Polyen grubu
Yüklə 104,92 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Amfoterisin B’ye yanıtsız ya da tolere edemeyen invaziv aspergillozlu hastalarda liposomal nistatin
|
POLYEN GRUBU ANTİFUNGALLER Dr. Gülşen Mermut İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi BAMÇAG Mantar Simpozyumu 12 - 13 Aralık 2009 Çeşme Mantarlar Ökaryot hücre yapısı Hücre duvarı → kitin
Hücre zarı → ergosterol Hücre duvarı → % 80 - 90 karbonhidrat Kapsüllü mantarlar (Criptococcus neoformans, Trichosporon beigei, Rhodotorula spp.) Mantar İnfeksiyonlarının Sınıflaması 1. Yüzeyel Mikozlar 2. Subkutan Mikozlar 3. Derin Mikozlar 4. Fırsatçı mantarlar Kandida
Kriptokok Aspergillus Jeotrikum Zigomiçes Siyah küfler Cornmeal- Tween 80 agar’da Candida albicans
Fırsatçı Mantar İnfeksiyonları Özel konakta gelişebilen, morbidite ve mortalite yönünden önemli enfeksiyon grubudur Fırsatçı mantar enfeksiyonlarında: - Görülme sıklığında artış - Etken spektrumunda değişim Özel Konak Nötropeni Transplantasyon HIV infeksiyonu Diyabet
Alkolizm
Siroz
Splenektomi Yenidoğan Yaşlılık
Özel Konakta Etkenler Kandida Aspergillus Zigomiçes Criptococcus neoformans
Antifungal İlaçlar Polyenler Azoller
Primidinler Ekinokandinler Polyen Grubu Antifungaller Etki mekanizması: Ergosterole bağlanma → hücre içeriğinin sızması → hücre ölümü ( Fungisid ) Hayvan hücresinde ergosterol yerine kolesterol olduğu için bu ilaçlara daha az duyarlıdır
Polyen Grubu Antifungaller Kimyasal yapı Hidroksillenmiş hidrokarbon iskeletinden oluşan bir hidrofilik bölge ve 4 - 7 adet konjuge çift bağ serisi içeren polyen
hidrokarbon zincirinden oluşan lipofilik bölgeden ibarettir.
Polyen Grubu Antifungaller Nistatin Amfoterisin B Pimarisin (Natamisin) Nistatin Mantarlara karşı kullanılan ilk antibiyotik Streptomyces noursei - 1950 Topikal polyen Oral
→ 100 000 IU/ ml Lipozomal Nistatin (Nyotran ® ) Dimiristol fosfotidil kolin ve Dimiristol gliserol içeren lipozom Nistatine benzer etki spektrumu: Trichosporon Zygomycetes Candida Fusarium Aspergillus C.neoformans Lipozomal Nistatin 0.25 - 4 mg/ kg/ gün Diğer antifungallere cevap vermeyen kandida ve aspergillus enfeksiyonlarında 2. - 3. seçenek Yan etki: Hipokalemi (% 25), nefrotoksisite, infüzyon ilişkili reaksiyonlar, ateş, döküntü Geç dönem Faz III çalışmaları devam Amfoterisin B’ye yanıtsız ya da tolere edemeyen invaziv aspergillozlu hastalarda liposomal nistatin Kesin ya da olası invaziv aspergilloz tanılı 26 hasta % 53.8’inde hematolojik malignite % 23’ü hemopoetik kök hücre nakli % 61.5’i nötropenikti % 92.3’ü ortalama 16.5 gün (5 - 64 gün) verilen amfoterisin B’ye yanıtsız olgular Lipozomal nistatin 4 mg/ kg/ gün 7 hastada (% 28) yanıt (1’inde tam, 6’sında kısmi yanıt) En sık görülen yan etkiler; üşüme, titreme, ateş 10 hastada (% 30,3) böbreklerde Grade 1 bozulma (2 hastada tedaviyi kesmeye götüren) 13 hastada (% 39.4) hipokalemi Sonuç: İnvaziv aspergilloz kurtarma tedavisinde etkili olabilir. Ancak yan etkileri takip edilmeli Offer F et al.Antimicrob Agents Chemother. 2004 Dec;48(12):4808-12 Amfoterisin B 1955 - Streptomyces nodosus 1956 - Antifungal aktivite 1960 - Sistemik fungal enfeksiyon tedavisi Amfoterisin B Etki Mekanizması Ergosterole bağlanma ve porların açılması Membran bütünlüğünde bozulma ve geçirgenliğinde artma Hücre içi K, Mg, şeker ve metabolitlerin hücre dışına çıkışı Mantar hücresi ölümü Amfoterisin B Amfoterisin B En
