Vadlīnijas ginekoloģijas onkoloģisko saslimšanu diagnostikai, stadijas noteikšanai, ārstēšanai un novērošanai

5.Shēma: vadlīnijas gestācijas trofoblastisko slimību ārstēšanai



6.Shēma: gestācijas trofoblastiskās neoplāzijas ārstēšanas vadlīnijas



7.Shēma: gestācijas trofoblastiskās neoplāzijas ārstēšanas vadlīnijas



7.5 Pierakstu veikšana pacientēm ar trofoblastisko slimību

Ārstējot trofoblastisko slimību ik nedēļu ir jāveic hCG mērījums un tas ir jāatzīmē uz milimetru papīra. Līdzās šiem mērījumiem ir jādokumentē radioloģiskie izmeklējumi un saņemtā ārstēšana.

8.Shēma: vadlīnijas gestācijas trofoblastisko slimību ārstēšanai



3.Pielikums

Ķīmijterapijas protokoli

Ķīmijterapijas protokoli ar vienu preparātu zema riska trofoblastiskās neoplāzijas gadījumā. PVO skaitlis 6 vai mazāks.

1. Metotreksāts 0.4 mg/kg 1 reizi dienā 5 dienas IM.

2. Metotreksāta-Citrovora faktora Protokols.

DIENA TERAPIJA

1 Pilna asins aina, SGOT

MTX, 1 mg/kg, IM

2 CF, O.1 mg/kg, IM

3 MTX, 1 mg/kg, IM

4 CF, O.1 mg/kg, IM

5 MTX, 1 mg/kg, IM

6 CF, O.1 mg/kg, IM

7 MTX, 1 mg/kg, IM

8 CF, O.1 mg/kg, IM

MTX = METHOTREXATE

CF = CITROVORUM FAKTORS

3. Metotreksāts 50 mg/kg vienu reizi nedēļā IM.

4. Aktinomicīns 12 mkg/kg dienā 15 dienas.

5. Aktinomicīns-D 1.25 mg/m2 1 reizi 2 nedēļās.

6. Metotreksāts 250 mg infūzija 12 stundu laikā.

Ieteikumi pēc neefektīvas pirmās kārtas ārstēšanas ar vienu ķīmijpreparātu zema riska gestācijas trofoblastiskās slimības gadījumā (Riska skaitlis 6)

Ja netika novērota atbildes reakcija izmantojot vienu ķīmijpreparātu „pulsējošā” režīmā, vienalga, vai ticis izmantots Metotreksāts 50mg/m² vai Aktinomicīns 1.25 mg/m², vai Metotreksāts ar Citrovora faktoru, ir iespējams šo pašu medikamentu nozīmēt nepārtrauktā 5 dienu režīmā, tas ir, Metotreksāts 0.4 mg/kg dienā 5 dienas vai Aktinomicīns 12 mkg/kg dienā 5 dienas, pirms mainīt terapiju uz citu ķīmijpreparātu. Neefektīva ārstēšana „pulsējošā” režīmā tiek saistīta ar nepietiekamu šūnu ekspozīciju efektīvai ķīmijpreparāta koncentrācijai serumā. „Pulsējošā” režīma nomaiņa uz nepārtrauktu režīmu ļauj izvairīties no vairāku ķīmijpreparātu lietošanas vairāk kā 50% pacientu.

Vairāku ķīmijpreparātu terapija augsta riska gestācijas trofoblastiskās slimības ārstēšanā, PVO riska skaitlis 7 vai vairāk.

Etopozīds (VP-16), Metotreksāts un Aktinomicīns D mainot ik nedēļu ar Ciklofosfamīdu un Vinkristīnu.

EMA-CO tiek pielietots ik nedēļu ar 14 dienu starplaiku.

1.Diena (A) Aktinomicīns D 500 mkg IV izmantojot jaunu IV katetru.

Etopozīds 100 mg/m2 30-50 min laikā

Metotreksāts 100 mg/m2 IV infūzija 1 stundas laikā, pēc kuras

Metotreksāts 200 mg/m2 IV infūzija 12 stundu garumā ar pumpi.

2.Diena (A) Aktinomicīns D 500 mkg IV izmantojot jaunu IV katetru.

