T. C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi
ÇALIŞMAMIZDA KULLANILAN NSAİ İLAÇLAR
Yüklə 0,52 Mb. Pdf görüntüsü
|
|
ÇALIŞMAMIZDA KULLANILAN NSAİ İLAÇLAR LORNOKSİKAM (KLORTENOKSİKAM) Lornoksikamın farmokolojik açılımı: 6-kloro-4-hidroksi-2-metil-N-piridil-2H-tiyeno(2,3e)- 1,2- tiazine-3-karbaksamid-1,1-dioksiddir. Analjezik, antienflamatuar ve antipiretik özellikleri olan, oksikam sınıfının ,yeni nonsteroidal antienflamatuar ilacı lornoksikam’ın, oral ve parenteral formülleri mevcuttur. Bilinen oksikamlardan farkı, eliminasyon yarı ömrünün nispeten kısa olmasıdır (3 - 5 saat). Bu, ilacın tolerasyonu açısından avantaj yaratabilecek bir özelliktir (56).
olan oktanol/fosfat çözeltisi içinde (pH:7.4) dağılım katsayısı 1.8 olarak saptanır. Lornoksikam; fizyolojik pH’ta yüksek oranda iyonize olması ve düşük lipofilik özellikte olması sebebiyle yağ dokusunda yüksek dağılım hacmi gösterir. Lornoksikamın etki şekli: Siklooksijenaz-1 ve siklooksijenaz-2 izoenzimlerinin dengeli biçimde geçici olarak baskılanması yoluyla inflamasyon mediatörleri olan prostaglandinlerin sentezinin inhibisyonuna dayanır (57). Birinci derece klinik deneylerinden elde edilen veriler lornoksikamın; jinekolojik veya ortopedik bir cerrahi müdahalenin ardından meydana gelen postoperatif ağrının tedavisinde, opioid analjeziklerden morfin, petidin (meperidin) ve tramadol kadar etkili olduğunu ve ağız cerrahisinin ardından ağrıların tedavisinde diğer NSAİ 'ler kadar etkili olduğunu ortaya koymaktadır. Lornoksikam ayrıca, osteoartrit, romatoid artrit, ankilozan spondilit, akut siyatik ve bel ağrısı semptomlarının ortadan kaldırılmasında, diğer 19
NSAİ’ler kadar etkilidir. Lornoksikamın gözlenen en sık yan etki gastrointestinal rahatsızlıklardır (58). Bugüne kadar elde edilen sınırlı klinik tecrübeler, diğer birçok NSAİ'lerde olduğu gibi lornoksikamın, orta ve şiddetli ağrı tedavisi için opioid analjeziklere, daha iyi tolere edilen bir alternatif olabileceğini ortaya koymaktadır. Farmakodinamik Özellikleri : Diğer nonsteroid antienflamatuar ajanlarda olduğu gibi lornoksikam siklooksijenaz inhibisyonu aracılığıyla prostaglandin (PG) sentezini baskılar. Fakat 5-lipoksijenazı baskılamaz. Lornoksikamın, in vitro olarak, sıçan polimorfonükleer lökositlerde, PGD 2 formasyonunu inhibe etme açısından tenoksikamdan 100 kat daha kuvvetli (moler bazda) olduğu ve invivo olarak farelerde, araşidonik asitle indometasin veya piroksikamdan daha etkin olduğu bildirilmiştir. Lornoksikam hem hayvan hem de insan modellerinde analjezik ve antienflamatuar etkinlik göstermiştir. İnsan diş çekimi modelinde dozla ilişkili analjezi göstermiş ve fareler üzerinde asetilkolinle indüklenen ağrı testinde tenoksikamdan, yaklaşık 10 kat daha fazla analjezik aktivite göstermiştir. Ayrıca, poliartirite bağlı ayak şişkinliğini önlemede tenoksikamdan 10 kat daha etkilidir (59). Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan karşılaştırılmalı araştırmalarda, lornoksikam (16 mg/gün), naproksen(1000 mg/gün)’e göre, daha az gastroduodenal hasar yaptığı endoskopik açıdan doğrulanmıştır. Lornoksikam (8 mg/gün), indometasin (100 mg/gün) ‘e göre daha az fekal kan kaybına yol açma eğilimi göstermiştir. Lornoksikam; 2 hafta süreyle günde iki kez 4 mg dozunda verildiğinde, serum pepsinojen 1 seviyelerini (gastrik mukozal durum indeksi) artırmamıştır (56). Sağlıklı gönüllüler ve renal bozukluğu olan hastalar üzerinde yapılan araştırmalarda, lornoksikam verildikten sonra herhangi bir nefrotoksisite kanıtına rastlanmamıştır (60).
