Układy cholinergiczne i monoaminergiczne mózgu charakteryzują się tym, że:
Układy cholinergiczne i monoaminergiczne mózgu charakteryzują się tym, że:
neurony (ściślej, „ciała” albo inaczej perikariony neuronów) używające tych neurotransmiterów występują w postaci relatywnie niewielkich skupisk w ściśle określonych strukturach anatomicznych mózgu
Aksony tych neuronów docierają do najodleglejszych struktur i obszarów mózgu a nawet rdzenia
Z tego powodu nawet intuicyjnie można spodziewać się roli tych układów w ogólnych systemach regulacyjnych aktywności mózgu zwł. np. dotyczących nastroju, snu i czuwania
W wykładzie omówimy rolę tych systemów w
kontroli snu i czuwania
Rolę monoamin w depresji
Główne ośrodki cholinergiczne:
Główne ośrodki cholinergiczne:
w podstawnej części przodomózgowia (zwł n. basalis Meynerti, jądro podstawne Meynerta)
W pniu mózgu na pograniczu mostu i śródmózgowia
Spadek ekspresji acetylotransferazy cholinowej (ChAT) w całej korze mózgowej u chorych na Ch. Alzheimera i zanik neuronów w nucleus basalis Meynerti pośrednio wskazuje na rozległy zakres projekcji neuronów tego jądra
Jądro Meynerta gra rolę w analizie bodźców wzrokowych (aktywacja kory wzrokowej V1 z uwrażliwieniem jej na nowy bodziec z siatkówki za pośrednictwem pobudzających receptorów nikotynowych cholinergicznych a zarazem z wyhamowaniem impulsacji korowo-korowej przez receptory muskarynowe w innych neuronach kory wzrokowej)
Rola ośrodków cholinergicznych w pniu mózgu omówiona dalej (dot. regulacji snu)
Cholinergiczne neurony aktywującego układu siatkowatego na pograniczu mostu i śródmózgowia - kluczowa rola w regulacji aktywności mózgu (czuwanie kontra sen)
Cholinergiczne neurony aktywującego układu siatkowatego na pograniczu mostu i śródmózgowia - kluczowa rola w regulacji aktywności mózgu (czuwanie kontra sen)
Inne neurotransmitery (i neurony) również biorące udział w kontroli aktywności „sen-czuwanie”:
serotonina (n.raphe) n
noradrenalina (l.coeruleus)
histamina (n. tuberomamillaris hypothalami)
neuropeptyd orexyna (obszar podwzgórza około jądra n. tuberomammillaris)
Wykazują rozproszone działanie przypominające bardziej hormony niż neurotransmitery
znaczne stężenia pozakomórkowe
dyfuzja nawet na 20 mikronów,
rozproszona dystrybucja receptorów,
zakończenia synaptyczne często w formie „paciorków-żylaków”
Wszystkie korzystają z tego samego transportera pęcherzykowego (VMAT)
Korzystają z podobnych systemów inaktywacji
Inaktywacja :
Inaktywacja :
Wychwyt
transportery o wysokim powinowactwie – DA-T (dla dopaminy), NE-T (noradrenaliny), SER-T (serotoniny) obecne na zakończeniach synaptycznych (wszystkie nie są ściśle swoiste i wychwytują co najmniej jeszcze jedną z wymienionych monoamin)
Transportery o niskim powinowactwie (umiejscowione z dala od zakończeń synaptycznych)
Monoaminooksydaza A (MAO-A) wewnątrzkomórkowo (także dla histaminy)
VTA – ventral tegmental area – „ośrodek przyjemności”, element obwodu nagrody, gra rolę w uzależnieniach gł od kokainy, są w nim też neurony GABAergiczne z licznymi gap-junctions
VTA – ventral tegmental area – „ośrodek przyjemności”, element obwodu nagrody, gra rolę w uzależnieniach gł od kokainy, są w nim też neurony GABAergiczne z licznymi gap-junctions
Główny ośrodek serotoninergiczny: jądra szwu pnia mózgu (n.raphe)
Główny ośrodek serotoninergiczny: jądra szwu pnia mózgu (n.raphe)
Bierze udział w regulacji snu i czuwania
Aktywacja receptorów serotoniny powoduje m.in. uczucie sytości
Główny rejon: jądro guzowato-suteczkowate podwzgórza (nucleus tuberomammillaris hypothalami)
Główny rejon: jądro guzowato-suteczkowate podwzgórza (nucleus tuberomammillaris hypothalami)
Promuje aktywność mózgu („arousal”), wspomaga uwagę
Leki antyhistaminowe używane m.in. jako antyuczuleniowe powodują senność i są np. przeciwwskazane przy prowadzeniu pojazdów!
