Kanser tedaviSİnde kullanilan iLAÇlar doç. Dr. Oğuzhan Yıldız

GÜLHANE TIP FAKÜLTESİ

DÖNEM 3

BLOK 1

HAFTA 8

İÇİNDEKİLER




KANSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

Doç. Dr. Oğuzhan Yıldız

Antineoplastik ilaçların selektiflikleri azdır. Bazılarının immünsüpresif etkileri vardır. Terapötik etkileri düşüktür. Kanser ilaçların mutajenik, teratojenik ve karsinojenik etkileri de vardır.

İlaçların Etkinliğini Kısıtlayan Faktörler

1)Tümör biyolojisi ve tümör-ilaç etkileşmesi ile ilgili faktörler: İlaçların verilmesinden sonra malign hücre sayısında gözlenen azalma eksponensiyonel niteliktedir. (kanser hücrelerinin hem artması hem azalması, 1. derece kuralı). Her bir doz hücre sayısında belirli bir miktarda azalma yapmaz, belirli bir oranda azalma yapar. Bu nedenle tümör hücrelerinin tümünü ilaçla öldürmek zordur.

2)İlaç etkisinin hücre siklusunun dönemine özgü olup-olmaması:

1. 
   Döneme özgü ilaçlar –> Uygulandıkları anda, sadece belirli dönemde olan veya ilacın vücutta bulunduğu sırada o döneme giren belirli sayıdaki hücreleri öldürür.
   
2. 
   Döneme özgü olmayan veya dönem bağımsız ilaçlar –> Hücre bölünme dönemindeyken her zaman etkili olan ilaçlardır. DNA yapısını direk olarak bozarlar.
   

3)Tümör hücrelerinin proliferasyon hızı: Hızlı çoğalan tümör hücreleri yavaş çoğalan hücrelere oranla antineoplastik ilaçların çoğuna karşı daha duyarlıdır.

4)İlacın farmakokinetiği ve farmakolojisi ile ilgili faktörler: Antineoplastik ilaçların çoğu SSS’ne giremez. Böyle durumlarda intratekal uygulanabilirler veya radyoterapi gerekir. Çoğu hücre içi etkilidir. Bundan dolayı kanser hücrelerinin membran geçirgenliği azalması ilacın etkinliğini azaltır.

Toksisite


Soru olabilir
Kemik iliği üzerinde supresyon (myelotoksik etki)

• 
  Bleomisin’e bağlı pnömoni ve uzun sürede akc fibrozisi
  
• 
  Doksorubisin’e bağlı kardiyomyopati
  
• 
  Birçoğu tarafındanda nefrotoksik etki
  

5)İlaca rezistans: Antimikrobik ilaçlarda olduğu gibi antineoplastik ilaçlar için de etkinlik spektrumu vardır. Önlem olarak ilaç kombinasyonu veya tek ilaç yeterli süre ve dozda verilir.

6)Hasta ile ilgili faktörler: Günlük aktivitesi yüksek olan, immünitesi iyi olan hastalar tedaviden daha çok faydalanır. Daha önceki kemo-radyoterapileri de hasta durumunu engeller.

Antineoplastik İlaçların Yan Tesirleri

1)Myelosupresyon: Dozu kısıtlayan en önemli morbidite ve mortalite nedenidir (ilk ve en çok ortaya çıkan yan etki). Lökopeni, trombositopeni ve daha az derecede anemi yapar. Bazen geri dönüşümsüz yapabilir. Tedavi sırasında kan hücresi sayıları moniterize edilmelidir.

• 
  Döneme özgü ilaçlar –> hızlı gelişen bir lökopeni yapar.
  
• 
  Döneme özgü olmayan ilaçlar –> genellikle daha yavaş gelişen, uzun süren, geç düzelen ve kümülatif nitelikte olan bir kemik iliği supresyonu yaparlar.
  

2)Hızlı çoğalan diğer normal hücrelerin inhibisyonu: Ağızda ve bağırsaklarda ülser, stomatit, enterit, alopeşi, erkeklerde sprematojenezi, kadınlarda oojenezi ve her iki cinste de cinsiyet hormonu üretimini bozarlar.

