Polyen grubu



Yüklə 104,92 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix18.04.2017
ölçüsü104,92 Kb.

POLYEN GRUBU 

ANTİFUNGALLER

Dr. Gülşen Mermut

İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi

BAMÇAG Mantar Simpozyumu 12

-

13 Aralık 2009 Çeşme



Mantarlar

Ökaryot hücre yapısı



Hücre duvarı 

kitin


Hücre zarı 

ergosterol



Hücre duvarı 

% 80 - 90 karbonhidrat



Kapsüllü mantarlar (Criptococcus neoformans, 



Trichosporon beigei, Rhodotorula spp.)

Mantar İnfeksiyonlarının Sınıflaması

1.

Yüzeyel Mikozlar



2.

Subkutan Mikozlar

3.

Derin Mikozlar



4.

Fırsatçı mantarlar

Kandida


Kriptokok

Aspergillus



Jeotrikum

Zigomiçes



Siyah küfler

Cornmeal-

Tween 80 agar’da

Candida albicans 


Fırsatçı Mantar İnfeksiyonları

Özel konakta gelişebilen, morbidite ve 



mortalite yönünden önemli enfeksiyon 

grubudur 

Fırsatçı mantar enfeksiyonlarında:



-

Görülme sıklığında artış

-

Etken spektrumunda değişim 



Özel Konak

Nötropeni



Transplantasyon

HIV infeksiyonu



Diyabet


Alkolizm


Siroz


Splenektomi

Yenidoğan



Yaşlılık


Özel Konakta Etkenler

Kandida



Aspergillus

Zigomiçes





Criptococcus neoformans



Fusarium spp.



Pneumocystis jirovecii



Scedosporium spp.



Antifungal İlaçlar

Polyenler



Azoller


Primidinler

Ekinokandinler



Polyen Grubu Antifungaller

Etki mekanizması:



Ergosterole 

bağlanma 

hücre içeriğinin sızması 



hücre ölümü (

Fungisid

)



Hayvan hücresinde ergosterol yerine 

kolesterol olduğu için bu ilaçlara daha 

az duyarlıdır


Polyen Grubu Antifungaller

Kimyasal yapı



Hidroksillenmiş hidrokarbon iskeletinden 

oluşan bir 

hidrofilik

bölge ve 4 

- 7 adet 

konjuge çift bağ serisi içeren 

polyen


hidrokarbon zincirinden oluşan 

lipofilik

bölgeden ibarettir.


Polyen Grubu Antifungaller

Nistatin



Amfoterisin B

Pimarisin (Natamisin)



Nistatin

Mantarlara karşı kullanılan ilk antibiyotik





Streptomyces noursei - 1950

Topikal polyen



Oral


→ 

100 000 IU/ ml 



Lipozomal Nistatin (Nyotran

®

)



Dimiristol fosfotidil kolin ve Dimiristol 

gliserol içeren lipozom

Nistatine benzer etki spektrumu:



Trichosporon                Zygomycetes

Candida                       Fusarium

Aspergillus                   C.neoformans

Lipozomal Nistatin

0.25 -



4 mg/ kg/ gün

Diğer antifungallere cevap vermeyen kandida ve 



aspergillus

enfeksiyonlarında 2.

-

3. seçenek



Yan etki:

Hipokalemi (% 25), nefrotoksisite, 

infüzyon ilişkili reaksiyonlar, ateş, döküntü

Geç dönem Faz III çalışmaları devam 



Amfoterisin B’ye yanıtsız ya da tolere edemeyen invaziv 

aspergillozlu  hastalarda liposomal nistatin 

Kesin ya da olası invaziv aspergilloz tanılı 26 hasta



% 53.8’inde hematolojik malignite

% 23’ü hemopoetik kök hücre nakli



% 61.5’i nötropenikti

% 92.3’ü ortalama 16.5 gün (5



-

64 gün) verilen amfoterisin B’ye yanıtsız olgular

Lipozomal nistatin 4 mg/ kg/ gün



7 hastada (% 28) yanıt (1’inde tam, 6’sında kısmi yanıt)