Histamina m.in. odgrywa rolę w kontroli układu przedsionkowego
Przypuszczalnie histamina może też regulować przepływ mózgowy krwi
Wartość i znaczenie snu: następstwa zaburzeń snu (insomnia, sleep apnea syndrome, narkolepsja).
Wartość i znaczenie snu: następstwa zaburzeń snu (insomnia, sleep apnea syndrome, narkolepsja).
Pozbawienie snu prowadzi do śmierci (fatal familial insomnia – choroba prionowa).
Najdłuższy okres bezsenności u młodego ochotnika bez farmakologicznego „wspomagania” wyniósł 453 godz. ok. 19 dni., po którym czasie po kilku dniach dłuższych niż zwykle okresach spania powrócił do normalnego cyklu snu bez zauważalnych oznak utraty zdrowia.
Wartość snu musi być istotna chociażby dlatego, że teoretycznie zmniejsza szanse na przeżycie zwierzęcia…?
Sen nie jest prostym obniżeniem aktywności układu nerwowego lecz czymś co (być może) można by porównać do aktywności w supermarkecie po godzinach otwarcia lub urzędzie w godzinach gdzie nie przyjmuje się interesantów…
Sen nie jest prostym obniżeniem aktywności układu nerwowego lecz czymś co (być może) można by porównać do aktywności w supermarkecie po godzinach otwarcia lub urzędzie w godzinach gdzie nie przyjmuje się interesantów…
Sen jest serią-sekwencją ściśle kontrolowanych (głównie przez niektóre jądra pnia mózgu) stanów aktywności mózgu, które najłatwiej prześledzić w elektroencefalografie.
Okresowość sen-czuwanie z grubsza pokrywa się z cyklem nocy i dnia przy czym „zegar wewnętrzny” w przypadku odcięcia bodźców z zewnątrz „ustawia się” na cykl 26 godzinny a wg. Innych źródeł ponad 30 godz. (ok. 20 „jawa” 12 sen) (eksperymenty z ludźmi zamkniętymi bez dostępu do informacji o dniu lub nocy).
Cykl dobowy (cirkadialny) dotyczy całego ciała m.in. poprzez dobowe cykliczne zmiany wielu parametrów np. poziomy hormonów, temperatura ciała
Zwierzęta pozbawiane snu tracą wagę pomimo zwiększenia przyjmowania pokarmu oraz tracą regulację temperatury ciała (wzrasta), stają się podatniejsze na infekcje.
Zwierzęta pozbawiane snu tracą wagę pomimo zwiększenia przyjmowania pokarmu oraz tracą regulację temperatury ciała (wzrasta), stają się podatniejsze na infekcje.
Szczury po kilku tygodniach deprywacji snu giną.
Zwierzęta drapieżne sypiają długo (w noc lub dzień w zależności od typu aktywności). Zwierzęta które stanowią pokarm drapieżników (np.zając) śpią bardzo mało w postaci niekiedy kilkuminutowych „drzemek”.
Delfiny i foki zasypiają naprzemiennie jedną półkulą mózgu.
„Sześć godzin snu wystarczy młodemu i staremu. Daj leniuchowi siedem, nikomu nie pozwól na osiem…?
„Sześć godzin snu wystarczy młodemu i staremu. Daj leniuchowi siedem, nikomu nie pozwól na osiem…?
(cytat z pamięci z podręcznika do łaciny w polskiej wersji)
W fazie REM nie występuje atonia
W fazie REM nie występuje atonia
Występują gwałtowne ruchy kończyn „odgrywające” marzenia senne
Dotyczy mężczyzn w średnim wieku lub starszych
Być może zapowiada neurodegenerację (np. Ch. Parkinsona ?)
Interleukina-1 (IL-1) – stan zapalny …
Interleukina-1 (IL-1) – stan zapalny …
Adenozyna – poziom adenozyny wzrasta w ciągu dnia i spada w ciągu nocy (prawdop. Wpływa na systemy modulacyjne (Ach, NE, 5HT)
Receptor adenozynowy najprawdopodobniej indukuje sen, ale nie wiadomo jak ?
Melatonina (ciemność aktywuje jej wydzielanie)
Benzodiazepiny, barbiturany (zwiększenie powinowactwa receptorów GABA do GABA)
Kofeina i teofilina działa „pobudzająco” („antysennie”) ponieważ jest antagonistą receptora adenozynowego
Neurony wzgórza (tzw. wzgórzowo-korowe) odgrywają kluczową rolę w synchronizacji i desynchronizacji aktywności neuronów kory (i stąd w obrazie EEG)
Neurony wzgórza (tzw. wzgórzowo-korowe) odgrywają kluczową rolę w synchronizacji i desynchronizacji aktywności neuronów kory (i stąd w obrazie EEG)
Ich aktywność w okresie czuwania ma charakter toniczny, natomiast w fazie snu oscylacyjny.
Oscylacyjna aktywność neuronów wzgórzowo-korowych powoduje „rozłączenie” kory mózgu od oddziaływań zewnętrznych.
Aktywność oscylacyjna neuronów „wzgórzowo-korowych” prowadzi też do powstawania „wrzecion aktywności” EEG w II fazie snu.
pozostają pod wpływem aktywujących i hamujących układów (pnia mózgu)
Komórki REM-on: neurony cholinergiczne mostu (inicjują REM aktywując neurony wzgórza i kory)
Komórki REM-on: neurony cholinergiczne mostu (inicjują REM aktywując neurony wzgórza i kory)
Komórki REM-off : locus coruleus (NE), n. raphe (5HT) – aktywacja pod koniec snu REM
Oreksyny wydzielane przez neurony w okolicy tuberomammillary nucleus aktywują histaminergiczne neurony tego jądra a za jego pośrednictwem także ośrodki cholinergiczne „czuwania”
Oreksyny wydzielane przez neurony w okolicy tuberomammillary nucleus aktywują histaminergiczne neurony tego jądra a za jego pośrednictwem także ośrodki cholinergiczne „czuwania”
Niedobór oreksyn (hypokretyn) prowadzi do narkolepsji ( i katapleksji)
Aktywność VLPO prowadzi do snu (Hamujące oddziaływanie GABA-ergicznych neuronów VLPO podwzgórza
Uszkodzenie VLPO powoduje bezsenność
Od obserwacji mimozy do genetyki
Od obserwacji mimozy do genetyki
Rola cyklicznych bodźców odbieranych przez zmysły („synchronizatory” -zeitgebers) w korekcji cykli „wewnętrznych”
Najwazniejszy „zeitgeber” to cykl światło/ciemność
Pełna izolacja od „zeitgebers” możliwa jedynie np. w jaskiniach
Możliwość desynchronizacji cyklu sen/jawa i np. temp. ciała
Specyficzne światłoczułe komórki zwojowe siatkówki (w przeciwieństwie do czopków i pręcików ulegające depolaryzacji pod wpływem światła) zawierają specjalny pigment – tzw. melanopsin (inny niż w pręcikach i czopkach).
Specyficzne światłoczułe komórki zwojowe siatkówki (w przeciwieństwie do czopków i pręcików ulegające depolaryzacji pod wpływem światła) zawierają specjalny pigment – tzw. melanopsin (inny niż w pręcikach i czopkach).
Pobudzenie z tych neuronów biegnie drogą siatkówkowo-podwzgórzową do jądra nadskrzyżowaniowego (n.suprachiasmatic)
Jądra nadskrzyżowaniowe tzw. „centrum rytmów okołodobowych” (slajd dalej)
Następną „stacją” są kolejno:
A) jądro przykomorowe N.paraventricularis podwzgórza
B) neurony przedzwojowe ukł. sympatycznego w rdzeniu szyjnym,
C) zwój szyjny górny,
D) szyszynka, która (gdy jest noc) wzmaga syntezę MELATONINY
Zwierzęta z uszkodzonym jądrem nadskrzyżowaniowym tracą regulację rytmów dobowych
Zwierzęta z uszkodzonym jądrem nadskrzyżowaniowym tracą regulację rytmów dobowych
Neurony tego jądra nawet izolowane w hodowli wykazują 24 godz cykl aktywności (częstotliwość Pcz oraz aktywnosc biologiczna)
Informacja o swietle z oczu pomaga synchronizować neurony SCN
Zastosowanie tetrodotoksyny blokującej Pcz
nie zmienia cykliczności w metabolizmie tych neuronów
Nie zapobiega zespołowemu „ustawieniu” (zfazowaniu) cykliczności wszystkich neuronów jądra !