3)Embriyotoksik ve teratojenik etki: Embriyonun bozunması, düşük deformiteli bebek doğumuna sebep olabilirler.

4)Karsinojenik ve mutajenik etki: İatrojenik (dışarıdan, çevresel) kanser oluşumu gözlenebilir.

5)Bulantı ve kusma: Çoğu kanser ilacında görülür.

Kanser hücre sayısı

• 
  10⁰-10⁹ ===> subklinik
  
• 
  10⁹ un üzerinde => tanı için gerekli semptomlar oluşur
  
• 
  10¹⁰ un üzerinde=> semptomlar belirgin hale gelir
  
• 
  10¹¹ ve 10¹² lerde=> ölüm gerçekleşir
  

Semptomlar ortaya çıkınca ilaç tedavisi başlanırsa kanserde azalma görülür fakat ilacın bırakılması ile eksponansiyel olarak tekrar artar. Doz intervali iyi sağlanmalıdır. Tanı konar konmaz hemen tedaviye başlanır, doz intervali iyi ayarlanırsa kanser dokusu bir süre sonra yok olmaya doğru yol alır. Cerrahi tedavi uygulanırsa ve üzerine ilaç tedavisi verilirse kanser çok daha hızlı iyileşme gösterir.

En çok kullanılan antineoplastik ilaçlar alkilleyici ajanlar ve antimetabolitlerdir.

Kanser tedavisinde bunlar gibi hormon ve antagonist moleküller de kullanılır.
ACTH supresant –> Adrenal korteks kanser non...

• 
  Kortizol –> Akut, kronik lösemi, Hodgkin ve Hodgkin lenfoma, meme ca
  
• 
  Östrojen –> Meme, prostat kanseri
  
• 
  (Tamoksifen) Anti-östrojen –> Meme kanseri
  
• 
  Aromataz inhibitörü –> Meme kanseri
  
• 
  Androjen –> Meme kanseri
  
• 
  Anti-androjen –> Prostat kanseri
  
• 
  GnRH-analog –> Prostat kanseri
  
• 
  IL-2, IFN-g
  

Antineoplastik İlaçların Sınıflandırılması

1)Alkilleyici Ajanlar: En fazla kullanılan antineoplastik ilaç grubudur. Döneme özgü değillerdir. Çoğu ön ilaçlardır. Kanserli hücrelerde aktif formu olan etilomonyum türevlerine ve karbonyum türevlerine dönüşürler. Aktif metabolitler hücrenin DNA molekülüne çapraz bağlanması sonucu DNA’ nın replikasyon ve transkripsiyon düzenini bozar. X ışınına benzer etki gösterdiği için radyomimetik ilaçlar da denir.

Rezistans sık gelişir. Ya ilaca karşı permeabilitenin azalması ya da DNA dışındaki komponentlerinde ilacı bağlayan moleküllerin artması ile olur.

Alkillerin ortak yan tesirleri: kemik iliği ve lenfoid doku üzerinde depresyon yaparlar. Bağırsak ve ağız mukozasında ülser yaparlar. Teratojenik, mutajenik, karsinojenik etkileri vardır.


Sınav sorusu olabilir
Çoğu oral kullanılır. Bazıları IV, dilue, yavaş infüzyon şeklinde kullanılır. Plevra ve periton içine verilebilirler. Yüzeyel tümörlerde tümör dokusu içine de injekte edilebilirler.

Sınıflandırılmaları

1. 
   Azotlu hardallar: Siklofosfamid (en fazla kullanılan alkilleyici çeşididir. Kendine özgü yan tesiri steril hemorojik sistittir), ifosfomid, mekloretamin, melfalon ve klorambusil.
   
2. 
   Etileniminler ve Metilmelaminler: Aziridin ve altretamin
   
3. 
   Alkilsülfonatlar: Busulfan
   
4. 
   Nitrozoüreler: Kloroetil türevleri–>Karmustin, lomustin ve semustin . Glukozamin türevi–>Streptozosin . (deneysel diabet oluşturulmasında kullanılır. b hücrelerinde DNA alkillenmesi yapar) Kan beyin engelini geçip SSS’ne sokulurlar. SSS’nin malign tümörlerinde yararlıdırlar.
   