geniş spektrumlu antifungal
Amfoterisin B Direnç ya da azalmış duyarlılık
Amfoterisin B Dirençli mantarlar
Amfoterisin B Direnç Testi: CLSI referans mikrodilüsyon yöntemi
Duyarlı suşları dirençlilerden ayırmada yetersiz MİK ve MFK değerlerinin birbirine yakın olması İnvitro sonuçlarla invivo sonuçların uyumsuzluğu Amfoterisin B Oral ve intramüsküler emilim yetersiz → intravenöz kullanım Plazmada proteinlere (lipoprotein) bağlanma Elektrolitten zengin sıvılarla çökelti → % 5 Dekstroz 2 - 4 saatlik infüzyon
Amfoterisin B ve Lipid Formülasyonları Amfoterisin B deoksikolat(Fungisone ® ) Amfoterisin B lipid kompleks(Abelcet ® ) Amfoterisin B kolloidal dispersiyon(Amphocil ® , Amphotec ® ) Lipozomal Amfoterisin B(Ambisome ® ) yegdhdsdhdhjdkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk AMFOTERİSİN B PREPARATLARI Amfoterisin B Deoksikolat 50 mg amfoterisin B, 41 mg Na deoksikolat ve 25,2 mg Na fosfat buffer 0,5 - 1,5 mg/ kg/ gün, 2 - 4 saatte infüzyon Karaciğere → % 14 - 41 Akciğere → % 1 - 6
Böbreklere → % 0,3 - 2 Plevra, periton, eklem sıvısı ve humor aköze geçiş az SSS, vitreus ve amniyon sıvısına minimal Amfoterisin B Deoksikolat Klinik kullanım İnvaziv Aspergilloz Kandidemi ve diğer sistemik kandida infeksiyonları Febril nötropeni ampirik tedavisi Kriptokok menenjiti Zigomikoz Histoplazmoz Blastomikoz Layşmanyaz Amfoterisin B Deoksikolat Özofajiyal kandidoz → 0.3 mg/ kg/ gün Blastomikoz Dissemine histoplazmoz Ekstrakutanöz sporotrikoz Kriptokok menenjiti → 0.6 -
0.8 mg/ kg/ gün 0.5 mg/ kg/ gün Amfoterisin B Deoksikolat Mukormikoz İnvaziv aspergilloz Nötropenik hasta ampirik antifungal tedavisi → 0.5 - 1 mg/ kg/ gün 1 - 1.5 mg/ kg/ gün Amfoterisin B Deoksikolat Fungal endoftalmit → 10
μg intraoküler Fungal keratit → 1 mg/ mL steril su içinde kornea banyosu Kandida sistiti → 50
μg/ mL steril su içinde mesane irrigasyonu Koksidioidal menenjit → İntratekal, nörotoksisite nedeniyle kullanımı kısıtlı
Gebelik ve Çocukta Kullanım FDA → Kategori B Collaborative Perinatal Projesi: 50.282 anne - bebek / retrospektif 9 kadın ilk trimestır - Amfoterisin B Herhangi bir anomali izlenmemiş Anne sütüne geçiş ??? Emzirme sonlandırılır ya da ilaç kesilir Çocukta erişkin dozunda kullanım güvenli Amfoterisin B Deoksikolat Yan etkiler Akut reaksiyonlar Nefrotoksik yan etkiler Kronik toksik yan etkiler Amfoterisin B Deoksikolat Akut reaksiyonlar: Sitokin salınımı Ateş, titreme, hipotansiyon, taşikardi, takipne KVS, akciğer hastalığı varlığında hipoksemi İlacın verilmesini etkiliyorsa premedikasyon; 30 dk önce 25 - 50 mg
