KolinomimetiK İLAÇlar parasempatomimetiK İLAÇlar ve antikolinesterazlar doç. Dr. E. Pelin kelicen

KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLAR VE ANTİKOLİNESTERAZLAR

• Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN

• http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen/

KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR

• M ve N reseptörleri (kolinoseptörleri) direkt/indirekt aktive eden ve bu res.leri taşıyan hedef h.’lerde Ach’in etkisini taklit eden ilaçlardır.

• Parasempatomimetik ilaçlar (M agonistler)
• Ganglionları direkt stim. eden ilaçlar
• (N stim/agonistler)
• Antikolinesterazlar (Kolinesteraz inh.)

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• Efektör organların M res.lerini etkileyerek parasempatik sinir stim.’unun etkilerinin aynısını yaparlar.

• M1, M2, M3,M4

• Ach ve Kolin esterleri
• Parasempatomimetik alkaloidler ve sentetik benzerleri
• Farmakolojik Etkileri
• KV sistem
• GI düz kasları
• Göziçi kaslar
• Tükrük ve dış salgı bezleri
• Mesane
• Genel Kural
• Damar düz kaslarını ve sfinkterleri gevşetir, diğer düz kasları kasarlar.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• KV SİSTEM:

• Pulmoner ve sistemik arter yataklarında vazodilatasyon
• Damar endotel h. membran M res.
• NO (EDRF)
• Damar düz kas h. gevşeme
• Vazodilatasyon nedeniyle arteriyel kan P azalır, refleks etki ile kalpte taşıkardi
• Doz artarsa kalpte direkt etki egemen: Bradikardi.
• SA düğümde impuls üretimi yavaşlar: Negatif kronotrop etki
• Atriyum kasında kasılma gücü azalır: Negatif inotropik etki
• AV düğümde iletim hızı yavaşlar; parsiyel/tam kalp bloğu,

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• GIS:

• MB çeper düz kaslarını kasar
• Tonus, peristaltik kasılma amplitüd ve sıklığı artar.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• Göz:

• İris sirküler kasını kasar: MİYOZİS
• İris kalınlığı azalır, iridokorneal açı genişler, aköz humorun schlemn kanalından akışı kolaylaşır, glokom krizinde göz içi P ‘nı azaltır
• Silyer kaslarını kasarlar, lens bombeleşir, yakın görmeye ayarlanır: AKOMODASYON SPAZMI
• Konjonktiva damarlarında vazodilatasyon: Göz kızarması

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• Dış salgı bezleri:

• Tükrük bezlerinde bol sulu salya (Hipersalivasyon)
• Mide mukozası, asid, pepsin, müsin salgısında artış.
• Barsak mukoza bezleri, pankreas ekzokrin bezlerde salgı artışı,
• Solunum yolları mukoza bezi salgısında artış; astımlılarda solunum güçlüğü
• Burun akması (Rinore)
• Terleme ve gözyaşı akması (Lakrimasyon)

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• Cilt damarları:

• Vazodilatasyon
• Ciltte kızarma (Flushing)
• Sıcaklık artışı, sıcaklık duyumsaması

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• Diğer düz kaslı organlar:

• Mesane çeper (detrusor) kasını kasarlar, kapasitesini azaltırlar
• Trigon ve sfinkteri gevşetir
• Yüksek dozda istek dışı miksiyon
• Bronş düz kasını büzer: BRONKOSPAZM (Bronşial astımda duyarlılık artışı)
• Safra kesesi ve safra yollarında büzülme

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• SSS:

• Ach
• Kolin esterleri
• Kuvaterner amonyum…Kan-beyin engelini geçemezler
• Alkaloidler
• Bazı antikolinesterazlar
• SSS’ni geçerler

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• KOLİN ESTERLERİ
• Asetil kolin (Ach)
• Betanekol
• Karbakol (Karbamilkolin)
• Metakolin

