Çocuklarda gastroözofageal reflü Özofagusun Embriyolojisi, Anatomisi, Histolojisi ve Fonksiyonu

ÇOCUKLARDA GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ

Özofagusun Embriyolojisi, Anatomisi, Histolojisi ve Fonksiyonu

Gestasyonun 22. gününde özofagus, trakea ile birlikte bir orta çizgi divertikülü olarak ilkel farinksin hemen kaudalindeki ön bağırsaktan gelişir. Laringotrakeal divertikül kısa zamanda, ilkel farinksten ayrılır. Kraniokaudal yönde trakeoözofageal katlantılar gelişir. Birbirlerine yaklaşırlar ve trakeoözofageal septum denilen bir bölme oluştururlar. Bu bölme, ön bağırsağın kranial kısmını bir ventral parçaya (larinks, trakea, bronşioller, akciğerler) ve bir dorsal parçaya (orofarinks ve özofagus taslağı) ayırır (Şekil 1). 4. haftada özofagus, farinks ile mideyi birleştiren bir tüp şeklinde ortaya çıkar. Başlangıçta özofagus kısadır; ancak kalbin ve akciğerlerin büyümesi ve aşağıya inmesiyle hızla uzar. Tam uzunluğuna 7. haftada erişir. Epiteli ve bezleri, endoderm kökenlidir. Epitel çoğalarak, kısmen ya da tamamen lümeni tıkar; ancak normal olarak özofagusun yeniden kanalize olması embriyonel dönemin sonunda olaylanır. Doğumda özofagus uzunluğu, krikoid kıkırdaktan diafragmaya kadar yaklaşık 8-10 cm’dir. Bu uzunluk ilk 2-3 yılda ikiye katlanır ve erişkinlerde yaklaşık 25 cm uzunluğuna erişir. Özofagus uzunluğu, erkeklerde 40 cm (26-50 cm), kadınlarda 37 cm (22-41 cm)’dir. Çocuklarda özofagus uzunluğu boy/kilo’ya göre değişir.

Şekil 1

Özofagus, sindirim sisteminin en basit segmentidir, iki fonksiyonu vardır: Yutulan materyalin ağızdan mideye geçişini sağlamak ve mideden ağza geri kaçışını önlemektir. Özofagustaki bezlerin fonksiyonu, farinksten mideye kadar yutulan materyali ıslatmaktır.

.

Şekil 2

Özofagus 4 tabakadan oluşur. 1- Özofagus mukozası (keratinize olmamış squamoz epitel tabaka), 2- Submukozanın yoğun konnektif dokusu (muskularis mukoza ile birlikte), 3- Submukozanın elastik konnektif dokusu, 4- Muscularis propria (dış longitudinal tabaka ve iç sirküler tabaka) (Şekil 2). Özofagus kaslarının iki orjini var. Özofagusun üst kısmı (1/3 üst kısım) çizgili kas içerir ve inervasyonu kaudal bronşial arktan olur. Özofagusun üst kısmında çizgili kas kalınlaşır ve üst özofagus sfinkteri olarak adlandırılır. Üst özofagus sfinkteri aynı zamanda krikofaringeal kasın bir kısmını içerir ve en önemli görevi, özofagus içeriğinin larinks ve ağız boşluğuna kaçmasını önleyerek boğulma ve aspirasyonu önlemektir. Özofagusun orta kısmı miks kas tabakası (düz ve çizgili kas) içerir. Özofagusun alt 1/3 kısmı düz kas tabakası içerir. Özofagusun en alt tabakasında tonik-kontrakte sirküler düz kas tabakası, alt özofagus sfinkteri (AÖS) olarak adlandırılır. Bebeklerde bu alanda krural kaslar kalın ve iyi gelişmiştir ve oblik bir tünel sağlayarak alt özofagusu sıkar. Abdominal özofagus, term yenidoğanda birkaç mm uzunluğunda, erişkinlerde ise 3-6 cm uzunluğundadır. AÖS ve mide fundusu, hiatus yoluyla toraks ve abdominal diafragma ve özofagusa fibroelastik tabaka ile tutunur (Şekil 3).

Özofagus boyun düzeyinde arteriyel kanı inferior tiroid arterden ve toraks içinde de doğrudan aortanın özofageal dallarından alır. Distal özofagus ise inferior frenik ve sol gastrik arter dallarından beslenir. Özofagusun venöz yapılanması, birçok kollateral ile birlikte arteriyel bağlantılara paralellik gösterir. Lenfatik kanallar longitudinal olarak özofagus duvarları içinde seyreder ve penetrasyonlar aracılığıyla çevre lenf nodüllerine erişir. Özofagus hem sempatik hem de parasempatik innervasyona sahiptir. Parasempatik bağlantılar, üst bölümü innerve eden vagus ve rekürren sinirden alınır. Sempatik innervasyon ise sempatik zincirin mediastinal ve çölyak pleksusun rekürren dallarından gelir.