(ortalama 0.33-0.75 saat içinde). Lornoksikam 4 mg dozunda alındığında, 2.5 saat içerisinde 270 μg/L pik plazma konsantrasyonuna ulaşır. Günde iki kez 2 ila 6 mg doz aralığında doza bağımlı olarak etki gösterir. Lornoksikamın emilimi gıda varlığında gecikir ve %20 oranında azalır. Sağlıklı gönüllülerde, ilaç eliminasyonun gecikmesi ile ilişkili plazma konsantrasyonlarının oldukça yüksek seviyede seyretmesi, lornoksikam metabolizmasının bazı bireylerde bozulabileceğini ortaya koymaktadır. Lornoksikam düşük dağılım hacmi ile (0,2 L/kg), plazma proteinlerine (büyük oranda albumine-HSA) yüksek konsantrasyonlarda bağlanır (%99). Sinoyal sıvı da dahil perivasküler interstisyel alanlara kolayca yayılır. 20
Lornoksikamın kısa yarılanma ömrüne bağlı olarak tekrarlanan dozlarında farmakokinetik özelliklerinde belirgin bir değişiklik bildirilmemiştir. Lornoksikam karaciğerde, etkin olmayan 5’-hidroksi-lornoksikam metabolitine dönüşür. Renal (%42) ve fekal (%51) yolla elimine olur. Bireyler arasında önemli ölçüde çeşitlilik gösteren, nispeten kısa bir terminal plazma eliminasyonu yarı ömrü (sağlıklı genç gönüllülerde ortalama 3 - 5 saat) vardır . Lornoksikamın farmakokinetikleri ileri yaş veya renal bozukluk nedeni ile önemli ölçüde değişmeyecekmiş gibi görünmektedir. Ancak hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda etkin olmayan metabolit birikmesi meydana gelmiştir. İlacın enterohepatik eliminasyonunun artması, ciddi renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda renal eliminasyonun azalmasını telafi edebilir. Terapötik Potansiyel Akut ağrı: Az sayıda plasebo kontrollü öncül araştırmalar ve diğer karşılaştırmalı klinik araştırmalar, lornoksikamın ağız cerrahisi veya başka bir cerrahi müdahalenin ardından etkili analjezi sağladığını göstermiştir. İntravenöz yoldan verilen lornoksikamın (8 mg), petidin (50 mg) kadar etkili olduğu ve jinekolojik veya ortopedik cerrahinin ardından intravenöz analjezi sağlama konusunda en az tramadol 50 mg kadar etkili olduğu bildirilmiştir . Lornoksikam ortopedik operasyonlarda hasta kontrollü analjezi için de morfin ile karşılaştırılabilen bir ilaçtır.
etkinliğinin günde iki kez 4 mg’dan günde iki kez 8 mg kadar değişen dozda oral yoldan verilmesiyle, osteoartritte; diklofenakla, romatoid artiritte; diklofenak, naproksen veya piroksikamla, ankilozan spondilitte; indometasinle ve bel ağrısında; diklofenak veya naproksenle benzer olduğu tespit edilmiştir .
