Vývoj antibiotické rezistence u bakteriálních původců infekcí zvířat Antimikrobiální rezistence je jedním z dominantních směrů

Vývoj antibiotické rezistence u bakteriálních původců infekcí zvířat

• Antimikrobiální rezistence je jedním z dominantních směrů

• . Jiří Smola

Historie použití antibiotik ve veterinární medicíně

• Léčba bakteriálních infekcí

• Stimulace růstu zvířat (výkrm prasat a drůbeže)

Léčba zvířat a její specifika

• Ve velkých koncentracích se liší od téhož použití v humánní medicíně:

• Diagnóza je stanovena jakmile část zvířat vykazuje klinické příznaky

• Léčí se celé stádo, nebo hejno obecně zdravých zvířat v ohrožení

• Antibiotika jsou efektivnější při co nejvčasnějším podání

Stimulace růstu zvířat antibiotiky - konec éry

• Všeobecný zákaz používání antibiotik jako růstových stimulátorů od 1.1.2006 v EU

• Důsledky pro ekonomiku produkce v Dánsku:
• vzrostla spotřeba krmiva na 1 kg přírůstku (16 g) u drůbeže
• 11% farem zaznamenalo problémy s růstem prasat

• -Avoparcin (zákaz v EU od r.1997)

• Souvislost s výskytem rezistence k vankomycinu u drůbežích izolátů E.faecalis a E.faecium
• Virginiamicin se dále uživá v USA

Historie zájmu o problematiku z hlediska zdraví člověka

• Rezidua antibiotik v produktech ze zvířat po jejich podání (perorálním nebo intramamárním)

• Geny antibiotické rezistence generované u zvířat jako riziko pro lidské zdraví

• Je léčba infekcí člověka kompromitována širokým použitím antibiotik v chovech hospodářských zvířat ?

• Jaká je role původců zoonóz se získanou rezistencí ?

Spotřeba antibiotik pouze pro terapeutické účely - rok 1996 (všechna zvířata)

• k dispozici byly údaje pouze z těchto zemí:

• Dánsko 47 454 kg

• Švédsko 20 639 kg

• Finsko 17 286 kg

Spotřeba antibiotik v Dánsku

• Ke stimulaci:

• 1994 128 000 kg

• 1998 0 kg

Podíl jednotlivých skupin antibiotik při prodeji v EU v roce 1997 (terapie a stimulace růstu)

• Tetracykliny 66 %

• Makrolidy 12 %

• Peniciliny 9 %

• Aminoglykosidy 4%

• Trimethoprim/sulfonamidy 2 %

• Fluorochinolony 1 %

Podíl jednotlivých skupin antibiotik na spotřebě v ČR ( rok 2000)

• SKUPINA Spotřeba (kg) Podíl (%)

• Tetracykliny 22 O93 35,8

• Peniciliny 13 815 22,4

• Diterpeny 6 604 10,4

• Sulfonamidy 5 429 8,8

• Makrolidy 5 369 8,7

• Chinolony 3 646 5,9

• Aminoglykosidy 1 523 2,9

• Potenc. sulfonamidy 1 409 2,7

• Polypeptidy 1 033 1,7

• Linkosamidy 743 1,2

• 61 664

Problém antibiotické rezistence - je rozšířená a zvyšuje se její četnost

• Definice rezistence

• Mechanismy rezistence

• Genetický základ rezistence

• Současné terapeutické problémy související s rezistencí

• Epidemiologie rezistence

• Tlumení a prevence

Definice rezistence

• Neexistuje shoda v definici

• biologické versus klinické hledisko
• kritické breakpointy jsou navrhovány pro výběr R a C odlišně v různých zemích
• jsou vybírány na základě MIC

Antibiotická rezistence

• Bakterie, které nejsou inhibovány obvyklou dosažitelnou látkou s normálním dávkováním systémovou koncentrací (NCCLS)

• KLINICKÁ - je vysoce nepravděpodobné, že infekce odpoví dokonce na maximální dávky antibiotika (EUCAST)

• MIKROBIOLOGICKÁ - bakterie, které disponují jakýmkoliv mechanismem rezistence prokazetelným fenotypově nebo geneticky

• Intermediátní citlivost bakterie s MIC, která je mezi BP pro klinickou citlivost a klinickou rezistenci (EUCAST)

Antibiotická citlivost

• MIKROBIOLOGICKÁ: citlivost zahrnuje bakterie, které jsou nejcitlivějšími subpopulacemi a postrádají (získané) mechanismy rezistence (EUCAST)

• KLINICKÁ: citlivé jsou bakterie, které se ukázaly jako odpovídající na standardní terapeutický režim založený na in vitro citlivosti

Mechanismy rezistence bakterií

• Enzymy modifikující antibiotikum

• Snížení permeability bakteriálních obalů

• Zvýšené vylučování z bakteriálních buněk

• Modifikace cílové struktury se snížením avidity k antibiotiku

• Přemostěním cíle pomocí nového metabolitu

Genetický základ rezistence

• rezistence získaná:

• mutací

• přenosem (horizontálním)

• plasmidy
• transpozony
• integrony

Výsledky testováni in vitro versus použití in vivo

• Disky použitá koncentrace odpovídá séru nikoliv moči

• Standardní postup v laboratoři

• Interpretace rozdílná (C,I,R)

• Standard NCCLS

Antibiotika s indikačním omezením v ČR

• Fluorochinolony (3. generace)

• Cefalosporiny (cefoperazon, ceftiofur, cefchinom) (258 kg)

• Gentamicin, amikacin

• Rifamycin

• Florfenikol (241 kg)

Současné návrhy- týkají se potravinových zvířat

• Snaha dosáhnout zákazu používání fluorovaných chinolonů a cefalosporinů 3. a 4. generace

• Dokonce i návrhy zákazu použití antibiotik, která jsou používána k léčbě infekcí člověka

• S výjimkou léčby perzistentních infekcí u individuálních pacientů

Použití antibiotik v terapii hospodářských zvířat

• Individuální: většina velkých zvířat (kůň skot, ovce,)

• Skupinové: drůbež (hrabavá i vodní), prasata, ryby

• Antibiotické programy pro skupinové použití (prasata, drůbež)

Změny v použití antibiotik

• Orientace na cílenou terapii bakteriálních infekcí

• Antibiotika pouze na předpis veterinárního lékaře

Trendy spotřeby antibiotik ve veterinární medicíně

• Chloramfenikol je zakázáno používat u potravinových zvířat

• snižuje se spotřeba:

• aminoglykosidů (toxicita, rezistence)

• fluorochinolonů

• tetracyklinů (rezistence)

• celková spotřeba pro terapeutické účely vzrůstá po zákazu použití antibiotik ke stimulaci růstu

Dopad rezistence na terapii ve veterinární medicíně

• Původce:

• B.hyodysenteriae

• M.haemolytica

• P.multocida

• patogenní E.coli

Antibiotika používaná k záchraně života různých druhů hospodářských zvířat

• skot (tetracykliny, cefalosporiny 3. a 4.g cefchinom, makrolidy, triamilidy)

• prasata (peniciliny, diterpeny:tiamulin, triamilidy)

• drůbež (fluorované chinolony)

• ryby (fluorované chinolony)

Doporučení pro omezení negativních dopadů rezistence na terapii

• Zavedení zásad pro racionální a střídmé použití antibiotik

• Zásady doporučují použití antibiotik: podle různých priorit (1.,2.,3. volba)

• pro různé indikace /patogen a druh zvířete/

• Zohledňuje se regionální rezistence

Křížová rezistence antibiotik registrovaných v EU (EMEA 1999)

• aktivní látka křížová rezistence

• florfenikol chloramfenikol

• tylosin makrolidy

• tilmikosin makrolidy

• linkomycin makrolidy , klindamycin

• tiamulin makrolidy

• spektinomycin* makrolidy, aminoglykosidy

• enrofloxacin, difloxacin chinolony

• ceftiofur (3) cefalosporiny

• cefchinom (4) cefalosporiny

• *aminocyklitol

Sledování rezistence bakterií

• 1. Jako původců infekcí

• 2. Jako původců zoonóz

• 3. Jako indikátorových mikroorganismů – nepatogenní bakterie tvořící součást běžné mikroflóry

Výskyt rezistence u patogenních kmenů E.coli vyšetřovaných na našem pracovišti

• Hlavní problém představují multirezistentní kmeny s fenotypem rezistence na :

• amoxicilin/ampicilin

• +streptomycin

• +tetracykliny

• +sulfonamidy

• +chloramfenikol

• + oxolinová kyselina

Výskyt rezistence u kmenů E.coli izolovaných z drůbeže (EU)

• nárůst rezistence k chinolonům

• Dánsko - SUL 64%, NAL 32%, ENR 0%

• Německo - TTC 66%, GEN 15%, rezistence na ENR vzrůstá v chovech krůt (30%)

• Anglie - 6% ENR (1998)

• citlivé kmeny okolo 10 až 20%

Přenos antibiotické rezistence ze zvířat na člověka

• Rezistentními původci zoonóz:

• Salmonella spp.,

• Campylobacter spp.,

• E.coli 0157 H7,

• Y.enterocolitica,

• L.monocytogenes,

Rizika šíření multirezistentních kmenů

• S.Typhimurium DT 104 , (ACSSuT)

• V 9 členských zemích EU je vysoká úroveň rezistence kmenů izolovaných z lidí a zvířat

• V ostatních zemích se šíří a výskyt je na vzestupu

• výskyt těchto kmenů nebyl donedávna u nás problém

• prasata (nosičství salmonel roste)
• častý výskyt rezistence ke streptomycinu

• drůbež S.enteritidis PT 8

Rizika šíření multirezistentních kmenů

• Campylobacter jejuni

• Nárůst rezistence k chinolonům u kmenů zvířecího a lidského původu v zemích EU

Surveillance rezistence

• Hlavní cíle u zvířat obecně:

• Salmonella spp.