fenoksibenzamin/ 25 - 50 mg hidrokortizon/ 25 - 50 mg meperidin Ciddi allerjik reaksiyonlar çok nadir Amfoterisin B Deoksikolat Nefrotoksik yan etkiler: % 30 - 50 Afferent renal arteriyol üzerine direk vazokonstrüktif → glomerül ve tubuler kan akımında azalma K, Mg ve HCO 3 kaybı
Eritropoetin üretiminde azalma Amfoterisin B Deoksikolat Nefrotoksisite Risk Faktörleri Erkek cinsiyet Kilo ≥ 90 kg Yüksek doz Amfoterisin B (≥ 35 mg/gün) Diüretik kullanımı Nefrotoksik ilaç kullanımı Renal fonksiyon bozukluğu 2 risk faktörü varsa nefrotoksisite insidansı ↑ Kontrendikasyon yoksa tedavi öncesi ve sırasında oral veya IV % 0.9 NaCl kullanımı nefrotoksisiteyi ↓ Fisher MA, Talbot GH, Maislin G, McKeon BP, Tynan KP, Strom BL. Risk factors for amphotericin B- associated nephrotoxicity. Am J Med. 1989;87:547 – 52. Amfoterisin B Deoksikolat Nefrotoksik yan etkiler: Aminoglikozidler Vankomisin Sisplatin Siklosporin Takrolimus ile artar Amfoterisin B Deoksikolat Nefrotoksik yan etkiler Böbrek tranplantasyonu Böbrek hastalığı Hipotansiyon İntravasküler volüm açığı ile artar Amfoterisin B Deoksikolat Nefrotoksik yan etkiler Hipopotasemi → K replasmanı Böbrek yetmezliği → Kreatinin 2 - 3 mg/ dL’nin üstünde ise tedaviye ara ver, 3 mg/ dL’nin altına inince ilk dozun % 50 - 75’i ile devam Amfoterisin B Deoksikolat Kronik toksik yan etkiler Bulantı, kusma, iştahsızlık Periferik ven kateteri varlığında flebit Anemi, lökopeni, trombositopeni, hemoliz Aritmi
Koagülopati Hemorajik enterit Kulak çınlaması, vertigo Ensefalopati, konvülsiyonlar Amfoterisin B Deoksikolat Doz ve Uygulama 0.5 -
1.5 mg/ kg/ gün %5 dekstroz içinde 2 -
4 saatlik infüzyon Böbrek yetmezliğinde hızlı infüzyon, ciddi hiperkalemi ve ventriküler fibrilasyon Amfoterisin B Lipid Kompleks Amfoterisin B’nin dimiristoylfosfatidilkolin ve dimiristoylfosfatidilgliserol ile şeritler şeklinde oluşturduğu kompleks bileşik 5 mg/ kg/ gün dozunda İV Doz artınca karaciğer,dalak ve böbrek konsantrasyonu artar ancak serum düzeyi etkilenmez Amfoterisin B Lipid Kompleks Yan etki: İnfüzyona bağlı ve nefrotoksik yan etkiler → amfoterisin B deoksikolattan anlamlı şekilde daha düşüktür
Amfoterisin B Kolloidal Dispersiyon Amfoterisin B’nin Kolesterol sülfat ile 1/1 oranındaki disk benzeri kompleksi (122
± 48 nm çapında) İnfüzyon ilişkili reaksiyonlar ↑ Kandidoz → 3 mg/ kg/ gün Aspergilloz → 4 -
6 mg/ kg/ gün Lipozomal Amfoterisin B Amfoterisin B’nin soy fosfatidilkolin ve distearoyl fosfatidilgliserol ile uniform ve sferik yapıda bileşiği 55 -
75 nm çapında unilameller veziküllerden oluşur Lipozomal Amfoterisin B Farmakokinetik özellikler: Küçük partikül yapısı nedeniyle dolaşımda uzun süre kalarak yüksek plazma konsantrasyonu oluşturur Lipozomal AmB’nin tepe konsantrasyonu (Cmax) çok yüksek (diğer lipid bileşiklerin Cmax AmB deoksikolata benzer)
Lipozomal Amfoterisin B Konvansiyonel amfoterisin B’e göre daha güçlü invivo etki →
hücrelerine giren lipozomal amfoterisin B’nin makrofajlardan sürekli ve yavaş salınımı