Etopozīds 100 mg/m2 30-50 min laikā

Folijskābe 15mg IV 6 stundu laikā kopā 8 devas uzsākot 24h pēc Metotreksāta bolus devas. Reizēm folijskābe tiek nozīmēta 12 stundu garumā ar kopējo daudzumu 4 devas pa 15 mg per os 24h pēc Metotreksāta terapijas uzsākšanas.

8.Diena (B) Vinkristīns 1 mg/m2 IV

Ciklofosfamīds 600 mg/m2 IV.

PIEZĪME:

1. Var tikt nozīmēts Neupogēns. Jāatceras, ka tas ir jāuzsāk 24h pēc 2.dienas ķīmijterapijas un ir jāpārtrauc 24h pirms CO.

2. Ja kreatinīns ir lielāks par 2.0, ir jānosaka kreatinīna klīrenss un tam ir jābūt 50 ml/min un vairāk.

3. Ķīmijterapijas kurss tiek atkārtots cikla 15.dienā.

4. ķīmijterapija tiek nozīmēta, kad leikocītu skaits > 3000/ml, granulocītu skaits >1500/ml, trombocītu skaits >100,000/ml, pēc gļotādu iekaisuma un 3.pakāpes gastrointestinālas infekcijas izārstēšanas. Ja toksicitāte neļauj uzsākt kursu B ilgāk par 6 dienām, ir jāatkārto kurss A.

Kombinētā ķīmijterapija smadzeņu metastāžu gadījumā – EMA-CO ar augstu devu Metotreksātu

Gadījumos ar gestācijas trofoblastisko neoplāziju un metastāzēm galvas smadzenēs EMA-CO protokols tiek modificēts. Metotreksāta deva tiek palielināta līdz 1000 mg/m². Metotreksāta infūzija tiek nozīmēta 24 stundu garumā. Ir jāsaglabā sārmains urīns ar pH >7.5 nozīmējot bikarbonātus IV. Uzmanīgi ir jāseko līdzi urīna tilpumam un pH. Ja tiek nozīmēts Neupogēns, tā ievade ir jāuzsāk 24h pēc pēdējās ķīmijterapijas un jāpārtrauc 24h pirms nākamās plānotās ķīmijterapijas.

Kombinēta ķīmijterapija augsta riska trofoblastiskās neoplāzijas gadījumā ar rezistenci pret EMA-CO vai recidivējot pēc kombinētas ķīmijterapijas

Visbiežāk šādās situācijās tiek izmantots EP-EMA protokols. EMA tiek nozīmēts standarta režīmā un Etopozīds un Cisplatīns tiek nozīmēts Ciklofosfamīda un Vinkristīna vietā. Šis ir toksiskāks ķīmijterapijas protokols attiecībā pret EMA-CO.

„Charing Cross” protokols.

Cisplatīns tiek nozīmēts 1.dienā infūzijas veidā 80 mg/kg atšķaidot līdz 1 litram un ievada ar pumpi 12h laikā. Etopozīds 100 mg/m² tiek ievadīts 1h laikā.

8.dienā – EMA tiek nozīmēts standarta režīmā, bet otrajā dienā Aktinomicīns-D un etopozīds netiek nozīmēts. Kurss tiek atkārtots katras 15 dienas.

Neupogēns tiek nozīmēts 24h pēc pirmās Metotreksāta infūzijas un pārtraukts 24 stundas pirms 8.dienas platīna ievadīšanas. Pēc tam Neupogēna ievadīšana tiek atjaunota pēc 24h kopš platīna ievadīšanas pārtraukšanas un pārtraukta pirms nākamās EMA ievadīšanas. Neupogēna ievadīšana ir rūpīgi jāplāno.

Mainīga režīma kombinēta ķīmijterapija augsta riska gestācijas trofoblastiskās neoplāzijas gadījumā: Metotreksāta, Actinomicīna un Ciklofosfamīda (MAC) protokols augsta riska gestācijas trofoblastiskās neoplāzijas gadījumā.

Šis režīms bieži ir ticis aizstāts ar EMA-CO protokolu.