Şekil 3

AÖS, distal özofagusta artmış basınç alanı yaratarak reflüyü önlemede yardımcı olur. AÖS’nin iç komponentini, mide proksimali ve distal özofagusun düz kasları, dış komponentini krural diafragmayı distal özofagusa bağlayan frenoözofageal ligamant oluşturur. Çocuklarda AÖS yaklaşık 2 cm boyundadır. AÖS basıncını, AÖS’nin iç ve dış komponentleri meydana getirir. AÖS’nin kontraksiyonu, beslenme ve midedeki migratuar motor kompleksinin hızlı aktivitesi ile koordineli bir şekildedir. AÖS basıncındaki değişiklikler aynı sıklıkta midede migratuar motor komplekste de meydana gelir. AÖS basıncı aynı zamanda inspiryum sırasında krural diafragma kontraksiyonu yoluyla solunumla da koordinelidir. Tidal inspiryumda AÖS basıncı 10-20 mmHg iken derin inspiryumda basınç 50-150 mmHg’a artar. AÖS tonusunu kolinerjik sistem inerve etmektedir. Yutma sırasında AÖS’nin iç komponentinin refleks gevşemesi, farinksteki sensorial reseptörler aracılığıyla olur. Bu reseptörler ile afferent sinyal nukleus solitariousa gönderilir. AÖS’nin dış (krural) komponentini sol ve sağ frenik sinir uyarır. Krural diafragma, kostal diafragmadan önce kasılarak solunum sırasında antireflü fonksiyonunu arttırır.

Proksimal özofagusun çizgili kas motor inervasyonu ve distal özofagusun düz kas otonomik inervasyonu vagal sinir yoluyladır. Vagal sinir, yutma, emme sırasında ağız ve farinks kaslarının koordinasyonunu, üst özofagusun çizgili kas kontraksiyonunu ve özofagusun orta ve alt kısım düz kaslarının gevşeme yanıtını kontrol eder. Muskularis proprianın iç ve dış tabakası arasında Myenterik sinir pleksusu ve submukozada Meissner sinir pleksusu vardır. Meissner ve Myenterik sinir pleksusları, intrensek nöral yapıyı oluşturur. Bu enterik inervasyon, muskuler tabakanın motor aktivitesini kontrol eder.

Yutma sırasında sfinkter ve özofagus kordineli çalışır. Yutma, primer peristaltizm veya bir kontraksiyon dalgası ile farinksten başlar ve kesilmeden düz ve çizgili kaslarıda sürükleyerek kardiaya doğru ilerler. Bu peristaltik dalga uniform ve yavaştır. Yutma sırasında üst özofagus sfinkteri yutulan bolusun geçişine izin vermek için geçici olarak gevşer. Bu bolusun geçisinden hemen sonra sfinkter kapanır ve peristaltik kontraksiyon özofagusun gövdesine ilerler. Üst özofagus sfinkteri her yutmada açılır ve kapanır ve AÖS, yutmanın başlangıçından sonra gevşer, peristaltik dalga gelinceye kadar açık kalır, sonra sfinkter tekrar kontrakte olur ve dinlenme durumuna kadar basınç artar. Dinlenme durumunda üst ve alt sfinkter kapanır; fakat özofagus gövdesi yumuşaktır. Yutma ve primer peristaltizm, uyku sırasında azalır. Primer peristaltizmin yokluğunda meydana gelen özofagus kontraksiyonları, sekonder peristaltizmin oluşturduğu yutma ile olur. Sekonder peristaltizm aynı zamanda reflü tarafından tetiklenir ve reflü içeriğinin mideye geri gitmesini amaçlar. Aynı zamanda bu, primer peristaltizm tarafından temizlenemeyen kalıntı materyalinin sebep olduğu özofagus distansiyonu ile başlar. Sekonder kontraksiyon istemsizdir ve özofagus distansiyonu ile meydana gelir. Mide içeriğinin spontan reflüsünün temizlenmesinde ve peptik özofajitin önlenmesinde önemlidir. Sekonder peristaltizm, bebeklerde daha sıktır. Tersiyer kontraksiyon, nonperistaltik basınç yükselmesi olup orta ve alt düz kas segmentlerinde spontan meydana gelir, yutma veya reflü ile ilişkili değildir. Bu kontraksiyonlar yayılmayan dalgaları uyarırlar ve ekstrensek inervasyona bağlı değildir.

Özofagus peristaltizmi ve kontrol mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. AÖS, fonksiyonel bir sfinkterdir ve AÖS basıncı, mide ve özofagus gövde basıncından daha fazladır. Yutma sırasında AÖS basıncı azalır ve yaklaşık mide basıncı ile aynı seviyeye gelir. Alt özofagus tonusu, miyojeniktir. Özofagus gövde basıncı, özofagusun bulunduğu toraks kavitesi basıncı ile aynıdır. Toraks içindeki basınç solunum sırasında inspirasyonun sonlanıp ekspirasyonunun başlaması ile değişir. Diafragmadaki krural lifler, intraabdominal basıncın aniden arttığı durumlarda, sfinkter stresse girdiğinde sfinkter kaslarına ek olarak gastroözofageal yeterliliğin devamını sağlar. Kontraksiyon şiddeti ve hızı, sıcak yiyeceklerde artar, soğuk yiyeceklerde ise azalır. Soğuk aynı zamanda, sağlıklı insanlarda reflü epizotu ve AÖS geçici gevşemesinin postprandial oranlarını azaltır. AÖS’de meydana gelen yüksek basınç zonu, antireflü mekanizmanın en önemlilerinden biridir. AÖS geçici gevşemesi, yutma ve/veya özofagus gövdesinde peristaltik dalgaların olmadığında meydana gelir ve reflü özofajiti olan bebeklerde rapor edilmiştir. AÖS basıncı nöral, hormonal, beslenme, ilaçlar gibi birçok mekanizma ile düzenlenir. Beslenme sırasında artan gastrin, AÖS basıncını yükseltir. Alt özofagusun gastrine sensitivitesi yaşa bağlıdır. Vagusun uyarılması, sfinkter tonusunda ani düşüşe neden olur. Motilin, protein, prokinetikler, AÖS basıncını arttırırken progesteron, sekretin, kolesistokinin, şişmanlık, alkol, çikolata, ilaçlar (benzodiazepin, teofilin, atropin) ise AÖS basıncını azaltır.

Yapılan bir çalışmada primer peristaltizm reflünün % 83’ünü temizlerken, sekonder peristaltizm nadir ve disorganize (sadece % 19’u peristaltik) olup reflünün % 1’den daha azını temizlediği gösterilmiştir. Uykuda reflüye yutma yanıtı, gün boyunca oluşandan daha azdır; o yüzden uykuda reflüye karşı koruyucu mekanizmalar daha az efektiftir.

Normal bir erişkinde mide ve özofagus bağlantısı dikey hatta gelen bir boruya yatay bağlanan bir balon gibidir. Mide içeriğinin AÖS ve çevresine ulaşması zordur. Ayrıca fundusta yutularak biriken hava basınç ile AÖS’ün kapatılmasına yardımcı olur. Ama yenidoğmuş bir bebeğin midesi yemek borusunun hemen hemen dikeye yakın devam eden J harfi şeklindeki bir parçası gibidir. Bu nedenle çok kolay reflü olabilir. Midenin özofagusun devamı şeklinde olmasının nedeni, henüz tam kasılıp lokmayı ilerletemeyen yemek borusundan kolayca sütün mideye ulaşmasını sağlamaktır. Yaş ilerledikçe mide daha yatay duruma geçer. Tam olarak erişkine yakın hale gelmesi 2 yaşı bulur. Erişkinlerde gıdalar mideye ulaşınca önce fundus tarafından karşılanır ve yavaş yavaş mide korpusuna aktarılır. Diğer bir deyişle erişkinlerin midesi yukarıdan aşağıya doğru dolar. Bebeklerde ise mide fundusu olmadığından gıdalar doğrudan korpusa düşer ve mide aşağıdan yukarıya doğru dolar. Bu farklı işleyiş GÖR’e zemin hazırlar.

Gastroözofageal Reflü Tanımı

GÖR, mide içeriğinin istemsiz olarak özofagusa kaçması olarak tanımlanır. İlk iki ayda gelişimsel immatüriteye bağlı olarak yemeklerden sonraki ilk saatte ve uykunun ilk başlarında fizyolojik olarak reflü oluşur. Midedeki asit sıvısının özofagusa geçiş süresi uzadığında veya sayısı arttığında patolojik sonuçlar ortaya çıkar. GÖRH’ nin en sık semptomları kusma ve regürjitasyondur. Kusma, genellikle istemsiz ve bulantı hissi ile olan az veya çok kuvvetle reflü materyalinin ağız dışına çıkması anlamına gelir. Ters peristaltizmdir ve sıklıkla terleme, solukluk ve hasta hissetme gibi otonomik bulgularla birliktedir. Regürjitasyon ise, ağzın içine veya dışına eforsuz reflü materyalinin gelmesidir ve sıklıkla bebeklerde görülür. Çocuklar ise regürjitasyon olduğunda yutkunma hareketi yaparlar. Ruminasyon, istemli olarak son yenen yiyeceklerin regürjitasyonu ve sonrasında tekrar yutulması veya tükürülmesidir.

GÖR’nün 3 tipi vardır.