Lipozomal Amfoterisin B Lipozomal amfoterisin B immunomodülatör etkili → Mekanizması tam anlaşılamamış Yarılanma ömrü 7 saat Yaşla veya renal bozuklukta doz ayarı gerekmez AİDS hastalarında dissemine histoplazmoz tedavisinde amfoterisin B deoksikolattan çok daha etkin (% 88 - % 64) Moen MD,et al.Drugs 2009;69(3):361-92
Lipozomal Amfoterisin B Febril nötropeni ampirik tedavisinde → 3 mg/ kg/ gün HIV infekte hastada kriptokok menenjitinde → 4 -
6 mg/ kg/ gün Aspergilloz Kandidoz 3 - 5 mg/ kg/ gün Kriptokokkoz Visseral layşmanyazda → 3 -
4 mg/ kg/ gün Lipozomal Amfoterisin B Yan etki: Yan etkiler konvansiyonel amfoterisin B’den düşük İnfüzyona bağlı yan etki Nefrotoksisite Hipokalemi 10 mg/ kg/ gün dozunda tedavi etkinliğinde artış olmadığı halde nefrotoksisite artmıştır Moen MD,et al.Drugs 2009;69(3):361-92 Kombine Antifungal Tedavi Sinerjik etki elde etmek Antifungal etki spektrumunu genişletmek İlaç toksisitesini azaltmak Direnç gelişimini önlemek Kombine Antifungal Tedavi 1970’ lerde kriptokok menenjiti tedavisinde kullanılmış Özellikle hematolojik maligniteli hastalar ve Kİ alıcılarında monoterapi ile yanıtsızlık oranlarında artış İnvaziv Aspergilloz tanılı hematolojik maligniteli hastaların başlangıç ve kurtarma tedavisinde lipozomal amfoterisin B ve kaspofungin kombinasyonun etkinlik ve toksisitesi Retrospektif, karşılaştırmasız N= 48 (23’ü kesin, 25’i olası İA) % 65’i kurtarma tedavisi Toplam yanıt → % 42
Önemli toksik etki Ø İlerleyici İA’da başarı oranı ↓ (% 18)
Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, et al.Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Cancer2003 Jul 15;98(2):292-9
Gelecekteki Alternatifler Oral biyoyararlanımı artmış yeni formulasyonlar* Başarılı hayvan deneyleri** Nanosfer / mikrosfer ile KC ve dalakta ↑ Böbrek ve AC’de ↓ konsantrasyon *Thornton SJ, Wasan KM. The reformulation of amphotericin B for oral administration to treat systemic fungal infections and visceral leishmaniasis. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6:271 – 84.
**Wasan EK, et al.Development and characterization of oral lipid-based Amphotericin B formulations with enhanced drug solubility,stability and antifungal activity in rats infected with Aspergillus fumigatus or Candida albicans. Int.J.Pharm.2009;372: 76 – 84. Gelecekteki Alternatifler Nanosfer ve mikrosfer formunda serbest ilaç halinde ulaşılamayan organ ve dokulara (Kİ) ulaşma kolaylığı* ABLC’nin rekombinant insan Apolipoprotein A- 1 ile enkübasyonu ile ABLC’nin çözünürlüğünün ↑ (biyolojik aktivite ve ↓ nefrotoksisite korunarak)** *Torrado JJ, Espada R, Ballesteros MP, Torrado-Santiago S. Amphotericin B formulations and drug targeting. J. Pharm Sci. 2008;97:2405 – 25.
**Tufteland M, Ren G, Ryan RO. Nanodisks derived from amphotericin B lipid complex. J. Pharm Sci. 2008;97:4425 – 32.
SONUÇ Polyen grubu antifungaller fungisidal etkilidir ve geniş antifungal etki spektrumuna sahiptir Lipozomal amfoterisin B güvenlik ve tolerabilite açısından diğer lipid bileşiklerden ve konvansiyonel amfoterisin B’den üstündür Uzun ince bir yoldayım… Aşık Veysel Yüklə 104,92 Kb. Dostları ilə paylaş:
|