2)Antimetabolitler: Endojen maddelerin bağlandıkları yere bağlanırlar, sentez rxn inhibe ederler (metabolitlerin analoğudurlar). Bu nedenle yerine geçtikleri molekül ile yarışırlar. Bazıları irreversibl olarak inhibisyon yapar. Sık kullanılırlar. Alkillerden önemli bir farkları döneme özgü ilaçlar olmaları ve çoğu kez çoğalma fraksiyonu yüksek tipteki tümörlere etkili olmalarıdır. Antimetabolitler 3 grupta toplanır:

1. 
   Folik Asit Metabolitleri: Bu grupta metotreksat ve aminopterin vardır. Metotreksat kimyaca folik asit anologudur. Dihidrofolat redüktaz enziminin aktif noktasına sıkı bir şekilde bağlanarak enzimi inhibe eder. Ağızdan kullanıldığında tama yakın absorbe edilir. Kemik iliği depresyonu, ağız ve barsak mukozasında ülserasyon en sık görülen yan tesirleridir.
   
2. 
   Pürin Antimetabolitleri: Bu grupta 6-merkaptopürin ve 6-tioguanin vardır. 6-MP ön ilaçtır, sitotoksik etki için nükleotid şekline dönüştürülmesi gerekir. Allopurinol, inaktivasyonunu inhibe ederek etkinliğini artırır. Kanser tedavisinde aşırı hücre yıkımı sonucu oluşan fatal hiperürisemiyi önlemek amacıyla da kullanılan ürikozürik ilaçtır.
   
3. 
   Pirimidin Antimetabolitleri: 5-florourasil, floksuridin, tegafur, sitarabin, azasitidin. 5-florourasil: Aktif metaboliti timilidat sentetaz ile kompleks yaparak birleşir ve onu inhibe eder. Çoğalan hücreler üzerinde istirahat halindekilere göre daha fazla sitotoksik etki yapar. Mide-barsak kanalından iyi absorbe edilir.
   

3)Bitkisel Kaynaklı İlaçlar: Vinkristin, vinblastin. Mitozun metafaz dönemine özgü ilaçlardır. Mitoz zehirleri, metafaz zehirleri de denir.

4)Antibiyotikler: Çeşitli mo’ların kültürlerinden elde edilirler. Doksorubisin (kardiyomyopati), daunorubisin ve bleomisin halen kullanılırlar. Sadece parenteral uygulanırlar.

5)Hormonlar ve Hormon Antagonistleri: Bazı tümörler birtakım hormonlar tarafından baskılanırken bazıları da stimüle edilir. Tümörleri inhibe eden ilaçlar antineoplastik tedavide kullanılır. Eğer organizmada tümörü stimüle eden bir hormon varsa;

• 
  Hormonu salgılayan endokrin organ cerrahi olarak çıkartılır veya radyasyon tedavisi yapılır.
  
• 
  Stimüle eden hormonun, primer tümör hücrelerindeki veya metastazlardaki reseptörlerini bloke eden kompetitif antagonistler ile palyatif tedavi yapılır.
  
• 
  Stimüle edici hormonu salgılayan endokrin hücrelerde duyarsızlaştırmayla blok yapan ilaçlar uygulanır.
  

6)Monoklonal Ab: Sonları –zumab ile biter. Örneğin EGF reseptörlerine karşı monoklonal Ab.

Antineoplastik ilaçlar genelikle hücum tedavisi şeklinde yüksek dozda bir veya birkaç günlük kürler halinde uygulanır. Kürler arasında 3-6 hafta bırakılır. Belli endikasyonlar için belli ilaçlar kullanılır, belirli ilaç rejimi – protokolü vardır. Genellikle kombinasyon şeklinde kullanılır. En bariz yan tesirleri myelosupresyondur.

–>Çocukluk çağında karistoma ve hemartomlarda görülür. Bunlar tümör benzeri lezyonlardır.


ÇOCUKLUK ÇAĞI TÜMÖRLERİ

Doç. Dr. A. Hakan Çermik
A)Bening Tümörler
1)Hemanjiyoma: çocukluk çağının en yaygın bening tümörüdür. Özellikle göz ve kafa derisi yerleşimlidir. Spontan geriler.
2)Lenfanjiyom: Kistik ve kavernoz boşluklar oluşabilir. Bu boşluklarda zamanla sıvı birikimi ile çevre dokulara bası olabilir. Bu yapılara kistik hidroma denir. Daha çok turner sendromlu çocuklarda görülür.
3)Lenfanjektazi: Lenf kanallarında genişleme. Tümöral değildir. Ekstremitelerde diffüz şişme görülür. Lezyon ilerlemez, kozmetik problem olur.
4) Fibröz Tümörler: Fibromatozis şeklinde iğsi hücre proliferasyonudur. İnfantlarda olana infantik fibrosarkoma denir. Erişkinlere benzer. t(12:15) translokasyonu vardır. Prognoz daha iyidir.
5) Teratoma: Birden fazla -genellikle üçü- germ tabakasından köken alan konjenital olan tümörlerdir.

- Matür teratom –> bening *0-2 yaşlarda görülür. Kızlarda fazla. - İmmatür teratom –> intermedia potansiyel Orta hat defektleri ile birlikte. ------- - Maling teratom –> ileri yaş gebeliklerinde artar.

Çocuklarda en sık görülen teratom sakrokoksigeal teratomdur.

0-9 yaş arasında en çok görülen tümörlerdir. Lösemi en çok görülen malign tümördür.
B)Maling Tümörler ––> Lösemi

          Retinoblastoma

          Nöroblastoma
Lösemi ve lenfoma en çok görülen tümörlerdir. Tümör hücreleri küçük, yuvarlak şekilli, köken aldığı organ yönünde farklılaşma gösterir. Hücreler hızlı büyüdükleri için ortası boş çiçek benzeri yapılar oluşturur. Bunlara rozet yapısı denir.

Küçük yuvarlak mavi hücreli tümörler
Lenfoma Çocukluk çağı tümörlerini birbirinden ayırmak için

Retinoblastoma   immünohistokimyasal yöntemler, EM ve kromozom

Nöroblastoma   analizi-moleküler belirteçler ile tanı konur.

Wilms tümörü

Rabdomyosarkom

Ewing sarkoma Çocukluk çağı tümörlerinin çoğu böyledir.

Medullablastoma

 

1)Nöroblastom: Çocuklarda görülen ikinci en sık malign tümördür (En sık görülen Lösemi). Nöral krest kaynaklıdır. %40 adrenal medulla (katekolamin salgısı sonucu HT gelişebilir, sık değildir), %60 sempatik gangliyonlardan köken alır. Spontan gerileyebilir. Tümör damarlara bası uygulayabilir. Sinir basısı sonucu paraphilegia gelişebilir. Nöropil oluşumu vardır. Psödorozet yapıları (Homer-Wright) vardır. Mikroskobide yer yer gangliyon hücre diferansiasyonu vardırv(Ganglionöroblastoma, ganglionöroma). Adrenal bez orta hattı geçer. Radyolojide kalsifikasyonlar gözlenir. Orbital metastaz sonucu perde gözü oluşur. En sık karaciğer metastazı (genelde abdomende sert, düzgün şekilli olmayan sertlik ve rakun göz) görülür. 18 ay ve altında düşük risk, 18 ay üstünde intermediate, N-myc gen amplifikasyonunda yüksek risk taşır.

 

2)Wilms Tümörü (Nefroblastom): Çocukluk çağının en sık primer böbrek tümörüdür. Bilateral olabilir. Bilateral olanlar senkron ya da metakron olabilir.
Makroskopi –> İyi sınırlı, etsi, krem renkli tümör. Hemoraji ve nekroz alanları vardır.

*Trifazik görünür
Mikroskopi –> blastem: primer glomerül

            epitelyal elemanlar: tübül                Sekonder tümörlerle birlikte görülebilir.

          stromal elemanlar
Anaplazi –> Daha az gözlenir. p53 mutasyonu varsa prognoz kötüleşir.