Diena TERAPIJA

1.diena Pilna asinsaina, SGOT

Kompazīns, 25 mg, IM, PO vai PR

MTX, 1.0 mg/kg. IM

ACT-D, 12 mkg/kg, IV

Cyclophosphamide, 3 mg/kg, IV

2.diena Pilna asinsaina

Kompazīns, 25 mg, IM, PO vai PR

Leukovorīns, 0.1 mg/kg. IM

ACT-D, 12 mkg/kg, IV

Cyclophosphamide, 3 mg/kg, IV

3., 4., 5. diena atkārto 1.un 2.dienu

6.diena CF, 0.1 mg/kg, IM

7.diena Pilna asinsaina, SGOT

MTX, 1.0 mg/kg, IM

8.diena CF, 0,1 mg/kg, IM

Kursi tiek atkārtoti katras 2 nedēļas vai normalizējoties leikocītu un trombocītu skaitam.

„Bagshawe” 9-dienu kombinētās ķīmijterapijas protokols

Šis protokols ir toksiskāks attiecībā pret MAC un var tikt pielietots tikai izņēmuma gadījumos, tomēr atsevišķos ginekoloģiskās onkoloģijas centros šis protokols tiek izmantots pirmajā kārtā augsta riska gestācijas trofoblastiskās neoplāzijas gadījumā dēļ leikopēnijām, ko rada EMA-CO protokols.

Bleomicīns, Etopozīds un Cisplatīns (BEP) pret ķīmijterapiju rezistentas gestācijas trofoblastiskās neoplāzijas gadījumā un primāra olnīcu embrionālā attīstības perioda audzēja gadījumā

Etopozīds 100 mg IV atšķaidīts uz 500 ml fizioloģiskā šķīduma, kuru ievada infūzijas veidā 1h laikā 1.,2.,3. un 4.dienā.

Cisplatīns 100 mg/m2 1.dienā IV nepārtraukta infūzija 24h laikā atšķaidot līdz 6 litriem fizioloģiskā šķīduma ar infūzijas ātrumu 250 ml/h; pievienojot 20 mg KCl un 2 mg MgSO4 uz katru no pēdējiem 2 infūzijas litriem.

Bleomicīns 10 U/m² dienā 3 dienas; (2., 3. un 4.dienā); IV nepārtraukta infūzija 96h.

1.dienā pirms Cisplatīna nozīmē VP-16; 2.dienā VP-16 nozīmē hidratācijas laikā, ko veic pēc cisplatīna ievadīšanas; tad pabeidz hidratāciju (vienlaicīgi ar 1.bleomicīna infūziju) to ievadot atšķaidītā veidā ar fizioloģisko šķīdumu 150 ml/h 11h laikā. 3. un 4.dienā pirms 2. un 3. Bleomicīna cikla uzsākšanas nozīmē VP-16. Paralēli tiek nozīmēts Kitrils, Kompazīns un Benadrils.

Pētījumi, uz kuriem ir balstītas vadlīnijas gestācijas trofoblastisko slimību ārstēšanā

Tikai neliela daļa no izmantojamajiem ķīmijterapijas protokoliem gestācijas trofoblastisko slimību ārstēšanai ir analizēti prospektīvos, randomizētos pētījumos. Lūdz šim nav veikti tādi pētījumi, kas atbilstu Kohrane I un II kategorijas klīniskajiem pētījumiem. Pētījumi, uz kuriem ir balstīta trofoblastisko neoplāziju ārstēšana atbilst III Kohrane klīnisko pētījumu kategorijai. Tas ir attiecināms uz visiem augstāk minētajiem protokoliem.

Literatūras atsauces:

1. 
   Hancock BW, Newlands ES, Berkowitz RS, Chapman and Hall. Comprehensive review of GTD. Gestational Trophoblastic Disease, 1997.
   
2. 
   The Society of Gynecologic Oncologists’ Guidelines for referral to a gynaecologic oncologist: Rationale and benefits: Trophoblastic disease. Gynecol Oncol 2000;78:S13.
   
3. 
   Cole LA. Use of hCG tests for evaluating Trophoblastic Disease in Hancock et al., 2002.
   
4. 
   Cole LA, Sutton JM, Selecting an appropriate hCG test for managing gestational trophoblastic disease and cancer. J Reprod Med. 2006;51:217.
   
5. 
   Cole LA, Dai D, Leslie KK, Butler SA, Kohorn EI, Gestational trophoblastic diseases: 1. Pathophysiology of hyperglycosylated hCG. Gynecol Oncol. 2006;102:145-50.
   