• Campylobacter jejuni

• Enterococcus faecalis

• E.coli

Surveillance rezistence

• Kmeny pocházející z infekcí

• Kmeny ze střeva zvířat

• Kmeny izolované z potravin

• Kmeny z prostředí

Přenos rezistentními komenzály:

• E.coli,

• Enterococcus spp. -rezistence k vankomycinu:

• Dánsko: po zákazu stimulátorů růstu poklesl výskyt vankomycinové rezistence u kmenů pocházejících z drůbeže z 8O% na 10 %
• u kmenů pocházejících z prasat z 65 na 25%
• (Wegener)

Antibiotika používaná k záchraně života u různých druhů malých zvířat

• pes (tetracykliny, cefalosporiny*, makrolidy)

• kočka (peniciliny, diterpeny)

• malí savci (fluorované chinolony)

Schválená antibiotika pro testování in vitro u psa

• Ampicilin

• Penicilin

• Amoxiciliin/klav

• Ceftiofur

• Cephalotin

• Gentamicin

• Kanamycin*

• Spektinomycin*

Doplňková antibiotika pro testování u psa

• Cefazolin

• Cefoxitin

• Imipenem

• Tobramycin*

• Vankomycin

Mezilaboratorní srovnávací studie v Německu (Winkenwerden et al. 2004)

• Do 6 laboratoří odeslali k vyšetření 20 vzorků moči odebraných od psů

• Pouze dvě se shodovaly v nálezech a výsledcích rezistence (12 antibiotik)

• Zjištěna nízká shoda

• největší rozdíl C.urealyticum (C až R)
• shoda v 75 % antibiogramů

Rozdíly ve výsledcích mezi laboratořemi

• Veterinární - versus humánní

• Humánní laboratoře v ČR mají vlastní systém, který rozlišuje pouze C nebo R

• Univerzitní versus státní versus malé laboratoře

• Kvalita vyšetření je značně rozdílná

Bakterie s častou rezistencí

• Enterobacteriaceae

• Pseudomonas spp.

• Staphylococcus spp. (S.aureus)

Výskyt rezistence u izolátů Staphylococcus intermedius z kůže a moči psů

• Antibiotika s R:

• Penicilin

• Tetracykliny

• Erytromycin

• Chloramfenikol

• Linkomycin

• Sulfametoxazol/

• trimetoprim

• Antibiotika s C:

• Amoxicillin/klavulanát

• Oxacillin

• CAZ

• Enrofloxacin

Vývoj antibiotické rezistence (podle % výskytu) u S.intermedius psího původu v letetch1998-2003

Výskyt rezistence u izolátů Pseudomonas aeruginosa z kůže a moči psa

• Antibiotika s R:

• Tetracykliny

• Gentamicin

• Kolistin

• Enrofloxacin

• Antibiotika s C:

• Imipenem

• Amikacin

Výskyt rezistence u izolátů Proteus mirabilis z kůže a moči psa

• Antibiotika s R:

• Penicilin

• Amoxicilin/

• klavulanát

• Gentamicin

• Enrofloxacin

• Antibiotika s C:

• Ceftazidim

Výskyt rezistence u kmenů S.intermedius izolovaných ze psů u nás, Evropě a USA

• nárůst rezistence pokračuje

• citlivé kmeny se vyskytují okolo 10 až 20%

• vyskytují se kmeny s multirezistencí

• (penicilíny, makrolidy, tetracyklíny, linkosamidy)

Je nutné zjišťovat MIC ?

• ANO

• u vybraných původců a indikací

Rozpětí hodnoty MIC difloxacinu

Dopad rezistence na terapii malých zvířat

• Původce:

• S.intermedius

• P. aeruginosa

• Smíšené infekce

Epidemiologie rezistence

• V případě psa a kočky může dojít k nozokomiálnímu šíření kmenů s multirezistencí

Přenos antibiotické rezistence z malých zvířat na člověka a obráceně

• Rezistentními původci zoonóz:

• Salmonella spp., Campylobacter spp., E.coli 0157, Y.enterocolitica, S.aureus

• Rezistentními komenzální druhy: E.coli, Enterococcus spp.

Tlumení antibiotické rezistence

• Racionální použití

• Redukce šíření rezistence

• Surveillance nebo monitorování

Doporučení pro omezení negativních dopadů rezistence na terapii

• Zavedení zásad pro racionální a střídmé použití antibiotik

• Zásady doporučují použití antibiotik: podle různých priorit (1.,2.,3. volba)

• pro různé indikace /patogen a druh zvířete/

• Zohledňuje se regionální rezistence

Citlivost a rezistence obligátně anaerobních bakterií (empirická terapie až 5 dnů)

• Citlivost

• Chloramfenikol, fluorfenikol

• Klindamycin

• cef2.G, cef 3.G

• Penicilíny mimo B. fragilis

• Metronidazol

• (res C. difficile)