Tümör ile beraber görülen sendromlar:

Çıkmaz
Wagr Sendromu: Aniridi, genital anomali (hipospandios), mental retardasyon

1. 
   Deny – Drash Sendromu
   
2. 
   Beckwith – Wiedeman Sendromu
   
3. 
   Nefroblastomatozis
   

Çoğu çocuk karında büyük bir kitle ile gelir. Düzgün yüzeyli, yumuşak. Orta hattı geçmez. Grafide kalsifikasyon göstermez. En sık akc metastazı görülür. Mikroskopide uzun epitelyal yapılar, küçük glomerül yumakları gibi bir görüntü vardır.

 

3)Retinoblastom: En sık malign göz tümörüdür. (En sık malign orbita tümörü rabdomyosarkomdur). %90 tek taraflıdır. Herediter olanlar bilateral, multifokaldir. *En sık bilateral olan ve ailevi olarak geçen tümördür. Spontan gerileyebilir. En sık MSS’e metastaz yapar. Gözlerde lökokoriya: ışık altında gözden beyaz ışık yansımasıdır. Genelde tutulum optik sinirin beyne girdiği yerde olur. Mikroskopide Elexner–Wintersteiner rozetleri gözlenir.

 

4)Hepatoblastom: Çocukların en sık primer kc tümörüdür. Mikroskopide yoğun hepatosit oluşumu vardır.

 

5)Rabdomyosarkom: Çocukların en sık malign yumuşak doku tümörüdür. En sık malign orbita tümörüdür. Mikroskobide küçük yuvarlak hücreler görülür.
Lösemi Çocuklarda Down Sendromu –> Lösemi, germ hücreli tümörler

Lenfoma en sık görülen   Trizomi 18 –> Wilms Tümörü

SSS tm. kanser grupları (2005)   Turner Sendromu –> Nöroblastom, Wilms Tümörü

  Klinefelter Sendromu –> Germ hücreli tümörler

 

6)Beyin ve Spinal Kanal Tümörleri: Astrositik tümörler ve glionöronal tümörler olmak üzere 2’ye ayrılırlar. Astrositik tümörlerden pilositik astrositom ve medullablastom önemlidir.

• 
  Pilositik astrositom –> Olguların çoğu serebellum yerleşimlidir. Radyolojide kist mural nodül vardır.
  
• 
  Medullablastom –> Daha çok serebellum yerleşimlidir. Mikroskopide klasik küçük, yuvarlak mavi hücreler gözlenir. Kist yoktur.
  

TÜMÖR İMMÜNİTESİ

Doç. Dr. A. Hakan Çermik

Tümörlerin immün sistemden kaçması MHC ekspresyonunu azaltması ve immün sistemi baskılayıcı faktörler salması ile mümkündür. Tümör dokusu antijenlerinde değişiklik yapar. Antijenitesi değişmiş olan subklonların çoğalıp gelişmesi sonucu tümör dokusu immün yanıttan kaçar. Bu olaya kanser immünoediting denir.

Tümör immüniteyi salgıladığı şu sitokinler ile baskılar: IL-10, CTLA-4, TGF-b, IDO, PGE-2, PD-L₁ reseptörleri.

Tümör Antijenleri:

1. 
   Onkogen ürünleri: Mutasyona uğramış RAS, BCR/ABL füzyon proteinleri
   
2. 
   Melanoma gibi tümörlerde mutant proteinler. (Mevcut antijen yapısı değişir.)
   
3. 
   Overeksprese ya da normalde farklı antijenik yapıların eksprese edilmesi. (saklı olan antijenlerin ortaya çıkması). Testis kanserlerinde, melanomada görülebilir.
   
4. 
   Onkojenik proteinler –> servikal ca’da E6, E7 proteinleri. . lenfomada EBV’ye bağlı EBNA proteini
   

1.Mutasyona uğramış gen ürünleri: Protoonkogenler ve tümör supresör genlerin mutasyonu sonucu immün sistem tarafından tanınmayan protein üretimi yapılır. Bunlar non-selftir: RAS, p53, BCR-ABL gibi genlerin ürünüdür. T_C lenfositler bu antijenlerin çoğunu tanır.

2.Çok sayıda üretilen hücresel proteinler: Normalde hücrede olan tümör dönüşümü sonrasında yüksek oranda üretilmesidir. Melanomlarda trozinaz, testis kanserinde kanser-testis antijen vb. örnekleri görülebilir.