ve gastroinstestinal rahatsızlıklar (ağrı, dispepsi, mide bulantısı, kusma) en yaygın görülen istenmeyen olaylardır. Bu etkiler NSAİ’lerin COX enzimini inhibe etmesi sonucunda hem proinflamatuar hem de gastroprotektif yararı olan prostoglandinleri inhibe etmesi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Güvenlik çalışmalarında yapılan ölçümlerde 160 mg’a kadar lornoksikamın tek dozunun ciddi toksisite yaratmadığı saptanmıştır. Beklendiği gibi parenteral yoldan alınan lornoksikam postoperatif ağrısı olan hastalarda, parenteral opioid analjeziklerden daha iyi tolere edilme eğilimi göstermiştir . Lornoksikamın farmakokinetikleri birlikte alınan antasitler veya ranitidin tarafından belirgin olarak değiştirilmez. Lornoksikam; simetidin, warfarin, sülfonilüre, lityum, furosemid ve 21
metotreksatla farmakokinetik ve/veya farmakodinamik etkileşimi diğer NSAİ’lerle aynıdır. Lornoksikam, hepatik ilaç metabolize edici enzimleri etkilemeyerek, sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, fenazon(antipirin) klirensini değiştirmemiştir. Nifedipin, dietilstilbestarol, klotrimatazol, mikanozol, fenprokurmon ve akenokumarol lornoksikamın karaciğerde 5-Hidroksilasyonunu inhibe ederek metabolitlerinin oluşmasını önlerler .Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve warfarin, oral sülfonilüre, loop veya tiyazid diüretiği veya digoksin kullanan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Antikoagülanlar veya trombosit agregasyonunu inhibe edici ilaçlar ile beraber kullanımda kanama süresinin uzamasına neden olabilmektedir.
alerjisi olanlarda, salisilat veya diğer NSAİ ‘lere karşı aşırı duyarlılığı olanlarda, aktif veya yerleşik mide veya duedenum ülseri olanlarda, böbrek fonksiyonu orta veya ağır düzeyde kısıtlı olanlarda, ağır karaciğer yetersizliği olan hastalarda ve ağır kalp yetmezliğine sahip hastalarda kontrendikedir. Koagülasyon parametrelerinde bozukluğu olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Doz ve Kullanım Şekli: Klinik deneylerde kullanılan en yaygın lornoksikam dozları, bel ağrısı ve ankilozan spondilit tedavisi için, günde iki veya üç kez 4 mg veya günde iki kez 8 mg’dır (oral ). Postoperatif ağrı yönetimi için 4 mg , 8 mg veya 16mg tek ve tekrar dozlarıdır. Oral veya intravenöz yoldan kullanılır (61). 22
TENOKSİKAM
Uzun yarı ömürlü nonsteroid antiinflamatuar ilaçtır. Antiinflamatuar, analjezik, antipiretik ve antiromatizmal etkilidir. Günde tek doz kullanılır. Prostaglandin sentezini inhibe eder. Fagosit ve histamin salınımı dahil çeşitli lökosit fonksiyonlarını önler. İnflamasyon bölgesindeki çeşitli oksijen radikallerini ortadan kaldırır. Etkisini kısa sürede gösterir. Gastrotoksik etkisi düşüktür. Parenteral veya oral uygulamalardan sonraki farmakokinetiği benzerdir. Biyoyararlığı %100, yaklaşık %99 kan proteinlerine bağlanma oranı vardır. Düşük sistemik klirens ve eliminasyon yarılanma süresine (70 saat) sahiptir. Uzun süreli kullanımlarda vücutta birikim yapmaz. İlaç etkileşimi çok düşüktür.Yaşlılarda böbrek veya karaciğer yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekmez (62).
- Romatoid artrit - Osteoartrit - Artroz - Ankilozan spondilit - Tendinit, bursit, omuz artriti, kalça periartriti, burkulma ve incinmeler gibi eklem dışı hastalıklar - Epikondilit, siyatalji, lumbago, akut gut ve travmatik olgular gibi iskelet ve kas sisteminin ağrılı, enflamatuar ve dejeneratif hastalıklar - Postoperatif Ağrı (62,63,64). Kontrendikasyonlar: Tenoksikama aşırı duyarlı hastalar ile mide, duodenum ülseri, gastrointestinal kanama ve kronik gastrit öyküsü veren olgularda kullanılmamalıdır. İleri derecede böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Yan Etkileri: Tenoksikam ile yapılan bir yıl gibi uzun süreli klinik çalışmalarda önerilen günlük dozu alan hastaların ilacı iyi tolere ettiği saptanmıştır (65).
