Dİyabetik bireylerde prematür ateroskleroz belirteçleri Dr. Mesut Özkaya
Yüklə 160,45 Kb. Pdf görüntüsü
|
|
DİYABETİK BİREYLERDE PREMATÜR ATEROSKLEROZ BELİRTEÇLERİ Dr. Mesut Özkaya Gaziantep Üniversitesi Endokrinoloji Bilim Dalı 26 Nisan 2014 – 50. Diyabet kongresi Sunum akışı…
• Genel bilgiler
• Aterosklerozun rol dağılım
düz kas belirteçleri
Endotel hücresi belirteçleri
Trombosit ve bağlantılı belirteçler
• Genel değerlendirme ve sonuç Köpük hücreleri Yağlı çizgilenme Orta dereceli lezyon Aterom Fibröz plak Komplike Lezyon/R üptür Büyük ölçüde lipid birikimi nedeniyle büyüme Tromboz, hematom Circulation 1995;92:1355-1374 Aterosklero zun doğal seyri… Köpük hücreleri Yağlı çizgilenme Orta dereceli lezyon Aterom Fibröz plak Komplike Lezyon/R üptür 1. dekaddan itibaren 3. dekaddan itibaren 4. dekaddan itibaren Tromboz, hematom Circulation 1995;92:1355-1374 Aterosklerozun doğal seyri… Normal zaman ne ? 0 10 20 30 40 50 60 70 Aterosklerozun doğal seyri… İnfarkt İnme Gangren Anevrizma Klinik tablo Yağlı çizgilenme Fibröz plak Kalsifikasyon, komplike lezyon: hemoraji, ülser, tromboz Yaş (yıl) Korean Circ J, 40: 1-9, 2010 Diyabette ateroskleroz farklı mıdır ?
Diyabette ateroskleroz farklı mıdır ? Evet…
• Ateroskleroz şiddetli
• Multi- damar hastalık
•
hastalık
– revaskülarizasyon daha zor • Sessiz iskemi/MI • İlk klinik prezantasyon majör KV olay olabilir
• Kadın • Revaskülarizasyona
rağmen sonuçlar daha kötü
• Daha genç Diyabette ateroskleroz farklıdır. Çünkü…
Prematür ? • Vaktinden önce olan veya gelişen
0 10 20 30 40 50 60 70 Aterosklerozun doğal seyri… İnfarkt İnme Gangren Anevrizma Klinik tablo Yağlı çizgilenme Fibröz plak Kalsifikasyon, komplike lezyon: hemoraji, ülser, tromboz Yaş (yıl) Korean Circ J, 40: 1-9, 2010 DeFronzo RA. Med Clin North Am 2004; 88:787 – 835. – 10 10 Y ıl Tanı Makrorovas kü ler komplikasyon Mikrovas kü ler komplikasyonlar 0 IGT/IFG Tip 2 diyabet Belirteç ? • Bir olayla ilgili sayısal, ölçülebilir (niceliksel) göstergeler
Belirteç ? • Bir olayla ilgili sayısal, ölçülebilir (niceliksel) göstergeler
• Neler belirteç olabilir ?
Belirteçlerin sırrı ? • Etyopatogenezde rol oynayan: – Komponentler…..