Fizyolojik GÖR: Yemeği takiben az miktarda reflü oluşmasıdır. Erişkinlerde genellikle geğirme, bebeklerde ise kusmayla meydana gelir. Anglosakson terminolojisinde ‘’Happy spitters – possetting baby’’ başlıklarıyla yer almaktadır. Pediatri pratiğinde en sık bu tip reflüye rastlanmaktadır. Genellikle tedavi gerektirmez.

Fonksiyonel GÖR: Komplikasyonsuz seyreden GÖR olup kusmalar sıktır.

GÖR Hastalığı: Mide içeriğinin özofagusa kaçışı çocukta semptoma yol açıyor, yaşam kalitesini etkiliyor ve patolojik sekel bırakıyorsa GÖRH olarak tanımlanır. En sık bulguları göğüs yanması, kusma, disfaji, boğazda takılma hissi, geğirme ve gelişme geriliğidir. Hastalığa bağlı diğer bulgular arasında kronik öksürük, hırıltılı solunum, ses kısıklığı, stridor, boğaz ağrısı, rekürren krup ve obstrüktif apne bulunur.

Reflü etkenleri baz alındığında ise GÖR, primer GÖR (anatomik veya fizyolojik anormallikler) ve sekonder GÖR (inek sütü veya diğer besin alerjisi gibi diğer hastalıklar) şeklinde ayrılmaktadır. Primer GÖR, üst gastrointestinal sistemin primer fonksiyon bozukluğu sonucu oluşurken sekonder GÖR, sistemik skleroz veya nörolojik bozukluk gibi sistemik hastalıkların meydana getirdiği dismotilite sonucu oluşur.

Sessiz GÖR, regürjitasyon veya kusma olmadan sadece komplikasyonların varlığında oluşan reflüye verilen isimdir. Regürjitasyon semptomu olmadan pH monitorizasyonu ile reflünün gösterilmesi sessiz GÖRH’dir.

Faringolarengeal reflü (FLR), mide içeriğinin özofagustan yukarı orofarinks ve veya nazofarinkse kaçıp semptomlara ve doku hasarına neden olmasıyla oluşur. Doku hasarı, mide içeriğinin (asit, pepsin) direkt teması veya refleks yolla veya bilinmeyen faktörlerle olur. Aynı zamanda larinksin belirgin defans mekanizmasıda bulunmamamaktadır. Çocuklarda FLR sıklığı tam bilinmemektedir; erişkin hastalarda ise % 4-10 olarak bilinmektedir. FLR, vokal kord granülomu, ülser, polipoid dejenerasyon (Reinke ödemi) ve fonksiyonel ses hastalıkları ile ilişkilidir. Pediatrik FLR’nin spesifik klinik bulguları yoktur. Boğuk ses, boğazın arkasında dolgunluk hissi, postnazal akıntı, boğaz temizleme, kronik öksürük ve laringospazm gibi laringeal semptomları içerir. GÖR’lü hastalarda supin pozisyonda gece reflü olmasına rağmen, FLR’de daha çok dik pozisyonda gündüz reflü olur. GÖR’deki regürjitasyon ve pirozis semptomları yerine FLR’de genellikle boğazda bir şey takılma hissi, ses kısıklığı, öksürük ya da boğazda ağrı semptomları olur. GÖR’ de günde tek doz proton pompa inhibitörü (PPİ) tedavisi tercih edilirken FLR’de etkin tedavi için PPİ günde iki kez uygulanmaktadır.

Duodenogastrik reflü, yemekten sonra ve gece meydana gelen fizyolojik bir durumdur. Asit olmaksızın tek başına özofajite neden olmaz. pH – Bilitec çalışmalarına göre özofagus lümen pH’ı 4’ün altına düştüğü asidik ortamda en sık duodenogastroözofageal reflü meydana gelir. Asit reflü sık oysa duodenogastroözofageal reflü nadirdir. Duodenogastroözofogeal reflünün klinik semptomları klasik asit reflüden farklıdır. Çalışmalar alkalen reflüde kronik, yineleyen karın ağrısının, göğüs kemiği arkasında yanma ve reğürjitasyondan daha sık rastlandığını ortaya koymaktadır.