En sık görülen yan etkiler; üşüme, titreme, ateş



10 hastada (% 30,3) böbreklerde Grade 1 bozulma (2 hastada tedaviyi kesmeye 

götüren)

13 hastada (% 39.4) hipokalemi



Sonuç: İnvaziv aspergilloz kurtarma tedavisinde etkili olabilir. Ancak yan 

etkileri takip edilmeli

Offer F et al.Antimicrob Agents Chemother. 2004 Dec;48(12):4808-12



Amfoterisin B

1955 -



Streptomyces nodosus

1956  - Antifungal aktivite



1960  - Sistemik fungal enfeksiyon tedavisi



Amfoterisin B

Etki Mekanizması

Ergosterole bağlanma ve porların açılması

Membran bütünlüğünde bozulma

ve  geçirgenliğinde artma 

Hücre içi K, Mg, şeker ve metabolitlerin 

hücre dışına çıkışı

Mantar hücresi ölümü     



Amfoterisin B

Amfoterisin B

En 


geniş 

spektrumlu antifungal



Candida spp.



Cryptococcus neoformans



Aspergillus spp.



Zygomycetes



Hystoplasma capsulatum



Blastomyces dermatitidis



Coccidioides immitis



Paracoccidioides brasiliens



Amfoterisin B

Direnç ya da azalmış duyarlılık



Candida lusitaniae



Candida crusei



Candida guillermondii



Candida glabrata



Candida rugosa



Aspergillus terreus



Aspergillus untus



Aspergillus lentulus



Fonsecaea pedrosoi


Amfoterisin B

Dirençli mantarlar



Fusarium



Pseudallesheria boydi



Sporothrix schenckii


Amfoterisin B

Direnç Testi: 



CLSI referans mikrodilüsyon 

yöntemi


Duyarlı suşları dirençlilerden ayırmada yetersiz 

MİK ve MFK değerlerinin birbirine yakın olması



İnvitro sonuçlarla invivo sonuçların uyumsuzluğu



Amfoterisin B

Oral ve intramüsküler emilim yetersiz 



intravenöz kullanım

Plazmada proteinlere (lipoprotein) 



bağlanma

Elektrolitten zengin sıvılarla çökelti 



% 5 Dekstroz  2 -

4 saatlik infüzyon 


Amfoterisin B ve Lipid Formülasyonları

Amfoterisin B deoksikolat(Fungisone



®

)



Amfoterisin B lipid kompleks(Abelcet

®

)



Amfoterisin B kolloidal 

dispersiyon(Amphocil 

®

, Amphotec 



®

)



Lipozomal Amfoterisin B(Ambisome 

®

)



yegdhdsdhdhjdkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

AMFOTERİSİN B 

PREPARATLARI



Amfoterisin B Deoksikolat

50 mg amfoterisin B, 41 mg Na deoksikolat 



ve 25,2 mg Na fosfat buffer

0,5 -



1,5 mg/ kg/ gün, 2 

-

4 saatte infüzyon



Karaciğere 

% 14 - 41



Akciğere 

% 1 - 6


Böbreklere 

% 0,3 - 2 



Plevra, periton, eklem sıvısı ve humor aköze 

geçiş az

SSS, vitreus ve amniyon sıvısına minimal



Amfoterisin B Deoksikolat

Klinik kullanım

İnvaziv Aspergilloz



Kandidemi ve diğer sistemik kandida infeksiyonları

Febril nötropeni ampirik tedavisi



Kriptokok menenjiti

Zigomikoz



Histoplazmoz

Blastomikoz



Layşmanyaz



Amfoterisin B Deoksikolat

Özofajiyal kandidoz



0.3 mg/ kg/ gün

Blastomikoz



Dissemine histoplazmoz

Ekstrakutanöz sporotrikoz 



Kriptokok menenjiti

→ 

0.6 -


0.8 mg/ kg/ gün

0.5 mg/ kg/ gün



Amfoterisin B Deoksikolat

Mukormikoz



İnvaziv aspergilloz 

Nötropenik hasta ampirik antifungal 



tedavisi 

0.5 



- 1

mg/ kg/ gün

1 - 1.5

mg/ kg/ gün



Amfoterisin B Deoksikolat

Fungal endoftalmit 



→ 

10 


μg intraoküler

Fungal keratit 



→ 

1 mg/ mL steril su

içinde kornea banyosu 

Kandida sistiti 



→ 

50 


μg/ mL steril su içinde 

mesane irrigasyonu

Koksidioidal menenjit 



İntratekal, 

nörotoksisite nedeniyle kullanımı kısıtlı 


Gebelik ve Çocukta Kullanım

FDA



→ Kategori B

Collaborative Perinatal Projesi:



50.282 anne - bebek / retrospektif

9 kadın ilk trimestır 



- Amfoterisin B

Herhangi bir anomali izlenmemiş



Anne sütüne geçiş ???

Emzirme sonlandırılır ya da ilaç kesilir



Çocukta erişkin dozunda kullanım güvenli



Amfoterisin B Deoksikolat

Yan etkiler



Akut reaksiyonlar

Nefrotoksik yan etkiler



Kronik toksik yan etkiler



Amfoterisin B Deoksikolat

Akut reaksiyonlar: 



Sitokin salınımı

Ateş, titreme, hipotansiyon, taşikardi, 



takipne

KVS, akciğer hastalığı varlığında 



hipoksemi

İlacın verilmesini etkiliyorsa 



premedikasyon; 30 dk önce 25 

- 50 mg 


fenoksibenzamin/ 25 - 50 mg 

hidrokortizon/ 25 - 50 mg meperidin

Ciddi allerjik reaksiyonlar çok nadir



Amfoterisin B Deoksikolat

Nefrotoksik yan etkiler: 



% 30 - 50

Afferent renal arteriyol üzerine direk 



vazokonstrüktif 

→ 

glomerül ve tubuler 



kan akımında azalma

K, Mg ve HCO



3

kaybı


Eritropoetin üretiminde azalma



Amfoterisin B Deoksikolat

Nefrotoksisite Risk Faktörleri



Erkek cinsiyet

Kilo ≥ 90 kg



Yüksek doz Amfoterisin B (≥ 35 mg/gün)

Diüretik kullanımı



Nefrotoksik ilaç kullanımı

Renal fonksiyon bozukluğu



2 risk faktörü

varsa nefrotoksisite insidansı 



Kontrendikasyon yoksa tedavi öncesi ve 

sırasında oral veya IV % 0.9 NaCl kullanımı 

nefrotoksisiteyi 

Fisher MA, Talbot GH, Maislin G, McKeon BP, Tynan KP, Strom BL. Risk factors for amphotericin B-



associated nephrotoxicity. Am J Med. 1989;87:547

52. 



Amfoterisin B Deoksikolat

Nefrotoksik yan etkiler: 