Neurony tego jądra wydzielaja również wazopresynę
Nie do końca jasne jak SCN wpływa na cirkadialną aktywność mózgu
Specjalne zwojowe komórki „receptorowe” (RGCs)
Specjalne zwojowe komórki „receptorowe” (RGCs)
Do zastanowienia:
Do zastanowienia:
Dlaczego 1 czy 2 leki (chemicznie pojedyncze substancje) potrafią znacznie pomóc w chorobie o bardzo złożonym obrazie klinicznym jak np. depresja?
Intuicyjnie: działają na rozproszone ale ściśle okreslone układy neuronalne w mózgu
Układy monoaminergiczne – bardzo dobry kandydat na takie układy
Hipoteza predyspozycji do stresu (diathesis-stress-hypothesis) Charles’a Nemeroffa
Rezerpina – obniżająca poziom monoamin wywołuje depresję
Rezerpina – obniżająca poziom monoamin wywołuje depresję
Leki podwyższające poziom monoamin np. imipramina hamujacą wychwyt NA i 5HT, są lekami przeciwdepresyjnymi
Mutacja val158met w genie COMT wielokrotnie zwiększa aktywność enzymu (rezultat: spadek katecholamin oraz osobowość neurotyczna)
Zesp. Brunnera (opisany w 1993) w holenderskiej rodzinie (związaną z chr. X mutacją MAO-A z brakiem aktywności enzymu) mężczyźni są patologicznie agresywni
Redukcja poziomu serotoniny może być istotna w zachowaniach impulsywnych w tym w próbach samobójczych.
Anorexia nervosa i niedobór tryptofanu (nast. Slajd)
Chorzy wykazują znaczny niedobór tryptofanu - niezbedny aminokwas niesyntetyzowany w org. Człowieka
Chorzy wykazują znaczny niedobór tryptofanu - niezbedny aminokwas niesyntetyzowany w org. Człowieka
Poziom tryptofanu limituje syntezę serotoniny
U chorych na anoreksje podawanie tryptofanu nie podwyższa jego poziomu
Niektóre doniesienia wskazują, że obnizony poziom serotoniny u chorych na anoreksję może obniżać poziom lęku
Hipoteza: jadłowstręt u niektórych osobników jest nieświadomie stosowana metodą samoleczenia (ogranicza tryptofan i w rezultacie serotoninę) ??
Hipoteza roli monoamin
Hipoteza roli monoamin
Deficyt jednego z systemów neuromodulacyjnych (serotoninowego i/lub noradrenergicznego)
Wątpliwości związane z koniecznością długotrwałego podawania leków, które zatem nie działają bezpośrednio ale powodują proces „adaptacji” (w osi HPA?) prowadzący ostatecznie do poprawy stanu chorego.
Ponadto np. kokaina mimo podwyższania NE w synapsie nie działa antydepresyjne
Rola osi podwzgórze-przysadka-nadnercze (HPA)
Rola osi podwzgórze-przysadka-nadnercze (HPA)
Podawanie hormonu uwalniającego kortykotropine (CRH) szczurom wywołuje objawy „depresji” : bezsenność, brak apetytu, spadek zainteresowania seksem, lęk
Myszy z nadekspresją CRH (↑ reakcji lękowych)
Neurony CRH podwzgórza są pod wpływem:
c.migdałowatych (stymulowane są poprzez stria terminalis)
hipokampa (liczne receptory kortyzolu! Który raczej hamuje CRH)
Degeneracja hipokampa pod wpływem przewlekłego stresu (posttraumatic stress disorder)
Hipoteza predyspozycji do stresu (diathesis-stress-hypothesis) Charles’a Nemeroffa
Hipoteza predyspozycji do stresu (diathesis-stress-hypothesis) Charles’a Nemeroffa
Rodzinna predyspozycja (skłonność=diathesis)
Zdarzenia osobnicze z dzieciństwa i genetyczna predyspozycja konwergują na stanie osi HPA prowadząc do schorzenia
Zwiększony poziom kortyzolu w krwi i CRH w pmr
↑Ilość receptorów kortyzolu w hipokampie i poziomu CRH w podwzgórzu zależy od stopnia matczynej opieki ! Czynniki te decydują o reaktywności osi HPA.