Gastroözofageal Reflü Fizyopatolojisi

GÖR patofizyolojisi, komplekstir; AÖS disfonksiyonu, zayıf mide boşalımı, özofagus asit klirensinin kaybı ve mukozanın protektif mekanizmasının bozulmasını içerir. GÖR olan hastaların çoğunda AÖS hipotonisitesi GÖR’e neden olmaz. GÖR’ün oluşmasında en yaygın mekanizma, AÖS geçici gevşemesidir. AÖS geçici gevşemesi, yutmadan bağımsız meydana gelir. AÖS geçici gevşemesi boyunca AÖS ve krural diyafram 10 ila 60 kez inhibe olur ve alt özofagusun iki komponentinin inhibisyonu GÖR’ü meydana getirir. Bu inhibisyon, vagal, nonkolinerjik, nonadrenerjik beyin refleksi ile meydana gelir. Vazovagal refleksin afferentini midenin proksimal kısmındaki mekanoreseptörler oluştururken, efferentini AÖS oluşturur ki buda AÖS geçici gevşemesini düzenler. AÖS geçici gevşemesinin ana uyarıcısı, mide genişlemesidir (yemek sonrası veya anormal mide boşalması sırasında ya da hava yutulmasında). GÖRH, AÖS geçici gevşeme sıklığındaki artışa veya AÖS gevşemesi sırasında oluşan reflü sıklığındaki artışa bağlı oluşur. İkisinin muhtemel etkileri farklıdır. AÖS geçici gevşemesi boyunca oluşan gerginlik nedeni ile gastroözofageal bileşkenin pozisyonu, mide içerisindeki hava-sıvı seviyesinin altında kalacak şekilde pozisyon alır ve reflü daha sık meydana gelir. Midenin basınç-volüm dinamiğini etkileyen faktörlerden hareket artışı, gerginlik, obesite, geniş volüm ve hiperosmolar yiyecekler, solunum eforunun arttığı durumlarda (öksürük, wheezing) da benzer etkiler meydana gelmektedir. Zayıf mide boşalımı, gastrik distansiyon ve asit sekresyonunda artış da GÖR’e neden olur. Ani gastrik distansiyon aynı zamanda AÖS geçici gevşemesine neden olur. Özofagus klirensi, özofagus peristaltizm dalgalarının amplitüdüne ve peristaltizmin etkinliğine bağlıdır. Özofagus mukozası kendi kendini koruyucu mekanizmalara sahiptir; mide bezi sekresyonu ve tükrük ile reflünün asit komponenti nötralize eder. Mide içeriğinin reflüsü özofagusa zarar verir. Pepsin asit nedeniyle bu zararı arttırır. Safra, asit olmamasına rağmen özofagus mukozasına zarar vermektedir. Mide içeriği asidiktir. Özofagusa reflü olduğunda 5 ila 7 arasında olan özofagus pH’ı azalır.

Reflünün özofageal klinik bulguları, özofagusun reflüye maruz kaldığı süreye, reflü yapan sebeplere ve özofagusun zararlanma derecesine bağlıdır. AÖS, gastroözofageal bileşkedeki diafragma krurusu tarafından desteklenir, özofagogastrik bileşkenin valf benzeri fonksiyonu ile birlikte antireflü bariyeri oluşturur. Yetersiz AÖS tonusu, AÖS’nin anormal gevşeme sıklığı, hiatal herni reflü epizot sıklığını arttırır. Reflü epizot sıklığı, yutmanın azalması (uyku süresince) ve özofagus peristaltizm defekti ile de artar. Bunların ardından gelişen özofajit, özofagus peristaltizm disfonksiyonuna, AÖS tonusunun azalmasına ve özofagus inflamasyon süresinin artmasına neden olur ve tüm bunlar reflünün daha da kötüleşmesine neden olur.

Hiatal herni sağlıklı erişkinlerde sık rastlanan bir durumdur. Hiatal herni, diafragmanın özofageal hiatusu yoluyla, GİS organlarının herniyasyonudur. Tip I veya sliding herni, frenoözofagiyal membranın çevresel laksisitesi ve müsküler hiatal tünelin genişlemesi olarak bilinmektedir ve gastrik kardiyanın bir bölümü yukarı doğru yer değiştirmiştir. Tahmini prevalansı % 10-80 arasında değişmektedir. Çoğu tip I herni asemptomatiktir. Reflü hastalığı gelişme riski herninin boyutları ile ilişkilidir. Daha az rastlanan paraözofagiyal hernilerin tüm çeşitleri tip II, III ve tip IV tüm hiatal hernilerin %5'idir. Hiatal herni çok ciddi derecede reflü özofajit, özellikle Barret özofajiti ile ilgilidir. Bir çalışmada 930 erişkin GÖR semptomu olan hastanın yapılan tetkiklerinde % 17'inde hiatal herni saptanmıştır. Hiatal hernili olguların % 49'unda reflü özofajiti saptanmış ve özofajitli hastaların % 60'ında hiatal herni tespit edilmiştir. Anlaşılacağı gibi ciddi reflü hastalığı semptomları daha çok hiatal herni gibi anatomik malformasyon düşündürürken, reflüsü daha az ciddi olgularda AÖS geçici gevşemesi gibi fonksiyonel anormallikler daha muhtemeldir.

Normalde özofagus ile midenin büyük kurvaturu arasında keskin bir açı vardır. Hiatal hernili bazı hastalarda bu açının keskin olmadığı ve GÖR epizotlarına neden olduğu gösterilmiştir. Keskin açı, valf fonksiyonu görevi yapar. Bir hipoteze göre, bebeklerde bu açı daha az keskin olup 1 yaşından sonra keskin hale gelmektedir. Her ne kadar süt çocuklarında özofagogastrik açının anatomisi ile ilgili bilgiler az olsa da açının pozisyonu, postür ve pozisyonla ilgilidir. Özofagus asit maruziyeti, sağ yan pozisyonda sol yan pozisyona göre daha fazladır. Sağ yan pozisyonda özofagus klirensi geçikmektedir.

GÖR'ü olan erişkin hastaların % 10-15'inde mide boşalması gecikmiştir (69). Mide boşalmasında geçikme, reflü hastalığında rol oynar; özellikle kusma ve gelişme geriliği olan çocukların regürjitasyon sebebidir. Ciddi GÖR' ü olan çocuklarda da mide elektriksel anormallikler tespit edilmiştir. Besin veya sıvı alımına uyum, mide rezervuar fonksiyonu, adaptif ve reseptif fonksiyonlar önemli fizyolojik reflekslerdir. Adaptif relaksasyon, mideye besin girdiğinde mide içinde küçük basınç artışlarına cevap olarak mide fundusunun dilatasyonuna yol açan bir reflekstir. Mide distansiyonu ile mide mukozasındaki mekanoreseptörler aktive olmakta ve sirküler kasların gevşemesine neden olan nitrik oksit salınımı tetiklenmektedir. Bu da fundusun gevşemesini sağlamaktadır. Reseptif relaksasyon, özofagustan aşağı besin geçişinde mide fundusunun cevap olarak dilatasyonudur. Reseptif relaksasyon vagal motor liflerle ilişkilidir. Basıncın tetiklediği adaptif relaksasyona ters olarak reseptif relaksasyonda gangliyonik nikotinik etki söz konusudur. AÖS'in fazik gevşemeleri midenin fundusundaki mekanoreseptörlerin sitümülasyonuyla afferent vagal yolla tetiklenmektedir. Proksimal midenin tonusu büyük önem taşımaktadır. Sıklıkla kusan nörolojik hastalığı olan çocuklarda anormal mide motilitesi ile ilişkili GÖR vardır. Ayrıca nörolojik olarak normal çocuklarda, mide disritmileri GÖR hastalığının patolojik komponentinde önemli bir rol oynayabilmektedir. Kronik respiratuar hastalığı ve yetersiz büyüme gelişmesi olan GÖR' lü hastalarda mide boşalması gecikmiştir. Yemek sonrası GÖR'ün sıklığı yemeğin miktarı ile ilişkilidir ve bolus beslenme ile daha yüksek mide basıncı oluşmakta ve AÖS geçici gevşemesine daha fazla neden olmaktadır. Artmış osmolarite ve yemek içeriğinin volümü mide boşalmasını geciktirir ve yemek sonrası GÖR'ü arttırır. GÖRH oluşumunda ana faktörler AÖS geçici gevşemesi ve mide boşalma süresinde uzama iken diğer nedenler arasında özofagus motilitesi, özofageal peristaltizm, sfinter basıncı, sfinkter gevşemesi, mide boşalması, mide asiditesi, asit sekresyonu, ilaç tedavisi, beslenme tipi, beslenme sıklığı, beslenme volümü, postür, uyku durumu, solunum yolu hastalığı ve mekanik ventilasyon sayılabilir.

Mide distansiyonu, kardia yakınındaki mide duvarındaki mekanoreseptörleri uyarır ve vagovagal mekanizmaya neden olur ve bu da santral sinir sistemi tarafından anormal nöral kontrolü ile sonuçlanır ve sonuç olarak defektif AÖS motilitesi, artmış AÖS geçici gevşemesi ve defektif bazal AÖS tonusu ile sonuçlanıp GÖR’e neden olur. Özofagus mukozası ile asidin teması, vagal sinirde irritasyona, disfonksiyona ve inflamasyona neden olmaktadır. Bunun sonucunda AÖS'nin fonksiyonunda bozulmaya ve pilorospazma yol açmaktadır. Hem pilorospazm, hem AÖS fonksiyon bozukluğu reflü ile sonuçlanmaktadır. İntraabdominal basınç da patofizyolojide önemlidir ancak GÖR’e neden olduğu mekanizma ile ilgili çalışma azdır. Erişkinlerde GÖR epizotlarının %17’si geçici intraabdominal basınç artışı ile ilişkilendirilmiştir.

Bebeklerde intraabdominal özofagusun kısa olması ve immatür AÖS reflü için predispozedir. Daha büyük çocuklarda yutkunma sayısının azalması ile nokturnal reflü riski artar. Aynı zamanda çocuklarda gece alkali tükrük ile asit nötralizasyonu erişkinlerden daha azdır. Çocuklarda reflü postprandiyal oluşur ve regürjitasyon ve kusma tipik semptomlarıdır.