6. 
   Cole LA, Butler SA, Khanlian SA, Giddings A, Muller CV, Seckl, MJ, Kohorn EI, Gestational Trophoblastic Disease 2. Hyperglycosylated human Chorionic Gonadotropin as a reliable Marker of Active Neoplasia. Gynec. Oncol. 2006; 102: 151-159.
   
7. 
   Kohorn EI, McCarthy SM, Taylor KJW: Nonmetastatic Gestational Trophoblastic Neoplasia. The Role of Ultrasonography and Magnetic Resonance Imaging. J. Reprod. Med 43:14-20, 1998.
   
8. 
   Ngan HYS, Benedet JL, Jones III HW, Bender HG, Pecorelli S.FIGO Staging and Risk Factor Scoring for Trophoblastic Neoplasia. Int. J. Gynecol. Obstet. 77: 285 – 287, 2002.
   
9. 
   Kohorn EI: Staging and Assessing Trophoblastic Tumours, a Possible Solution to an Intractable Problem. J. Reprod. Med. 43: 33-36, 1998.
   
10. 
    Kohorn EI: Evaluation of the criteria used to make the diagnosis of non-metastatic gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 48:139-147, 1993.
    
11. 
    Kohorn EI: The Trophoblastic Tower of Babel Classifications Systems for Metastatic Gestational Trophoblastic Neoplasia. Gynecol Oncol 56:280-288, 1995.
    
12. 
    Hancock BW, Welch EM, Gillespie AM, et al, (2000) A Retrospective comparison of current and proposed staging and scoring systems for persistent gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Cancer, 10: 318-322.
    
13. 
    Kohorn EI, What we know about low-level hCG: definition, classification and management. J Reprod Med. 2004;49:433-7.
    
14. 
    Cole LA, Khanlian SA, Giddings A, Butler SA, Muller CY, Hammond C, Kohorn EI, Gestational trophoblastic diseases: 4.
    
15. 
    Presentation with persistent low positive human chorionic gonadotropin test results. Gynecol Oncol. 2006;102:165-72.
    
16. 
    Paradinas FJ, Pathology in Gestational Trophoblastic Disease. Hancock BW, Newlands ES, Berkowitz RS. Chapman and Hall, 1997. pp 43-76.
    
17. 
    Genest DR, Partial Hydatidiform Mole: Clinicopathological Features, Differential Diagnosis, Ploidy and Molecular Studies and Gold Standards for Diagnosis. Int.J. Ginecol. Path., 20: 315 – 322, 2001.
    
18. 
    Cole LA, Khanlian SA, Muller CY, Giddings A, Kohorn EI, Berkowitz R. Gestational trophoblastic diseases: 3. Human chorionic gonadotropin-free beta-subunit, a reliable marker of placental site trophoblastic tumours. Gynecol Oncol. 2006;102:160-4.
    
19. 
    Newlands ES, Bagshawe KD, Begent RHJ, Rustin GJS, Holden L: Results with the EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine) regimen in high risk gestational trophoblastic tumours, 1979 to 1989. Br. J. Obstet. Gynaecol. 98:550-7, 1991.
    
20. 
    Kohorn EI: Decision Making for Chemotherapy Administration in Patients with Low-Risk Gestational Trophoblastic Neoplasia. Int. J. Gynecol Cancer.6:279 -285, 1996.
    
21. 
    Rustin GJS, Newlands ES, Begent RHJ, Dent J, Bagshawe KD: Weekly Alternating Etoposide, Methotrexate, and Actinomycin/Vincristine and Cyclophosphamide Chemotherapy for the Treatment of CNS Metastases of Choriocarcinoma. J. Clin. Oncol. 7:900-903, 1989.
    
22. 
    Kohorn EI; Is lack of response to Single-Agent Chemotherapy in Gestational Trophoblastic Disease Associate with Dose Scheduling or Chemotherapy Resistance? Gynecol. Oncol. 85: 36-39, 2002.
    

Vadlīnijas cilvēka papillomas vīrusa (HPV) izraisīto ģenitālo bojājumu profilaksei, diagnostikai un ārstēšanai

8.1 Klīniskā cilvēka papillomas vīrusa manifestācija un ar to saistītās diagnozes

1. 
   Konstatējot ģenitālās kārpas prepubertātes vecumā ir jādomā par seksuālu vardarbību.
   

Pierādījumu līmenis C

2. 
   Konstatējot ģenitālās kārpas bērnam, nav nepieciešams veikt biopsiju.
   

Pierādījumu līmenis C

3. 
   Pacientes ar citoloģiskajām diagnozēm ASCUS, ASC-H, AGC, LSIL, HSIL vai konstatētām vēža šūnām ir atkāroti jāizmeklē vai jānosūta pie onkoginekologa atbilstoši nacionālajam dzemdes kakla vēža skrīninga programmas algoritmam.
   

Pierādījumu līmenis A

4. 
   Situācijās, kad ir aizdomas par dzemdes kakla vēzi, nepieciešams veikt biopsiju. Lielu, atipisku vai nedzīstošu ģenitālo kārpu gadījumā ar pastiprinātu pigmentāciju, asiņošanu, persistējošu izčūlojumu vai niezi ir jāveic biopsija. Pierādījumu līmenis A
   
5. 
   Citoloģiski konstatējot dzemdes kakla vēzi paciente ir jānosūta pie onkoginekologa 3 nedēļu laikā, bet konstatējot HSIL vai AGC uz kolposkopijas kabinetu 6 nedēļu laikā.
   

Pierādījumu līmenis C

8.2 HPV noteikšanas nozīme

1. 
   HPV DNS noteikšana tiek rekomendēta tikai sievietēm pēc 30 gadu vecuma vai sievietēm ar ASCUS un ir interpretējama tikai saistībā ar dzemdes kakla citoloģisko analīzi. HPV DNS noteikšana ļauj samazināt viltus pozitīvo gadījumu skaitu un palielināt onkocitoloģiskās iztriepes negatīvo paredzes vērtību.
   

Pierādījumu līmenis A

2. 
   Ņemot vērā augsto vīrusa prevalenci starp sievietēm ar LSIL, HSIL, un SCC, HPV DNS noteikšana šai grupai nav jāveic.
   

Pierādījumu līmenis A

3. 
   Ir nepieciešami papildus pētījumi, kas ļautu labāk izprast HPV infekcijas dabiskās un mākslīgās imunitātes īpatnības, lai varētu uzlabot skrīninga stratēģijas ar mērķi identificēt sievietes ar persistējošu infekciju.
   

Pierādījumu līmenis C

4. 
   Ne HPV antivielu noteikšanai, ne zema un augsta riska HPV DNS noteikšanai nav nozīmes lēmuma pieņemšanā par vakcinēšanos. Seroloģiskā izmeklēšana nav pietiekami jutīga un uzticama ārpus zinātniskajiem pētījumiem. Ja rezultāts ir pozitīvs, HPV DNS norāda tikai uz konkrētajā brīdī esošu infekciju, iespējams, pat ar vairāk tipiem, kas iekļauti vakcīnas sastāvā un, iespējams, ka tiek identificēti tikai viens vai divi, kas ir iekļauti vakcīnas sastāvā (10). Negatīvs rezultāts neizslēdz iepriekš iegūtu infekciju.
   

8.3 Profilakse

1. 
   Konsultējot un izglītojot pacientes par HPV izplatību seksuāli transmisīvā ceļā, ir jāpaskaidro, ka efektīvi novērst inficēšanos ar HPV infekciju var tikai atturēšanās no seksuāliem kontaktiem, kas ietver ne tikai anoģenitālu kontaktu, bet arī seksa palīglīdzekļu kopīgu izmantošanu. Pareizi lietots prezervatīvs samazina iespēju inficēties ar HPV infekciju. Izzūdot HPV izraisītam bojājumam, paciente joprojām var būt infekcioza.
   

Pierādījumu līmenis B

2. 
   HPV infekcija nav indikācija operatīvām dzemdībām, jo tādā veidā netiek izslēgta HPV transmisija no mātes.
   

Pierādījumu līmenis B

3. 
   Partnera nosūtīšana pie speciālista nesamazina atkārtotas inficēšanās risku un netiek rekomendēts HPV infekcijas profilaksē.
   

Pierādījumu līmenis B

4. 
   Dzemdes kakla vēža onkocitoloģiskais skrīnings ir sekundārā profilakse ar mērķi atklāt priekšvēža stāvokļus un samazināt risku vēža progresijai.
   

Pierādījumu līmenis A

5. 
   Tiek rekomendēts pārtraukt smēķēšanu pacientēm ar HPV infekciju vai ar to saistītajām saslimšanām.
   

Pierādījumu līmenis A

8.4 Dzemdes kakla vēža skrīnings

Skrīnings ir veicams atbilstoši Latvijas dzemdes kakla vēža skrīninga programmai.

8.5 Ģenitālo kārpu un dzemdes kakla priekšvēža stāvokļu ārstēšana

1. 
   Ģenitālo kārpu ārstēšana ietver konsultāciju par HPV infekcijas epidemioloģiju, profilaksi un ārstēšanas iespējām.
   

Pierādījumu līmenis C

2. 
   Ģenitālo kārpu ārstēšanā priekšroka dodama trihloretiķskābei. To var lietot uz maksts gļotādām un arī grūtniecības laikā.
   

Pierādījumu līmenis B

3. 
   Ārstēšanai ir izmantojamas 0.5% podofilotoksīna aplikācijas, kuras paciente var veikt pati. Ārstēšana ar podofilotoksīnu nav pieļaujama, ja bojājums skar urīnizvadkanālu, maksti, dzemdes kaklu, anālo atveri, kā arī tā kontrindicēta grūtniecības laikā.
   

Pierādījumu līmenis B

4. 
   Izteiktu ģenitālo kārpu gadījumā var tikt izmantotas imikvimoda aplikācijas. Imikvimoda aplikācijām priekšroka ir situācijās, ja kā otra iespējamā alternatīva ir tikai lāzerablācija narkozē.
   

Pierādījumu līmenis B

5. 
   Ārstējot ģenitālās kārpas, lāzerablācija ir izmantojama tikai gadījumos, kad visas iepriekšējās, mazāk invazīvās ārstēšanas metodes ir bijušas neveiksmīgas.
   

Pierādījumu līmenis B

6. 
   Ja ģenitālās kārpas ir atipiskas vai nereaģē uz terapijai, ir veicama biopsija vai ekscīzija VIN izslēgšanai.
   

Pierādījumu līmenis B

7. 
   Ģenitālās kārpas bērniem ārstē bērnu ginekologs.
   

Pierādījumu līmenis C

8. 
   Imūnkompromitētām pacientēm ģenitālo kārpu ārstēšana paredz imūnsupresīvās terapijas korekciju un ablatīvu vai ekscidējošu ģenitālo kārpu terapiju.
   

Pierādījumu līmenis B

8.6 HPV Vakcinācija

1. 
   Valsts institūcijām ir jānodrošina attiecīgās iestādes ar finansējumu HPV vakcinācijas izmaksu efektivitātes analizēšanai.
   

Pierādījumu līmenis C

1. 
   Papildus HPV vakcīnu izmaksu efektivitātes analizēšana ir veicama vīriešu populācijas vakcinēšanai, dažādām vecuma grupām, kā arī atsevišķu pacienšu vakcinēšanai.
   

Pierādījumu līmenis C

1. 
   HPV vakcinēšana pret augsta riska 16. un 18. tipu ir rekomendējama sievietēm 9 līdz 26 gadu vecumā dzemdes kakla vēža primārajā profilaksē.
   

Pierādījumu līmenis C

1. 
   HPV vakcinēšana pret zema riska 6. un 11. tipu ir rekomendējama sievietēm 9 līdz 26 gadu vecumā ģenitālo kārpu primārajā profilaksē.
   

Pierādījumu līmenis A

8.7 Konsultēšana

1. 
   HPV infekcijas diagnoze un ar to saistītās saslimšanas var radīt psiholoģiska rakstura problēmas. Ārstam ir jāskaidro pacientei par infekciju, tādējādi psiholoģiski atbalstot pacienti.
   

Pierādījumu līmenis C

2. 
   Veselības aprūpes speciālistiem ir jāuzsāk diskusija ar pacientēm par viņu seksuālo veselību.
   

Pierādījumu līmenis C

Literatūras atsauces:

Canadian Consensus Guidelines on Human Papillomavirus. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. August 2007, 29 (8): Supplement 3.