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• KOLİN ESTERLERİ
• Asetil kolin (Ach)
• SSS ve periferde nöromediyatör,
• Plazmadaki psödokolinesterazlarla; kolinerjik kavşak ve eritrositlerdeki asetilkolinesterazlarla inaktive edilir.
• Etkisi çok kısa.
• Selektif değil.
• Periferde kolinerjik res.lü bütün yapıları etkiler.
• Oral etkisiz.
• iv.
• Katarakt vd göz ameliyatlarında Ach %1 sol, çabuk miyozis için kullanılır.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• KOLİN ESTERLERİ
• Betanekol
• Sadece M etki,
• Kolinesterazlara dayanıklı,
• GIK, mesane üzerinde selektif ve güçlü kasıcı etki,
• MB kanalı ve mesane atonilerinde sc.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• KOLİN ESTERLERİ
• Karbakol (Karbamilkolin)
• M ve belirgin N etki,
• Kolinesterazlara dayanıklı,
• Kronik açık-açılı glokomda pilokarpine rez. varsa oftalmik sol.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• KOLİN ESTERLERİ
• Metakolin
• Sadece M (N etki düşük),
• Psödokolinesterazlara dayanıklı,
• Etki süresi nispeten uzun,
• KV sistem üzerinde selektif,
• Astımlı hastalarda (M ilaçlar hava yolu rez. Arttırdığı için) subklinik astma olgularının teşhisinde.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ
• Pilokarpin
• Muskarin
• Arekolin
• Aseklidin
• Oksotremorin

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ
• Pilokarpin
• M etki,
• Otonom gang. ve AM üzerinde stimulan etki (M1)
• Ter, tükrük, salgı bezi salgılarını arttırır,
• Oftalmik sol. Glokomda göziçi P’nı azaltır.
• Pilokarpin: Açık-açılı glokom
• Sec. Glokom kronik ted.
• Akut dar-açılı glokom acil ted.
• En tercih edilen miyotik ilaç.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ
• Muskarin
• Ufak dozda parasempatomimetik etki (M),
• Doz arttıkça otonom gang. ve AM üzerinde stimulan etki (M,N)

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ
• Arekolin
• M ve belirgin N etki.
• SSS: Öfori
• Öğrenme ve bellekle ilgili M1

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ
• Aseklidin
• Glokom ted., miyozis ve akomodasyon spazmı

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler)

• PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ
• Oksotremorin
• Sentetik M agonisti,
• Beyinde striatumdaki M res. Selektif uyarır,
• Tremor, ataksi, rijidite,
• Deney hayvanlarında deneysel parkinson oluşturmak için kull.

ANTİKOLİNESTERAZLAR

• Sinaps ve kavşaklarda asetilkolinesterazı inhibe ederek Ach birikmesine,parasempatomimetik (M) etkilere ilave olarak N etkiler oluştururlar.
• Semp., parasemp. gang. ve çizgili kasları uyarırlar
• Psödokolinesterazı da inhibe ederler. İlaç olarak verilen Ach ve bu enzimle yıkılabilen kolin esterlerinin etkisini potansiyalize ederler.
• Süksinil kolin ve prokain gibi plazma ve KC psödokolin esterazları tarafından inaktive edilen ilaçların etkinliği ve etki süresi artar.

ANTİKOLİNESTERAZLAR

• Asetilkolinesteraz (AchE) molekülü ve Ach ve inhibitör ilaçlarla etkileşmesi:
• AchE, bir aktif nokta içeren monomerlerin yaptığı oligomer şeklinde bulunur.
• AchE molekülleri, kolinerjik sinaps ve kavşaklarda pre- ve postsinaptik membranın dış yüzüne bağlanmış olarak bulunur.
• AchE’da, Ach’in bağlandığı aktif merkez molekülün 3 boyutlu yapısı içinde katalitik triadı oluşturur.
• ANTİKOLİNESTERAZ İLAÇ TİPLERİ
• İnhibisyon reversibl
• İnhibisyon irreversibl