Reflü hastalığı, GÖR’ü azaltan (defans mekanizması) ve arttıran faktörler (agresif faktörler) arasında dengesizlik olduğunda meydana gelir. AÖS, GÖR’ ün defans mekanizmasının en önemlilerinden biri olarak kabul edilir. Mide kontraksiyonu, AÖS basıncını arttırır fakat mide basıncının artışı ile ilişkili olmayan mide distansiyonu, AÖS basıncını azaltır. GÖRH’de yutmadan bağımsız olan AÖS geçici gevşemesi en önemli faktör olarak görülmektedir. GÖR epizotlarının yaklaşık %20'sinde bazal AÖS basıncında azalma vardır. Beslenme sonrası, bu epizotlar daha sıktır. Mide boşalmasında geçikme mide distansiyonununa neden olur ve AÖS geçici gevşeme sayısı artar. İntraabdominal özofagus varlığı veya yokluğu da sıklığı etkiler. Bebeklerde intraabdominal özofagus az gelişmiş olup abdominal ve toraks kavitesi arasındaki negatif basınç farkı nedeniyle mide içeriğinin özofagusa kaçışı kolaylaşır. GÖR sonrasında özofagus klirensi iki aşamada meydana gelir. 1-Volüm klirensi: Özofagusun oluşturduğu bir veya iki peristaltik dalga ile asit temizlenir, düşük pH’da minimal rezidü volüm kalır. 2- Kimyasal klirens : Bu rezidü asit, yutulan tükrük ile nötralize edilir. Yutulan tükrük ile pH 4’ün üzerinde tutularak asit nötralizasyonu olur. Özofagustaki sıvı volümü ile sekonder peristaltizm uyarırır. Uyku sırasında azalan özofagus klirensi, uyku sırasında azalan tükrük sekresyonu ile ilişkilidir. Sfinkter pozisyonuda önemlidir. Kapalı sfinkter H şeklini alır. Sfinkter çevresindeki çok küçük değişiklikler, lümen içinde büyük değişikliklere neden olur. Fundus içerisindeki özofagusun girinti açısı, sfinkter yeterliliğine katkıda bulunur. Daha geniş açı, koruyucu mekanizmanın daha inefektif olmasına ve daha fazla reflünün oluşmasına neden olur. AÖS fonksiyonu, alt özofagus ve diafragma krurusu arasındaki anatomik ilişki ile sağlanır. Diafragmanın kontraksiyonu, AÖS tonusunu arttırır. Hiatus hernisi ve intraabdominal özofagusu kısa olan bebeklerde, negatif intratorasik basınç sfinkteri çevreler ve yetersiz açıya neden olur. Böylece diafragma kontraksiyonunda AÖS basıncı artmaz. Ciddi ve tedaviye dirençli reflüsü olan birçok bebekte mide boşalmasında geçikme vardır. Geçikmiş mide boşalması, mide volümünün artmasına ve bu da GÖRH’e neden olur. Mide boşalmasındaki geçikmesinin nedeni bilinmemektedir. Mide asit içeriği gün boyunca farklılık gösterir. Gastrin, AÖS basıncını arttırırken, sekretin tam tersi etkiye sahiptir. Mide kasılması, mide alkalinizasyonu, proteinler, motilin ve substans P, AÖS basıncını arttırır. Özofageal balon dilatasyonu, duodenumda yağ varlığı, progesteron, kolesistokinin, glukagon, vazoaktif intestinal peptid, nitrik oksit, dopamin, östrojen, nikotin, alkol, mentol ve çikolata AÖS basıncını azaltmaktadır. Pepsin, özofagus mukozasına asitten daha zararlıdır. Tripsin ve dekonjuge safra tuzları, nötral pH’da özofagusa zarar verirken, konjuge safra tuzları asit pH’da zarar verir. Safra tuzları, hidrojen iyonlarının mukozaya geçişini artırır. Reflü içeriğinde aktif pepsin varlığı veya özofagus luminal pH’ın 2’nin altında olması mukozal hasarlanma derecesini arttırmaktadır. Asit ve pepsin kombinasyonu, özofagus mukozasına en fazla zarar verir. Pepsinin enzimatik aktivitesi, pH’a bağlıdır ve asidik ortamda aktif olur. Reflü özofajit, çoğunlukla özofagusun alt kısmında meydana gelir. Bebeklerde reflü özofajitin gelişimine katkıda bulunan üç faktör vardır: 1- Reflü içeriğinin özofagusa temas süresi, 2- Reflü içeriğinin zararlı karakteri, 3- Özofagus mukozasının direnç mekanizmasıdır. Temas süresi, reflü epizot sayısı ve reflü asidinin temizlenmesini sağlayan özofagus peristaltizminin etkinliğine bağlıdır. Gece reflüsünün artması, çocuğun pozisyonuna, azalmış tükrük salgısına ve azalmış yutma sayısına bağlıdır. Özofagus dismotilitesi ve özofajit GÖR’ün oluşmasına katkıda bulunur. Özofagus inflamasyonu, özofagusun alt kısmında olur ve AÖS fonksiyonunu ve basıncını bozarak GÖR’ün oluşmasına yardım eder. Vagal sinirin disfonksiyonu ve inflamasyonu, AÖS basıncını azaltır ve GÖR’ün oluşmasına yardım eder. Reflüye karşı birçok defans mekanizmaları vardır. Özofagus mukozası, mukozal kan akımı, kapiller epitelyal growth faktör, trombositler ve tükrük, reflüye karşı özofagus mukozasını koruyan doğal defans mekanizmalarıdır. Prostoglandin E2 ve nitrik oksit, özofagus mukoza bütünlüğü için düşük konsantrasyonda koruyucu iken, yüksek konsantrasyonda zararlıdır. Nitrik oksitin endojen kaynağı olan L-arjinin, AÖS geçici gevşemesini uzatır. Nitrik oksit ayrıca mide boşalmasını geciktirir. Prostoglandin E2, araşidonik asit metabolitidir ve prostoglandin sadece özofagus inflamasyonu durumunda üretilir.

