla ilişkisi yoktur. Tedavinin başlangıcı ile karaciğer hasarı oluşumu arasındaki süre yedi gün ile 6 ay arasındadır. Yaygın olarak hepatoselüler tip, daha az yaygınlıkta ise kolestatik ve karışık tip lezyonlar vardır. Hepatotoksisite riski yüksek olan ilaçlar arasında iproniazit, fenelzin, imipramin, amitriptilin, bupropiyon, trazodon, nefazodon ve tianeptin vardır. Daha düşük hepatotoksisite potansiyeline sahip ilaçlar ise sitalopram, paroksetin ve fluvoksamindir (14). Depresyonun tedavisi, ilaç seçiminin yanı sıra hastanın özellikleri, tedavinin tipi ve tedavinin kaynağı gibi birçok faktörü gerektirir. 1990-1994 yılları boyunca depresyon tanısı konulmuş ve antidepresan reçetesi bulunan 2678 hasta tanımlanmıştır. Bu grubu içeren çalışma, SSRI’nın depresyon tedavisinde göreceli etkinliğinin hastanın kişisel özelliklerinden bağımsız olduğunu gösterirken, bir sağlık uzmanına görünmesine ve aynı anda psikoterapi almasına bağlı olduğu da gösterilmiştir (15). Antidepresan tedavide, kullanılmakta olan ilacın terapötik etkisini artırmak için tedaviye ilaç takviyesi yapılabilmekte ve antidepresan tedavisi için güçlendirme tedavisinde, etkisiz kalan bir antidepresan ilacın daha etkili hale geçmesi amacıyla çeşitli yöntemler kullanılmaktadır. Örneğin, etkisiz kalan bir trisiklik antidepresan tedavisine lityum eklenmesi gibi. Güçlendirme tedavileri, kombine tedavi ya da yardımcı tedavilerden farklıdır. Kombinasyon tedavisi, aynı endikasyon için kullanılan iki ilacın bir arada verilmesi (iki antidepresanın eş zamanlı kullanımı) ya da ayrı endikasyonlar için iki ilacın bir arada kullanılmasıdır (psikotik depresyonu olan bir hastaya antipsikotik ve antidepresan uygulanması gibi). Yardımcı tedavi ise, ek klinik etkilerin sağlanması için verilen ilaçlardır. Örneğin, anksiyetenin kontrolüne yardımcı olması amacıyla antidepresan tedaviye anksiyolitik eklenmesi gibi (16). Ratların karaciğerinde sitokrom P450 2C11 (CYP2C11) -insanda CYP2C9 enzimine karşılık gelmektedir- üzerine antidepresan ilaçların (imipramin, amitriptilin, klomipramin, nefazodon-10 mg/kg; desipramin, fluoksetin, sertralin- 5 mg/kg; mirtazapin - 3 mg/kg) etkileri araştırılmıştır. Ratların antidepresana bir gün maruz kalmaları sonucunda karaciğer mikrozomal enzimi CYP2C11 aktivitesinde belirgin bir değişiklik olmamıştır. Fakat imipramin, desipramin ve fluoksetin CYP2C11’in aktivitesini azaltma eğilimi göstermiştir. Çalışılan antidepresanlardan yalnızca desipramin ve fluoksetin kronik olarak uygulandığında CYP2C11 aktivitesini arttırmıştır. Üç farklı antidepresan-CYP2C11 etkileşimi mekanizması doğrulanmıştır. Nefazon, SSRI ve trisiklik antidepresanların in vitro doğrudan bu enzimi inhibisyonu; imipramin, desipramin ve fluoksetin ile bir günlük tedavide in vivo olarak enzim inhibisyonunu artırması ve enzim regülasyonu ile kronik desipramin ve fluoksetin tedavisi tarafından in vivo enzim indüksiyonu ile sağlanmıştır (17). Yüklə 292,18 Kb. Dostları ilə paylaş:
|