ANTİKOLİNESTERAZLAR

• REVERSİBL İNHİBİTÖRLER
• Karbamatlar
• FİZOSTİGMİN Tersiyer amin
• NEOSTİGMİN Kuvaterner amonyum
• PİRİDOSTİGMİN Kuvaterner amonyum
• DEMEKARYUM Kuvaterner amonyum
• EDROFONYUM Tam anlamıyla reversibl inh. Etkisi çok kısa sürer.
• AMBENONYUM Nisbeten uzun etkili
• DİSTİGMİN Uzun etkili reversibl antikolinesteraz
• KARBARİN (SEVİN) Böceklerin AchE’ına afiniteli (İnsektisit)
• APOKARB (BAYGON)

ANTİKOLİNESTERAZLAR

• İRREVERSİBL İNHİBİTÖRLER
• Organofosfatlar uçucu, fazla stabil değil,
• Enzimin esteratik noktasına bağlanırlar,
• Girişim yapılmazsa, sinaps ve kavşaklarda organofosfatla inhibe edilmiş enzim etkinliğinin yeniden başlaması genellikle yeni enzim sentezi suretiyle olur, haftalar/ aylar sürer (Eskime-aging- olayı)
• MALATİON Tarım ilaçları, baş bitine de karşı.
• PARATİON
• PARAOKSAN
• En toksik olanları savaş gazı, sinir gazı TABUN, SARİN, SOMON
• EKOTİYOFAT (Kuvaterner amin) Göze lokal
• İZOFLOROFAT

ANTİKOLİNESTERAZLAR

• FİZOSTİGMİN
• MB abs. İyi
• Yavaş iv olarak santral antikolinerjik etkili ilaçlarla zehirlenmelerde ANTİDOT
• Atropin
• Skopolamin
• Parkinson’a karşı kullanılan antikolinerjikler
• Trisiklik antidepresanlar
• Oftalmolojide MİYOTİK
• Alzheimer ted.

ANTİKOLİNESTERAZLAR

• NEOSTİGMİN (Kuvaterner amonyum)
• Daha etkin
• SSS etkisi (-)
• Parenteral sk
• MYASTENİA GRAVİS’te Piridostigmin, Distigmin, Ambenonyum

ANTİKOLİNESTERAZLAR

• EDROFONYUM
• Çok kısa etki süresi
• İv enzim enh. 5-10 dak. Sürer
• Myastenia gravis TEŞHİSİNDE ya da tedavide kullanılacak antikolinesteraz ilacın titrasyonunda

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

• 1. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi
• 2. Glokom
• 3. Kompetitif NMB’in etkisini sonlandırmak
• 4. Zehirlenmeler
• 5. Refluks özefajiti
• 6. Atropin zehirlenmesinin teşhisi
• 7. Myastenia Gravis
• 8. Alzheimer

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

• 1. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi
• (Mekanik tıkanıklıkta kontrendike!)
• NEOSTİGMİN
• BETANEKOL

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

• 2. Glokom

• Parasempatomimetik ilaçlar PİLOKARPİN
• (Miyotik %4)
• Bazı antikolinesteraz sol. Lokal
• FİZOSTİGMİN SALİSİLAT (%0.5-1)
• Akut konjestif glokom krizinde

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

• 3. Kompetitif NMB’in etkisini sonlandırmak

• Cerrahi girişimlerden sonra Kürarizan maddenin yarattığı kas felcini ortadan kaldırmak için

• sk NEOSTİGMİN

• EDROFONYUM

• (Antikolinesterazlar, depolarizasyonlu blok yapan süksinilkolin’e bağlı çizgili kas felcini ortadan kaldırmak için kullanılmazlar. Felci arttırırlar.)

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

• 4. Zehirlenmeler

• Atropin, TCA, Fenotiazinler vb antikolinerjiklerle olan zehirlenmelerde

• Antidot FİZOSTİGMİN SALİSİLAT (1-4 mg) iv/im

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

• 5. Refluks özefajiti

• BETANEKOL (oral)alt özefagus sfinkterini büzer ve mide asidinin özefagusa geçmesini önler.