Aminoglikozidler

Vankomisin



Sisplatin

Siklosporin



Takrolimus ile artar



Amfoterisin B Deoksikolat

Nefrotoksik yan etkiler



Böbrek tranplantasyonu 

Böbrek hastalığı



Hipotansiyon

İntravasküler volüm açığı ile artar



Amfoterisin B Deoksikolat 

Nefrotoksik yan etkiler



Hipopotasemi  

K replasmanı



Böbrek yetmezliği  

→  

Kreatinin 2 - 3 mg/ 



dL’nin üstünde ise tedaviye ara ver, 3 

mg/ dL’nin altına inince ilk dozun % 50

-

75’i ile devam



Amfoterisin B Deoksikolat

Kronik toksik yan etkiler



Bulantı, kusma, iştahsızlık

Periferik ven kateteri varlığında flebit



Anemi, lökopeni, trombositopeni, hemoliz

Aritmi


Koagülopati

Hemorajik enterit



Kulak çınlaması, vertigo

Ensefalopati, konvülsiyonlar



Amfoterisin B Deoksikolat

Doz ve Uygulama



0.5 -


1.5 mg/ kg/ gün %5 dekstroz içinde 

2 -


4 saatlik infüzyon

Böbrek yetmezliğinde  hızlı infüzyon, 



ciddi hiperkalemi ve ventriküler fibrilasyon

Amfoterisin B Lipid Kompleks

Amfoterisin B’nin 



dimiristoylfosfatidilkolin ve 

dimiristoylfosfatidilgliserol ile şeritler 

şeklinde oluşturduğu kompleks bileşik

5 mg/ kg/ gün dozunda İV



Doz artınca karaciğer,dalak ve böbrek 

konsantrasyonu artar ancak serum 

düzeyi etkilenmez



Amfoterisin B Lipid Kompleks

Yan etki:



İnfüzyona bağlı ve 

nefrotoksik yan etkiler 

amfoterisin B 



deoksikolattan anlamlı şekilde daha 

düşüktür


Amfoterisin B Kolloidal Dispersiyon

Amfoterisin B’nin Kolesterol sülfat ile 



1/1 oranındaki disk benzeri kompleksi 

(122 


± 48 nm çapında)

İnfüzyon ilişkili reaksiyonlar 



Kandidoz 



3 mg/ kg/ gün

Aspergilloz 



4 -


6 mg/ kg/ gün

Lipozomal Amfoterisin B

Amfoterisin B’nin soy fosfatidilkolin ve 



distearoyl fosfatidilgliserol ile uniform 

ve sferik yapıda bileşiği

55 -


75 nm çapında unilameller 

veziküllerden oluşur



Lipozomal Amfoterisin B

Farmakokinetik özellikler:

Küçük partikül yapısı nedeniyle 



dolaşımda uzun süre kalarak yüksek 

plazma konsantrasyonu oluşturur

Lipozomal AmB’nin tepe 



konsantrasyonu (Cmax) çok yüksek

(diğer lipid bileşiklerin  Cmax AmB 

deoksikolata benzer)


Lipozomal Amfoterisin B

Konvansiyonel amfoterisin B’e göre 



daha

güçlü invivo

etki 



RES 



hücrelerine giren lipozomal amfoterisin 

B’nin makrofajlardan sürekli ve yavaş 

salınımı


Lipozomal Amfoterisin B

Lipozomal amfoterisin B immunomodülatör 



etkili 

→ 

Mekanizması tam anlaşılamamış



Yarılanma ömrü 7 saat

Yaşla veya renal bozuklukta doz ayarı 



gerekmez

AİDS hastalarında dissemine histoplazmoz 



tedavisinde amfoterisin B deoksikolattan çok

daha etkin (% 88 - % 64)

Moen MD,et al.Drugs 2009;69(3):361-92


Lipozomal Amfoterisin B

Febril nötropeni ampirik tedavisinde 



mg/ kg/ gün



HIV infekte hastada kriptokok menenjitinde 

4 -


6 mg/ kg/ gün

Aspergilloz



Kandidoz                  3 -

5 mg/ kg/ gün

Kriptokokkoz

Visseral layşmanyazda 



3 -


4 mg/ kg/ gün

Lipozomal Amfoterisin B

Yan etki:

Yan etkiler konvansiyonel amfoterisin B’den 



düşük

İnfüzyona bağlı yan etki



Nefrotoksisite

Hipokalemi 



10 mg/ kg/ gün dozunda tedavi etkinliğinde 

artış olmadığı halde nefrotoksisite artmıştır 

Moen MD,et al.Drugs 2009;69(3):361-92



Kombine Antifungal Tedavi

Sinerjik etki elde etmek



Antifungal etki spektrumunu 

genişletmek

İlaç toksisitesini azaltmak



Direnç gelişimini önlemek



Kombine Antifungal Tedavi

1970’ lerde kriptokok menenjiti 



tedavisinde kullanılmış

Özellikle hematolojik maligniteli 



hastalar ve Kİ alıcılarında monoterapi 

ile yanıtsızlık oranlarında artış



İnvaziv Aspergilloz tanılı hematolojik maligniteli hastaların 

başlangıç ve kurtarma tedavisinde lipozomal amfoterisin B ve 

kaspofungin kombinasyonun  etkinlik ve toksisitesi

Retrospektif, karşılaştırmasız



N= 48 (23’ü kesin, 25’i olası İA)

% 65’i kurtarma tedavisi



Toplam yanıt 

→ 

% 42


Önemli toksik etki Ø

İlerleyici İA’da başarı oranı 



(% 18)


Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, et al.Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with 

liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with 

hematologic malignancies. Cancer2003 Jul 15;98(2):292-9


Gelecekteki Alternatifler

Oral biyoyararlanımı artmış yeni 



formulasyonlar*

Başarılı hayvan deneyleri**



Nanosfer / mikrosfer ile

KC ve dalakta 



Böbrek ve AC’de 



konsantrasyon

*Thornton SJ, Wasan KM. The reformulation of amphotericin B for oral administration to treat systemic fungal infections and 

visceral leishmaniasis. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6:271

84. 


**Wasan EK, et al.Development and characterization of oral lipid-based Amphotericin B formulations with enhanced drug 

solubility,stability and antifungal activity in rats infected with Aspergillus fumigatus or Candida albicans. 

Int.J.Pharm.2009;372: 76

84.



Gelecekteki Alternatifler

Nanosfer ve mikrosfer formunda serbest ilaç 



halinde ulaşılamayan organ ve dokulara (Kİ) 

ulaşma kolaylığı*

ABLC’nin rekombinant insan Apolipoprotein 



A-

1 ile enkübasyonu ile ABLC’nin 

çözünürlüğünün 

(biyolojik aktivite ve 



nefrotoksisite korunarak)**

*Torrado JJ, Espada R, Ballesteros MP, Torrado-Santiago S. Amphotericin B formulations and drug targeting. J. 

Pharm Sci. 2008;97:2405

25. 


**Tufteland M, Ren G, Ryan RO. Nanodisks derived from amphotericin B lipid complex. J. Pharm Sci. 

2008;97:4425

32. 


SONUÇ

Polyen grubu antifungaller fungisidal 



etkilidir ve geniş antifungal etki 

spektrumuna sahiptir

Lipozomal amfoterisin B güvenlik ve 



tolerabilite açısından diğer lipid 

bileşiklerden ve konvansiyonel 



amfoterisin B’den üstündür

Uzun ince bir yoldayım…

Aşık Veysel

Kataloq: images -> dosya -> haber
haber -> İnvazif aspergillozun mikrobiyolojik tanisinda karşilaşilan sorunlar dr. Şebnem Şenol celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi
dosya -> Anesteziden derlenme: Anesteziden derlenme
dosya -> No fire department personnel responding to the fire blazing next door to your house. No fire department personnel responding to the fire blazing next door to your house
haber -> Subkütanöz mikozlar dr. Şebnem Şenol celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Manisa
haber -> Subkütanöz mikozlar
haber -> KRİptokok infeksiyonlari dr. Onur Kaya Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi
haber -> Antifungal profilaksi Dr. Nur Yapar Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
haber -> Dr. Hüsnü Pullukçu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
haber -> Gastro-intestinal sistemin kandida enfeksiyonları

Yüklə 104,92 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2020
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə