Yeni antifungal iLAÇlar dr. HÜSNÜ pullukçU

YENİ ANTİFUNGAL İLAÇLAR

• DR.HÜSNÜ PULLUKÇU

ANTİFUNGAL İLAÇLAR

ANTİFUNGAL İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI

LİPOZOMAL NİSTATİN

•  NistatinTopikal polyen

• Oral, biyoyararlanımı yok

• Sistemik, ciddi yan etki

•  Dimiristol fosfotidil kolin

• Dimiristerol gliserol içeren lipozom

•  Lipozomal nistatin...NyotranR

Etki spektrumu nistatinden farklı değil Candida, C.neoformans, Trichosporon, Fusarium, Rhizopus, Mucor ve Absidia

• Etki spektrumu nistatinden farklı değil Candida, C.neoformans, Trichosporon, Fusarium, Rhizopus, Mucor ve Absidia

• Bazı kandida suşlarında MİK, amfoterisin B’ye göre 

• Nistatinle karşılaştırıldığında invitro/invivo aktiviteleri benzer, Aspergillus spp için MİK daha düşük

• Geç dönem faz III çalışmaları devam etmekte

• Diğer antifungallere cevap vermeyen kandida ve aspergillus enfeksiyonlarında 2.-3. sırada, sistemik antifungal

VORİKONAZOL

• FDA 2002 Mayısta onay, Vfend R

• Sentetik flukonazol türevi bir triazol

• p450 14-demetilaz inhibisyonu Lanosterolergosterol sentezi

• Flukonazole göre daha etkili

• Candida spp ve C.neoformans’a fungistatik

• Aspergillus spp fungisidal etki

• B.dermatitidis, C.immitis, H.capsulatum, Fusarium spp, penicillium marneffei’ ye etkili

VORİKONAZOL-2

• Flukonazole dirençli C.krusei, C.glabrata, C.guillermondii etkisi iyi

• Zygomycetes spp, mucor spp ve rhizomucor spp Fusarium spp yüksek MİK değerleri

• 256 kandida özefajitinde flukonazole eşit %98,3-95,1 (çift kör)*

• Febril nötropenide lipozomal Amfoterisin B ile fark yok. (837 hasta, %26-%30,6)**

• A.niger, A.fumigatus, A.flavus ’a karşı amfoterisin B’den daha düşük MİK Itrakonazolden daha etkili***

VORİKONAZOL-3

• DOZ: Oral 200 mg 2x1

• Dİ 3-6 mg/kg 2x1

• YAN ETKİ: Dozla ilişkili görme bozuklukları Fototoksisite Hepatotoksisite,

• Nefrotoksisite (nadir)

RAVUKONAZOL

•  Yapısal olarak flukonazol ve vorikonazole benzer, triazol

•  Oral formu var, faz II çalışmaları

•  p450 14-demetilaz inhibisyonu Lanosterolergosterol sentezi

•  Etki gücü ıtrakonazol ile benzer

RAVUKONAZOL-2

• Candida spp, C.neoformans, A. Fumigatus, dermatofitler ve esmer mantarlara etkili

• Geniş kapsamlı bir çalışmada Candida spp klinik izolatlarına vorikonazol ve posakonazol kadar etkili, flukonazol ve ıtrakonazolden üstün

RAVUKONAZOL-3

• S.schenckii, P.boydii, Fusarium spp, Zygomycetes grubuna etkisi sınırlı

• Aspergillus spp için MİK değerleri ıtrakonazole göre yüksek

• Dermatofitlere karşı etkinliği ıtrakonazolden 2-8 kat, flukonazolden 32 kat fazla

• *

POSAKONAZOL

• Itrakonazalün hidroksillenmiş analoğu, triazol

• Oral süspansiyon, kapsül, topikal

• Faz III çalışmaları sürüyor

POSAKONAZOL-2

• p450 14-demetilaz inhibisyonu ıtrakonazole göre 10 kat

• Candida spp. (fungistatik), C.neoformans, Aspergillus spp.(fungisidal), Rhizopus spp., B.dermatitidis, C.immitis, H.capsulatum, dermatofitler ve esmer mantarlara etkili

• Fusarium spp. invitro etkili

POSAKONAZOL-3

• C.neoformans çevresel izolatlarına en etkili posakonazol, sonra ıtrakonazol ve vorikonazol

• BOS kaynaklı 213 C.neoformans isolatına flukonazolden daha etkili

• Deneysel kriptokoksik tavşan menenjitinde flukonazol kadar etkin

• Deneysel nötropenik fare modelinde invaziv pulmoner aspergilloza amfoterisin b’den daha etkili