3.Onkojenik virüsler tarafından üretilen tümör antijenleri: HPV tarafından üretilen E6 ve E7 proteinleri gibi proteinler immün sistem tarafından algılanır ve ortadan kaldırılır.

4.Onkofetal proteinler-antijenler: Kanser ve normal yeni gelişen fetal dokularda yüksektir. Bu proteinler inflamasyonla artar ve az miktarda normal hücrelerde bulunur. Normalde immün sistem tarafından tümoral antijen olarak algılanmazlar. Tümörlerin tanı ve takibinde CAE (karsinoembriyonik antijen) ve AFP gibi proteinler kullanılır.

5.Hücre membran glikolipid ve glikoproteinlerinde değişim ile oluşan antijenler: Tümör tanısında ve tedavisinde kullanılır. Gangliosidler, kan grup antijenleri, müsinler örnek olarak verilebilir. Müsinlerden: CA-125, CA-19-9 over karsinomlarında, MUC-1 ise over ve meme karsinomlarında kullanılır. MUC-1 meme tümörlerinde farklılaşır, ductal hücrelerinin apikal yüzeyinde sergilenmeye başlar. Tümöre spesifik karbonhidrat ve peptit episodlar oluşur.

6.Hücre tipine spesifik diferansiasyon antijenler: Tümörler köken aldıkları hücrelerde bulunan antijenleri içerir. Bunları diferansiasyon antijenleri denir. İmmün sistemi uyarmaz. Tümörün köken aldığı dokunun tanısı ve immünoterapide kullanılır. Örneğin:

1. 
   CD20 –> Matür B hücrelerinde, lenfoma lösemide Anti-CD20 antikoru kullanılır. Tümöral B lenfositleri yanında normal B hücreleri de öldürülür.
   
2. 
   Bunun yanında monoklonal antikorlar ilaç, toksin ve radyokimyasallarla kaplanabilir. CD30⁺ lenfoma, Hodgkin lenfomada tedavi amaçla kullanılırlar.
   
3. 
   Bispesifik antikorlar denen iki farklı bağlanma bölgesi içeren, bir ucuyla tümör antijenine diğer ucuyla CD3 sinyal molekülüne bağlanabilen antikorlardır.
   

Anti-Tümör Efektör Mekanizmalar

• 
  Sitotoksik T lenfositler
  
• 
  NK hücreler –> Tümöre karşı uyarılma beklemeksizin tümöre karşı savaşan ilk savunma hattıdır.
  
• 
  Makrofajlar –> IFN-g ile uyarılarak tümöre karşı koyar.
  

İmmün Takip ve İmmüniteden Kaçış

Tümörlerde antijen (-) varyantların ortaya çıkması ve MHC molekül ekspresyonunda azalma ya da kayıp ile immüniteden kaçış gözlenir. Güçlü immün yanıtı olan subklonlar elenir. Tümör hücreleri MHC - Class 1 moleküllerini az sayıda içerir, bu sayede T_C lenfositlerden kaçar. NK hücreleri uyarıcı ligandlar bulundurabilir. Bunların yanında tümör hücreleri immün süpresif sitokinlerle de immüniteyi azaltır.

Tümör hücreleri PD-L1, PD-L2 ve CTLA-4 gibi reseptörlerin sayısını artırarak T hücre aktivasyonunu da baskılarlar. Bu reseptörlere karşı oluşturulan antikorlar tedavide kullanılır.

Tümörlerden salınan immünsüpresif faktörler –> TGF-b, galektin, lektin, IL-10, PGE₂, VEDF ve triptofan metabolitleri

Kanserde aynı zamanda T_reg hücreler de uyarılarak T hücre yanıtı baskılanır.

TÜMÖRLERİN KLİNİKOPATOLOJİK YÖNLERİ

Doç. Dr. A. Hakan Çermik

Konakçılar konak üzerinde parazitik etki yaparlar. Benign tümörlerde bile morbidite ve mortalite görülebilir.