23 Deri ve yumuşak doku: (% 2.5) Döküntü, kaşıntı, eritem ve ürtiker, fotodermatoz. Stevens- Johnson sendromu, Lyell sendromu gibi deri lezyonları çok enderdir. Üriner sistem: (%1-2), BUN ve serum kreatinin yükselmesi. Karağer ve safra yolları: (%1-2) SGOT, SGPT, GGT ve bilirubin yükselmesi. Hematopoetik sistem: Hemoglobin azalması ve granülositopeni. Tedavi süresince psikiyatrik (%1.7) ve metabolik (%1) yan etkiler de izlenebilir. İlaç Etkileşmeleri:
Tenoksikam terapötik dozlarda antasitler, simetidin, oral antidiabetikler ve oral antikoagülanlar ile farmakokinetik bir etkileşme yapmaz. Probenesid, tenoksikamın eliminasyon hızını artırır. Kardiyotonik ve antihipertansif ilaçlarla bir etkileşme söz konusu olmamakla beraber, potasyum tutucu. diüretiklerle birlikte kullanılmamalıdır(65). Çalışmamızda, 20 mg’lık parenteral formu kullanılmıştır. 24
MATERYAL VE METOD Bu çalışma; 2008 mart - 2008 temmuz Dr. Lütfi Kırdar Kartal Egitim ve Araştırma Hastanesi Ameliyathanesinde Ortopedi, ve Plastik Cerrahi Kliniklerince elektif olarak ameliyatı planlanan, ASA I , yaşları 15-65 arasındaki toplam 45 hastada uygulandı.
Aşağıda belirtilmiş durumu olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi: 1. 15 yaş altı ve 65 yaş üstü olanlar, 2. Periferik damar hastalığı olanlar, 3. Kontrol altında olmayan hipertansiyonu olanlar, 4. Orak hücreli anemisi olanlar, 5. Kardiovasküler ve nörolojik hastalığı olanlar, 6. Daha önce geçirilmiş tromboemboli hikayesi olanlar, 7. Gebeler, 8. Antikoagülan tedavi alanlar, 9. Kullanılacak ilaçlara karşı alerjisi olanlar, 10. Ameliyat edilecek ekstremitede lokal enfeksiyonu olanlar, 11. Ameliyat süresi 120 dakika üzerinde olanlar.
bilgilendirildi ve yazılı onamları alındı. Tüm hastalara ameliyat edilmeyen koldan 20 G branül ile i.v. damar yolu açıldıktan sonra operasyon odasına alındı. EKG(AMS CAMS II ANESTHESIA MONITOR), noninvaziv kan basıncı(AMS CAMS II ANESTHESIA MONITOR) ve puls oksimetre(AMS CAMS II ANESTHESİA MONITOR ile monitörizasyonları yapıldı. Opere edilecek üst ekstremitede 22 G branül ile el sırtından venöz damar yolu açılarak tespit edildi. Çalışmaya alınan 45 hasta rasgele olarak 3 eşit gruba ayrıldı. Grup I’deki hastalara %2 lidokain HCL 3 mg / kg olacak şekilde hazırlandı.(%2 ‘lik 100 mg lidokain / 5 ml içeren ampul Aritmal %2 – Biosel ) %0.9 NaCl ile 40 ml’ye tamamlandı. Grup II’deki hastalara %2 lidokain 3 mg / kg’a ek olarak Tenoksikam 20 mg ( 20 mg tenoksikam içeren
liyofilize enjektabl 20 mg, 1 flakon + 1 eritici ampul Oksamen- Mustafa Nevzat) eklendi ve %0.9 NaCl ile 40 ml’ye tamamlandı. 25