AÖS geçici gevşemesi, yutma ile ilişkili değildir; mide gövdesi veya fundusun dolması ve santral sinir sistemi ile ilişkilidir. GÖR’ün bebeklerde çocuk ve erişkinlere göre daha fazla görülmesinin 3 sebebi vardır. 1- Bebeklerde kilo başına düşen besin miktarı, erişkinlerden 5-8 kat daha fazladır (midenin fazla dolması) (bebeklerde 100-120 ml/kg/gün, erişkinlerde 30-50 ml/kg/gün), 2- Bebeğin özofagus kapasitesi 5-10 ml iken erişkinin yaklaşık 180 ml’dir (daha az rezervuar), 3- Bebeğin intraabdominal özofagusu kısadır (< 1 cm); oysa erişkinlerin yaklaşık 3 cm kadardır (daha az kapak valf hareketi).

Gastrointestinal semptomları olan GÖRH’li hastaların patofizyolojisi, kulak-burun-boğaz (KBB) semptomları olan hastaların patofizyolojisinden farklıdır. Gastrointestinal semptomları olan hastalar, özofagus dismotilitesine ve AÖS disfonksiyonuna sahipken, KBB bulguları olan hastalar ise üst özofagus sfinkter disfonksiyonuna sahiptir ve özofagus motilitesi normaldir.

Mide içeriğinin özofagusa geçişine izin veren 3 mekanizma belirtilmiştir. 1- AÖS geçici gevşemesi, 2- Yetersiz AÖS basıncı, 3- Özofagogastrik bileşkenin anatomik bozukluğu (hiatal herni). AÖS geçici gevşemesi, vagal yol ile oluşur ve sağlıklı çocuklardaki reflü epizotlarının tümüne ve GÖRH’si olanların reflü epizotlarının çoğuna (% 50-88) neden olur. AÖS geçici gevşemesini, primer olarak yemekten sonra mide distansiyonu tetikler. Faringeal stimulasyon, kolesistokinin ve mide asit sekresyonu da AÖS geçici gevşeme sayısında artışa neden olur.

GÖR, en sık postprandial meydana gelmesine rağmen postprandial mide fonksiyonu ve GÖR arasındaki ilişki açık değildir. GÖRH’si olan hastalarda mide boşalması ile ilgili çalışmalarda; mide boşalmasında geçikmesi olan hastaların normal mide boşalması olan hastalara göre daha az özofajiti olduğu görülmüştür.

Son zamanlarda mikromanometri, noninvaziv solunum testi ve intraluminal impedans gibi yeni teknolojilerin kullanılması ile pediatrik GÖR patofizyolojisi ve fizyolojisinde ilerlemeler olmuştur. Bu teknolojiler göstermektedir ki bebek ve çocuklardaki GÖR’ün ana nedeni AÖS geçici gevşemesidir. GÖR patogenezi Şekil 4’de özetlenmiştir.

Mide distansiyonu (Kardia yanındaki mide mekanoreseptörleri) Santral sinir sistemi tarafından vagal yolla alt özofagus sfinkterin anormal nöral kontrolü Defektif alt özofagus sfinkter motilitesi Artmış alt özofagus sfinkter geçici gevşemesi Düşük bazal alt özofagus sfinkter tonusu GÖR Mide asidi Hiatal herni, his açısının keskin olmaması Geçikmiş (asit) klirens Geçikmiş volüm klirensi (motilite) Bozulmuş pH nötralizasyonu (tükrük, özofagus sekresyonu) Zayıf mukozal rezistans Artmış abdominal basınç Genetik faktörler Postur, fiziksel aktivitesi, uyku durumu, beslenme, ilaçlar Çevresel faktörler