Oś HPA gra również rolę w patogenezie lęków a te choć nie należą do „kardynalnych” objawów depresji, często jej towarzyszą.
Tu też rola monoamin…
Tu też rola monoamin…
„Lizanie” w okresie dziecięcym stymuluje poprzez serotoninergiczne aferenty pobudzenie syntezy receptora glukokortykoidów w hipokampie.
Zachowanie matki „przechodzi” na dzieci…!
Osoby z krótkim allelem transportera serotoniny (5-HTT ) mają tendencję do przejawiania „lękowego temperamentu” (anxiety-related temperaments) i są bardziej podatne na depresję niż osoby z 2 długimi allelami genu, m.in. mają większą tendencję do „przeżuwania” epizodów życiowych
Osoby z krótkim allelem transportera serotoniny (5-HTT ) mają tendencję do przejawiania „lękowego temperamentu” (anxiety-related temperaments) i są bardziej podatne na depresję niż osoby z 2 długimi allelami genu, m.in. mają większą tendencję do „przeżuwania” epizodów życiowych
Canli, T. et al. Neural correlates of epigenesis. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 9 October 2006
Jak wytłumaczyć opóźnienie w rozpoznawalnych efektach działania leków antydepresyjnych
Jak wytłumaczyć opóźnienie w rozpoznawalnych efektach działania leków antydepresyjnych
Wg. A. Pringle i wsp. działanie leków przeciwdepresyjnych jest rezultatem przywrócenia zaburzonego w depresji procesu przetwarzania informacji, które charakteryzuje osoby z depresją i lękiem. (A cognitive neuropsychological model of antidepressant drug action, LINK: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35:1586)
Opóźnienie poprawy nastroju nie jest związane z opóźnieniem działania leku, ale z czasem potrzebnym pacjentowi na ponowną interakcję z otoczeniem i nawiązanie bardziej pozytywnych związków emocjonalnych.
Początek działania leku występuje szybko, juz po kilku godzinach od rozpoczęcia leczenia. Hipotezę tę potwierdzają dowody z funkcjonalnego obrazowania mózgu metodą rezonansu magnetycznego.
Ale czy może to własnie chorzy na depresję mają pełniejsze i bardziej rzeczywiste rozeznanie o często trudnej, a nawet tragicznej rzeczywistości świata ich wnętrza i świata wokół nich ?
Ale czy może to własnie chorzy na depresję mają pełniejsze i bardziej rzeczywiste rozeznanie o często trudnej, a nawet tragicznej rzeczywistości świata ich wnętrza i świata wokół nich ?
Podczas gdy u wszystkich bez depresji mózg po prostu sprawnie oszukuje siebie i oddala, przesłania lub wypiera wszystko, co najtrudniejsze? Czy można taki mózg ocenić jako naprawdę prawidłowo przetwarzający informację?
Elektrowstrząsy
Elektrowstrząsy
Psychoterapia
Farmakoterapia
Antydepresanty (być może działaja przez stymulację receptorów kortyzolu w hipokampie)
Trójcykliczne (imipramina) blokuja wychwyt zwrotny NE i 5HT
Selektywne blokery wychwytu serotoniny (fluoxetyna) (neurogeneza w hipokampie ?)
Selektywne blokery wychwytu NE (reboxetine)
Inhibitory MAO (fenelezyna)
Antagoniści receptora CRH (jak w sch. lękowych)?
Sole litu (przypadkowe odkrycie efektu moczanu i innych soli litu w manii oraz schorzeniu dwubiegunowym)
Lit przechodzi przez kanały sodowe
Zapobiega przekształceniu PIP2 (prekursora dla IP3 )
Wymaga długotrwałego podawania, a zatem powoduje zmiany adaptacyjne, ale jakie …!?