Grup III’deki hastalara %2 lidokain 3 mg / kg ’a ek olarak Lornoksikam 8 mg( 8 mg lornoksikam içeren enjektabl 1 flakon + 2 mL’lik çözücü ampul Xefo – Abdi İbrahim ) eklendi ve %0.9 NaCl ile 40 ml’ye tamamlandı. Operasyonun gerçekleştirileceği ekstremite 3 dakika boyunca baş seviyesinden yukarıda tutulduktan sonra distalden başlanarak proksimale dogru ''Esmarch'' bandaj sarıldı. Pnömatik turnike üst kol bölgesinden altına pamuk sarıldıktan sonra yerleştirildi. Proksimal turnike sistolik arter basıncının değerinin 100 mmHg üzeri veya 150 mmHg olacak şekilde şişirildi. ''Esmarch'' bandajının çözülmesinden sonra radial nabız ve tırnak altı kapiller dolumlarının olmadığı görüldü. Ardından hazırlanan solüsyon 90 saniyeden uzun sürede uygulandı. İlaç uygulamasının bitiminde süre başlatıldı. Oluşan analjezi ve anestezi, sensorial ve motor blok kontrol edildi. Sensorial blok gelişmesi ön kolda ve eldeki median, radial ve ulnar sinirlerin innerve ettiği bölgelere 6 ayrı noktadan 15-20 saniyelik aralıklarla iğne batırılarak (pinprick testi) değerlendirildi. Cerrahi analjezinin ortaya çıkış süresi; turnike altında iken enjeksiyonun sonlanmasından itibaren her 3 majör sinir dağılım bölgesinde iğne batma duyusunun algılanmasının kaybolmasına kadar geçen süre olarak belirlendi ve bulunan değerler kaydedildi. Motor blok için ise komple motor blok mevcudiyeti var veya yok olarak kaydedildi.
Turnike süresi olarak turnikenin şişirilmesinden ameliyatın sonunda turnikenin gevşetilmesine kadar olan süre dakika olarak belirlendi. Operasyon süresi olarak ameliyatın baslangıç zamanı ve sonlanma zamanı kaydedildi. Aradaki geçen süre dakika olarak belirlendi. Çalışma boyunca turnike öncesi, ilaç uygulama sonrası, operasyon başlangıcı, ve operasyonun 5., 10., 15., 20., 30., 45. ve 60. dakikalarında, turnike açıldıktan sonra 5., 15, 30, 45., 60., dakikalarda hemodinamik ölçümlerle eş zamanlı olarak, Görsel Analog Skala (Visual Analogue Scale – VAS), Sözel Ağrı Skalası (Verbal Pain Scale - VPS) değerlendirildi. Görsel Analog Skala (VAS): Bu yöntemde 10 cm’lik çizgi skala üzerinde 0 = hiç ağrı olmaması, 10 = dayanılmaz şiddette ağrı olacak şekilde görsel olarak değerlendirildi. Sözel Ağrı Skalası (VPS): Sözel olarak çeşitli sıfatlara rakamsal değerler verilerek 4 puanlık skala ile (1 = ağrı yok; 2 = hafif ağrı; 3 = orta şiddette ağrı; 4 = şiddetli ağrı) değerlendirildi. 26 Turnike açılması: Enjeksiyondan sonraki 40 dakika içerisinde operasyon sonlanmış olsada bu süreden önce turnike indirilmedi. Operasyon sonunda turnike, dönüşümlü indirme ve şişirme periodları ile aralıklı olarak indirildi. Operasyon tamamlanmadan cerrah tarafından kanama kontrolü istendiğinde 5 sn. süren bir turnike indirilmesi ile kanama kontrolü yaptırıldı. Daha uzun süreli kanama kontrolü gereken hasta popülasyonu çalışma dışı bırakıldı. Turnike ilk olarak indirildikten sonra 10 sn. beklendi ve sonra tekrar şişirildi ve 1 dakikalık sabit bir süre beklendikten sonra yeniden indirildi. Aynı süreler kullanılarak bu işlem 3 kez tekrarlandıktan sonra turnike tekrar şişirilmemek üzere indirildi. Turnike indirilmesinden sonraki veri toplama işlemine bu andan sonra başlandı. Turnike indirilmesini takiben, sensoryal blok geri dönüşü iğne batmasının algılanmasının başladığı süre olarak değerlendirildi. Postoperatif ağrı baslangıcı cerrahi bölgesinde yanma hissinin tanımlanması olarak kabul edildi. Hastalar turnike açılmasını takiben 60 dakika postoperatif derlenme odasında gözlendi. Turnikenin açılmasından sonraki 5., 15., 30., 45., 60. dakikalarda ve bunun dışında hasta ne zaman ağrıdan sikayet ederse VAS, VPS ve kalp hızı, kan basıncı ve SpO 2