Tümörler endokrin glandlarda primer ve metastatik tutulum, glandın fonksiyonlarını ortadan kaldırır. Hipofiz adenomunda çevre basısı sonucu ile hipofiz yetmezliği, midedeki tümörler tıkanmaya neden olur. Pankreasta tümör tıkanıklığına bağlı olarak sarılık görülebilir. Bunun yanında pankreasta benign b-hücreli adenom küçük boyutta olmasına karşın ölümcül hipoglisemiye sebep olabilir. Ayrıca endokrin özelliği olmayan tümörler hormon üreterek paraneoplastik sendromlara neden olabilir.

Kanser kaşeksisi: Terminal dönemdeki kanserli hastaların güçsüzlük, anoreksi ve anemi ile birlikte vücut kütlesini hızla kaybetmeleridir. Tümör ya da konakçı tarafından salgılanan sitokinlerin neden olduğu düşünülmektedir. Bu sitokinlerden en çok şüphenilen TNF-a dır.

Paraneoplastik sendromlar: Tümör ve tümör metastazlarının yerleşim yerlerinden uzakta; tümörün kaynaklandığı dokuya ait olmayan hormonların salınımı ile ortaya çıkan, tümörün çıkarılması sonucu gerileyen belirti ve bulgulara paraneoplastik sendrom denir. Bu semptomlar gizli bir tümörün ilk bulgusu olarak ortaya çıkabilir. Örnekler:

• 
  Hiperkalsemi –> En sık görülen paraneoplastik sendromdur. Kemik metastazı sonucu oluşan osteolizis paraneoplastik sendrom sayılmaz. Kemik dışı tümörlerin kalsemik humoral madde üretmesi gerekmektedir. Akc’in squamoz hücreli karsinomu en yaygın hiperkalsemi nedenidir (PTH vasıtasıyla olmalıdır).
  
• 
  Endokrinopati –> Tümör hücreleri ektopik hormon salgılar. Cushing sendromu en sık görülen endokrinopatidir. ACTH ve benzeri peptitler sık olarak akc’in küçük hücreli karsinomunda salgılanır.
  
• 
  Hipertrofik osteoarteropati (osseöz eklem ve yumuşak doku değişiklikleri) –> Periosteumda yeni kemik oluşumu vardır. Eklemlerde artrit ve parmaklarda clubbing denen çomak parmak bulgusu vardır.
  

Deri lezyonları
Akantozis nigrikans –> İleri yaşta ortaya çıkar. Malign bir tümörün habercisi olabilir. Deride siyah hiperkeratotik lekeler vardır. Genelde katlantı yerlerinde görülür.

• 
  Paraneoplastik pemfigus –> Ağrılı mukozal ülserasyonlar.
  
• 
  Nöromyopatik paraneoplastik sendromlar –> Periferik nöropatiler, kortikal serebellar dejenerasyonlar, polimyozit benzeri polimyopati, myastetik sendrom olabilir. Tümör hücrelerine karşı ortaya çıkan antikorların nöral hücrelerle çapraz rxn girmesi veya visseral tümörlerin nöral antijenler salgılaması neden olabilir.
  
• 
  Vasküler ve hematolojik değişiklikler –> Hemoliz, eritrosit proliferasyonu, lökosit proliferasyonu, makroskopik koagülopati, DIC (en sık AML ve prostat adenokarsinomunda), gezici tromboflobit (Trausseau sendromu), bakteriyel olmayan trombotik endokardit.
  

Derece Tanım . 1 –> iyi diferansiye . 2 –> orta “ . 3 –> az “ . 4 –> indiferansiye
Tümörün derecelendirilmesi ve evrelenmesi: Kanser derecelendirilmesi diferansiasyon derecesi ve tümör içerisindeki mitoz sayısına dayandırılır.


T –> tümörün boyutuna göre T₁ den T₄ e T_İS –> in situ karsinom için T_X –> primer tümör bulunmuyorsa T₀ –> primer tümör saptanmıyorsa

Tümör evrelenmesinde ise T (primer lezyon boyutu), N (bölgesel lenf nodu tutulumu) ve M (metastaz) sistemi kullanılır.



N_X : Bölgesel lenf nodu saptanmadı N₀ : Bölgesel lenf nodlarına metastaz yok N₁ den N₃ e artan sayıda lenf nodu tutulumu için



M_X : uzak metastaz tespit edilemedi M₀ : uzak metastaz olmadığını gösterir M_I : metastaz olduğunu gösterir