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

• 6. Atropin zehirlenmesinin teşhisi

• 10-30 mg. Sk METAKOLİN

• Ciltte kızarma

• Burun/gözyaşı akmaması

• Salya akmaması

• Barsak peristaltizminde artma olmaması

• atropin zehirlenmesini gösterir.

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

• 7. Myastenia Gravis

• NM kavşakta N.res. proteinine karşı otoimmünreaksiyon gelişmiş ve N. res.’üne karşı hasta serumunda Ak bulunmuştur. Bu Ak’lar kasta kavşak sonrası membranda toplanır. Anti-res. Ak’lar reseptör yıkımını arttırır.

• MG rutin tedavisinde:

• NEOSTİGMİN

• PRİDOSTİGMİN Daha uzun etki, oral

• DİSTİGMİN Daha uzun etki, oral

• EFEDRİN

• GLUKOKORTİKOİD (immümsupresif)

• TİMEKTOMİ (Genç hastada tam iyileşme)

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

• 7. Myastenia Gravis

• NEOSTİGMİN tedavisinde

• Aşırı dozda neostigmin NM kavşakta fazla Ach birikimine neden olur.

• Devamlı depolarizasyon ve felç (Kolinerjik kriz)

• Doz yetersizse Myastenia krizi

• KOLİNERJİK KRİZ ile MYASTENİA KRİZİNİ birbirinden ayırmak için NEOSTİGMİN dozu EDROFONYUM ile titre edilir.

• 1-2 mg iv Edrofonyum

• Felç ağırlaşıyorsa KOLİNERJİK KRİZ

• Felç hafifliyorsa MYATENİA KRİZİ (İlaç dozu arttırılmalı)

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ

• 8. Alzheimer Hastalığının Tedavisinde

• Kolinerjik nöronların progresif bir dejenerasyonunun eşlik ettiği ileri yaş hastalığı.

• Kognitif (bilişsel) fonksiyonlar ve bellek bozulur.

• Fizostigmin

• Takrin

PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARIN YAN TESİRLERİ

• Ortak M yan tesirler:

• Bulantı,

• Kusma

• Karın ağrısı,

• Diyare,

• Terleme,

• Hipersalivasyon,

• Rinore-lakrimasyon,

• İşeme gereksinimi,

• Uzağı görememe,

• Bazen bronkospazm,

• Bradikardi,

• AV iletim bozukluğu,

• SSS’ne girenler santral yan t.,

• Çizgili kaslarda fasikülasyonlar ve aşırı dozda felç.

ÇEŞİTLİ İNSEKTİSİTLERLE ZEHİRLENMELER

• Organofosfatlı insektisitler cilt, GIK ve solunum yollarından kolayca geçerler.

• Akut zehirlenme belirtileri:

• Parasempatomimetik (M) belirtiler

• Çizgili kas belirtileri

• SSS belirtileri

• Primer ölüm nedeni solunum felci.

• SPESİFİK TEDAVİ:

• ATROPİN (Santral etkileri de giderir)

• Enzim reaktivatörleri PRALİDOKSİM (SSS’ne giremez)

• OBİDOKSİM

• (AchE enzim moleküllerine bağlanıp onu çalışmaz hale getiren organofosfatlı insektisite “nükleofilik saldırı” yaparak bağlanma yerlerinden koparır, enzimi serbestleştirir, reaktive eder.ZAMAN*)

PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARIN KONTRENDİKASYONLARI

• 1. GIK ve üretrada mekanik tıkanıklıkda,

• 2. Hipertiroidizmde,

• 3. Astmada,

• 4. Koroner kalp hast.da,

• 5. Postoperatif şok ve dolaşım bozukluklarında,

• 6. Gebelikte,

• 7. Peptik ülserde.

Kaynaklar:

• Kaynaklar:

• Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002.
• Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.