açısından değerlendirildi. VAS>4 değerine ulaşınca veya VPS "orta" olunca analjezik uygulandı ve ilk analjezik verilme zamanı kaydedildi. İlk analjezik verilme zamanı postoperatif analjezinin bittiğinin göstergesi kabul edildi ve hastaların çalışma kriterleri açısından takibine son verildi. Hastalar tüm operasyon süresince ve postoperatif 60 dakika boyunca istenmeyen yan etkilerin belirtileri açısından izlendi. Veriler kaydedildi. İstatistiksel Değerlendirme: Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapıldı.Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart sapma) yanı sıra grupların tekrarlayan ölçümlerinde eşlendirilmiş tek yönlü varyans analizi, alt grup karşılaştırmalarında Newman Keuls çoklu karşılaştırma testi, gruplar arası karşılaştırmalarda tek yönlü varyans analizi testi alt grup karşılaştırmalarında Tukey çoklu karşılaştırma testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi. Tablo 3, Tablo 4, Tablo 5 protokol numaraları, ad-soyad (baş harfleriyle), yaş, cinsiyet, boy, ağırlık, tanı ve ASA özelliklerini içeren hastaların dökümünü göstermektedir. 27
Tablo
3 . Grup I'deki Hastaların Dökümü No Protokol İsim Yaş Cinsiyet Boy(cm) Ağırlık Tanı ASA 1
N.S 60 K 165 75 Dupuytren Kontraktürü I 2 53635567516 E.A 44 K
77 Dupuytren Kontraktürü I 3 43429065700 Z.D 56 E 175 82 Dupuytren Kontraktürü I 4 18467721512 C.M 58 E 170 70 Tendon Kesisi I 5
Ş.B 30 K 155 65 Tendon Kesisi I 6 26150029982 S.A 50 K 152 74 Karpal Tünel Sendromu I 7 17797397572 B.D 25 E
80 Tendon Kesisi I 8
M.A 24 E 171 74 Tendon Kesisi I 9
T.A 36 E 179 73 Tendon Kesisi I 10 57394598460 C.K 58 E
84 Dupuytren Kontraktürü I 11 35695714932 A.K 30
E 177
65 Tendon Kesisi I 12 18638167088 H.I 27 K 155 74 Kitle Eksizyonu I 13 28847384756 H.Ç 48 E
77 Tendon Kesisi I 14 15683047532 N.Ç 22 K 155 52 Elde Kontraktür I 15 41092166830 İ.G 19 E 175 70 Tendon Kesisi I
Tablo 4 . Grup II'deki Hastaların Dökümü No Protokol İsim Yaş Cinsiyet Boy Ağırlık Tanı ASA 1
M.G 36 E 177 84 Tendon Kesisi I 2
A.A 38 E 165 60 Tendon Kesisi I 3
K.K 30 K 156 78 Karpal Tünel Sendromu I 4 25544009166 H.E 56 K 164 74 Karpal Tünel Sendromu I 5 27473265354 B.O 23 K 168 53 Kitle Eksizyonu I 6
İ.F 26 K 174 65 Tetik Parmak I 7 18311047836 M.M 33 E 172 74 Tendon Kesisi I 8
İ.V 40 K 170 82 Tendon Kesisi I 9 54355093576 A.G 31 K 165 67 Kitle Eksizyonu I 10 15986932542 S.Y 22 K 155 49 Tendon Kesisi I 11 50296202436 İ.G 31
175 83 Tendon Kesisi I 12 42256493960 N.Y 56 E
68 Kitle Eksizyonu I 13 20015708586 H.G 38 K 167 72 Tetik Parmak I 14 40936608062 O.T 55 K 174 82 Kitle Eksizyonu I 15 49816676580 Ş.D 38 E 177 86 Tendon Kesisi I |