KASPOFUNGİN

• Polipeptit yapıda, glukan sentez inhibitörü, terfenil grubu

• 1,3 -glukan sentetaz enzim inhibisyonu

• Cansidas, 2001’de lisans (ABD)

Amfoterisin B’ye, lipid formülasyonlu amfoterisin B’ye intoleran ve/veya ıtrakonazole dirençli aspergillus tedavisi

• Amfoterisin B’ye, lipid formülasyonlu amfoterisin B’ye intoleran ve/veya ıtrakonazole dirençli aspergillus tedavisi

• Flukonazole dirençli oral ve özefageal kandidiyazis

Candida spp.’ye fungisidal etkili

• Candida spp.’ye fungisidal etkili

• Aspergillus spp.’ye etkili

• C.neoformans’a etkisiz

• T.beigeli, Fusarium spp., Rhizopus arrhizus ’a etki sınırlı

• 35-70 mg/gün, 1 saatten daha uzun yavaş infüzyon enfeksiyonun ağırlığı, immünite süreyi belirler

• Yan EtkiHistamin deşarjı, kızarıklık, ateş, bulantı, kusma

ANİDULAFUNGİN

• Glukan sentetaz inhibitörü

• Terfenil grubu ve C5 kuyruğu

• VersicorVicuron

• Faz II-faz III çalışmaları

• Dİ, oral

• Candida spp. etkili C.parapsilozis, C.guillermondii MİC 

• C.neoformans ’a etkisiz

B.dermatitidis, S.schenckii, T.beigelii Acremonium stricum,R.arrhizus, Fusarium spp., Phialaphora spp’ ye etkisi sınırlı

• B.dermatitidis, S.schenckii, T.beigelii Acremonium stricum,R.arrhizus, Fusarium spp., Phialaphora spp’ ye etkisi sınırlı

• H.capsulatum, Cladophialophora bantiana, P.boydii, Bipolaris spp.’ ye karşı MİK daha yüksek

• Doz ve yan etki hakkında bildirim yok

• Glukan sentez inhibitörü

• Etki mekanizması anidulafunginle benzer

• Dİ formu var, Faz II çalışmaları

• Aspergillus spp.’ye etkili

• Esmer mantarlar (Cladosporium trichoides, Exophiala dermatitidis, Fonseca pedrosii)’a orta etkili

• Fusarium solani, P.boydii, zigomycetes grubuna etkisiz

• Dimorfik mantarlara aktivitesi değişken

Kandida özefajitli HIV (+),

• Kandida özefajitli HIV (+),

• En az 10 gün 50 mg/gün % 100 etkili

• Kİ nakli, OKİT yapılan hastalarda profalaktik 200 mg/gün  dozlara iyi tolerans

• Yan etki bildiren çalışma sonucu yok 1 özefajitli HIV (+) olguda ağır diyare

KOMBİNASYON ÇALIŞMALARI

• AMFOTERİSİN B-AZOLLER

• Amfoterisin B ile flukonazolün (8 saat arayla) kombinasyonu ile tek tek kullanımları arasında fark yok

• Amfoterin B ile vorikonazolün kombinasyonu sorunlu

• Posakonazol ile kombinasyonda antagonistik etki yok Farelerde survi üzerine olumsuz etki saptanmamış Çalışmalar devam ediyor

EKİNOKANDİN-AZOL KOMBİNASYONU

• EKİNOKANDİN-AZOL KOMBİNASYONU

• Kaspofungin-flukonazol kombinasyonu ilgisiz Antagonistik etki yok Spektrumu genişletebilir

• Kaspofungin-vorikonazol kombinasyonu umut verici Ginea pick’lerde olumsuz kültür oranı  Antagonistik etki yok Spektrumu genişletebilir

• Mikafungin-ravukonazol kombinasyonu sinerjistik (Nötropenik pulmoner aspergillozlu tavşanlar)

EKİNOKANDİN-AMFOTERİSİN B

• EKİNOKANDİN-AMFOTERİSİN B

• 14 hematolojik maliniteli, refrakter aspergillus pnömonili hasta

• AmB, L-AmB veya AmB + ıtrakonazol

• 15.günden sonra + kaspofungin (ortalama 23 gün)

• 8 hastada tam yada kısmi radyolojik resolüsyon 6 hastada progresyon 7 hastada AmB sonrası nefrotoksisite 5 hasta ex

• Kombinasyon tedavisi monoterapiden üstün olabilir ?