Endotel hücresi Trombosit Düz kas hücresi Endotel hücresi Trombosit Düz kas hücresi Proinflamatuar markerlar Kronik hiperglisemi Vasküler Düz Kas Hücre Değişimi eNOS ONOO - O 2 - Azalmış Vazodilatasyon Artmış Proliferasyon Hiperglisemi Sempatik aktivite Hemodinamik değişiklikler Yapısal ve fonksiyonel adaptif değişimler Disfonksiyonel endotel Proliferatif düz kas hücresi Arter duvar hücresi değişiklikleri Lümen Media: Düz kas hücresi Matriks proteinleri Internal elastik membran Endotel Intima: Eksternal elastik membran Normal Arter Duvarı Vasküler düz kas fonksiyon belirteçleri ? • NMD (nitrate mediated dilation) testi • Diğer belirteçlerle korele
FMD (flow- mediated dilation) testinin devamı olarak yapılıyor:
•
Endotel •
Yarı geçirgen bir zar özelliği taşıyan tek katlı bir epitel tabaka
•
70 kg ağırlığındaki bir bireyde 700 m ² alan
kaplar, 1-1.8 kg ağırlığındadır ve 1 trilyon endotel hücre
Endokrin, parakrin ve otokrin fonksiyonları ile vücudun en aktif ve en yaygın dokularından biri
Endotel fonksiyonları
Tonus Vazokonstriksiyon Vazodilatasyon Endotelin NO Anjiyotensin-II Bradikinin ET-1 EDHF Tromboksan A2 PGH2
Stimülasyon İnhibisyon PGDF NO FGF Prostasiklin IGF-1 TGF Endotelin Anjiyotensin-II
Proinflamatuvar Antiinflamatuvar
ELAM, ICAM, VCAM Hemostaz Protrombotik Antitrombotik
PAI-1 Prostasiklin t-PA Diyabette Endoteldeki Değişiklikler
• ↓eNOS aktivitesi • ↑Endotelin-I düzeyleri • ↓Prostasiklin serbestleşmesi • ↑Adezyon molekül ekspresyonu • ↑Trombosit ve monosit adezyonu • ↑Prokoagülan aktivitesi • ↑İleri glikozilasyon ürünleri • Fibrinolitik aktivitede bozulma • Glikozillenmiş fibrinin zayıf degradasyonu
HİPERGLİSEMİ POLYOL YOLAĞI AGE OKSİDATİF STRES SİTOKİNLER endotel disfonksiyonu Adapted from Yasigashi et al. Diab Res Clin Pract 2007 Endotel hücresi fonksiyon belirteçleri ? • FMD (brachial artery flow-mediated dilation) testi
• PWV (aortic pulse wave velocity) testi
Ayak bileği -brakial indeks ölçümü
Endotel hücresi inflamatuar belirteçleri ?
AZALMIŞ ANTİİNFLAMUTUVAR AKTİVİTE ARTMIŞ İNFLAMUTUVAR AKTİVİTE Endotel Fonksiyon Belirteçleri
• FMD yöntemi ile yüzde değişim (NO Aracılı Endotel Fonksiyonu)
• Proinflamatuvar belirteçler
–
– MCP-1 –
• Endotel
fonksiyonu ile ilişkili belirteçler
– VCAM-1 –
• Koagülasyon
durumu ile ilgili belirteçler –
–
–
Kan hücreleri inflamatuar belirteçleri ?
Circulation 1998; 98:2241–2247. m yo ka rd iy al in fa rktü s re la ti f ri ski ( PA I- 1
4 0 3 2 1
5.9 – 7.9 8.0 – 13.5
13.6 Kardiyovasküler Hastalık Göstergesi Olarak PAI-1 n = 234 P = 0.002 Diyabet ve Protrombotik Aktivite Trombosit fonksiyonlarında bozulma Endotelden: NO ve prostasiklin salgılanmasında
trombin ve vWF salgılanmasında trombüs oluşumu Fibrinojen ve PAI-1 Fibrinolitik dengeyi olumsuz yönde etkiler
48 Protrombotik /Proinflamatuar endotel Anti-thrombotic endothelium Prothrombotic endothelium Bone Marrow Transplantation (2008) 41, 677–686 Diyabette Trombosit Değişiklikleri
•
• Sekonder Platelet agregasyonu • Platelet aktivasyon artışı
– Alfa granül içeriğinin salınımı – Tromboglobulin salınımı artışı
– Platelet faktör 4 salınımı artışı • Fibrinojenin glikoprotein IIb/IIIa kompleksine bağlanmasında artış
Trombositer belirteçler…
• Trombotik faktörler var: – Trombositler – NO
– PGI2
– PAF PLATELET AKTİVATÖR FAKTÖR
– vWF
• Fibrinolitik faktörler var: – Tpa, PAI-1
aterosklerotik belirteç olarak CRP? • Subklinik ateroskleroz için ön gösterge • Endotel disfonksiyonu için ön gösterge • Rekürren iskemi için ön gösterge • Dayanıksız plak için ön gösterge
AHA / CDC Scientific Statement Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease: Applications to Clinical and Public Health Practice
hs-
CRP bağımsız bir risk faktörüdür ve daha önce KVH olduğu bilinmeyen erişkinlerde koroner arter hastalığı risk tahminin bir parçası olarak kullanılabilir.”
Monositlerin arter duvarına geçişi CRP bağımlıdır CRP aterosklerotik intimada (normalde değil) lokalize olur CRP, NO üretimini azaltır CRP monositlerde doku faktörünün üretimini indükler CRP endotelin vazoreaktivitesini azaltır CRP LDL kolesterolün oksidasyonunu tetikler CRP, PAI-1 ekspresyonunu indükler CRP, VCAM-1, E-Selectin, MCP-1, MMP-1, MMP-9 üretimini indükler CRP kompleman aktivasyonunu indükler P < 0.001 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 CRP ve LDL 1 2 3 4 5 LDL- kolesterol CRP Kardiy o vasküler Risk Ridker PM, et al. N Eng J Med 2002; 347:1557–1565 . CRP ve Kardiyovasküler Risk FFA GLUKOZ Sitokinler okside LDL AGE Apoptotik Parçacıklar ROS ER stres aP2 Ik-Bα JNK NF-kB PPARs AP1 İNFLAMASYON ATEROSKLEROZİS İNSÜLİN DİRENCİ Tip 2 DM MAKROFAJ TNF- α
• ROS oluşumu ile NF - κ B aktive olur • Güçlü adiponektin inhibitörüdür
• İL - 6, İL
-1 gibi sitokinleri
• Endotelde NO biyoyararlılığı , endotele bağımlı vazodilatasyonu baskılar.
•
Hotamışlıgil et al. Intern Med 1999 Oksidatif stres
• İntraselüler ROS yapımı ile atılımı arasındaki dengesizliktir • DNA ve protein bütünlüğü bozulur
•
ve OxLDL) Victor MV et al. Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 2988-3002 İnsülin Direnci Mitokondriyal Disfonksiyon İnflamasyon Plazma SYA İntramiyoselüler yağ açil CoA İMTG DAG/Ceramide PKC/NF- kB PGC-1 OXPOS genler Matriks genler, MMP PKC/NF-kB İnsülin sinyal yolak İRS - 1/Pİ3K -akt Glukoz metabolizması GLUT-4, Hekzokinaz II Glikogen sentaz Roden M. Obesity 2005 Okside LDL • NO salınımı azalır
• NO sentez kompotetif endogen inhibitörü asimetrik dimetilarginine (ADMA) artar Victor MV et al. Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 2988-3002 ADMA
• Endotel disfonksiyon • Ateroskleroz nedenidir • NO azalması trombosit agregasyonu artar
• Direk koroner iskemi gelişir • AS ve ED’da eksojen NO kaynağı nitrogliserine endotelyal yanıt azalır
Anjiotensinojen-Anj 2 Endothelial Dysfunction, Cellular Adhesion Molecules and the metabolic syndrome Hiperglisemi Retnakaran R, Lancet, 2008; 371: 1790-99 . Sibal L, Diabetologia, 2009; 52: 1464-73. EPCs
FMD
CIMT
Hs-CRP, PAI-1
selektin
EPC: endotel progenitör hücre FMD: akım - aracılı dilatasyon CIMT: carotis intima- media kalınlığı Deneysel pek çok belirteç
• Lokal hormonlar : – TNF-alfa, IL-6 – NO, PGI2 – Endotel derive hiperpolarize faktör
– Endotelin-1 – Trbx A2 – Endoperoksidaz • Trans membran proteinleri: – P-selektin, E-selektin , L-selektin – ICAM-1, VCAM-1 Atersklerozun direkt görüntü belirteçleri ?
• CIMT
• CACS ( Computed tomography coronary calcium skore )
• KORONER ANJİOGRAFİ
• SPECT
……………..
İnflamasyon düşük dereceli Proinflamatuar sitokinler NF- κB aktivasyonu Proinflamatuar moleküllerin gen transkripsiyonlarında artış TNF-alfa, IL-6, IL-1beta, ICAM-1, VCAM-1, E-selectin, P-selectin, MCP-1 ve CRP Diabetologia. 2002;45(6):924-30. Epigenetik belirteçler
•
•
kromatin •
/Aktif Kromatin yapısı •
modifikasyonları •
•
•
•
Epigenetik Mekanizmalar Cardiovascular Research, 2011. Epigenetik belirteçler Hiperglisemi Dislipidemi Oksidatif stres R İ SK Vasküler diyabet komplikasyon gelişimi Inflamasyon gen ekspresyonu artar Monositler endotel ve vasküler düz kas hücrelere bağlanır Monosit
ATEROSKLERİK PLAK Epigenetik belirteçler Hiperglisemi Dislipidemi Oksidatif stres R İ SK NFk B NFk B İnflamasyon Yolağı NFkB aktivasyonu & Epigenetik Mekanizmalar Endotel & Vasküler Düz Kas Hücrelerinde Histon lizin asetilasyonunda artış Histon deasetilasyon mekanizması inhibisyonu www.abcam.co m ↑ FFA Hiperglisemi İnsülin direnci VAZOKONSTRİKSİYON İNFLAMASYON TROMBOZ ↓NO ↑ Endotelin ↑Anjiotensin II ↓ NO ↑ NFKB ↑ Anjiotensin II ↓ NO ↑ Doku fak ↑ PAI -I ↓ Prostasiklin Oksidatif stress PKC akt RAGE akt ATEROGENEZ ENDOTEL Hipertansiyon Vasküler düzkas çoğalması Kemokin salınımı Sitokin salınım Adezyon molekülleri ekspresyonu Hiperkoagülasyon Trombosit aktivasyonu Azalmış fibrinoliz Strattmann D Bast Prac&Res Clin End & Metab 2009;23:291-303 LRP- 1: lipid ilişkili gen tF3: inflamatuar gen MMP 2, MMP9 Epigenetik belirteçler
• Aday gen çalışması; DNA metilasyon patern farklılığı
( vasküler düz kas ve endotel hücreler)
- Hipoksi- inducible faktör -1a
- c-fos - p53
- Östrojen reseptörü
-
- Araşidonik asit metabolize enzimleri - Matriks metalloproteinleri
Yeni populer belirteçler
Yeni populer belirteçler
Pratikde…
Pratikde…
• PREMATÜRE aterosklerozis belirteçlerini derinlerde aramaya gerek yok • Zaten çok yakınımızda ve kolay belirleyebileceğimiz durumlarla kendini belirli ediyor
Pratikde…
• PREMATÜRE aterosklerozis belirteçlerini derinlerde aramaya gerek yok • Bunlar zaten çok yakınımızda ve kolay belirleyebileceğimiz durumlarla kendini belirli ediyor • Anamnezde : sigara, ht ,hpl, kilo, ailede erken kardiyak öykü …
Aslında…
• PREMATÜRE aterosklerozis belirteçlerini derinlerde aramaya gerek yok • Bunlar zaten çok yakınımızda ve kolay belirleyebileceğimiz durumlarla kendini belirli ediyor • Anamnezde : sigara, ht ,hpl, kilo, ailede erken kardiyak öykü ……
• Fizik muayenede: TA , dislipidemi , ağırlık
Pratikde…
• PREMATÜRE aterosklerozis belirteçlerini derinlerde aramaya gerek yok • Bunlar zaten çok yakınımızda ve kolay belirleyebileceğimiz durumlarla kendini belirli ediyor • Anamnezde : sigara, ht ,hpl, kilo, ailede erken kardiyak öykü ……
• Fizik muayenede: TA, dislipidemi , ağırlık, • Lab da: glukoz, hba1c, insülin, idrarda mikro albumin varlığı, homosistein
Göz ardı edilen bir belirteç..
Göz ardı edilen bir belirteç..
• Hipoglisemi….
Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010 Teşekkürler… Yüklə 160,45 Kb. Dostları ilə paylaş:
|