10-е изд. М.: Гэотар-медиа, 2010. 908 с

3. ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 

(БИОТРАНСФОРМАЦИЯ, МЕТАБОЛИЗМ) 

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ 

 

Схема II.1 Пути биотрансформации 

55 

 

лекарственных средств в организме. 

Большинство лекарственных средств под- вергается в организме биотрансформации (схема В 

неизмененном виде выделя- 

ются главным образом высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных 

веществ исключение составляют сред- ства для ингаляционного наркоза, основная часть 

которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же 

виде, в каком были введены. В биотрансформации лекарственных средств принимают 

участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным 

ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют чужеродные 

для организма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более 

гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и 

немикросомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а 

также плазмы), особенно в случае биотрансформации гидрофиль- ных веществ. 

Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую 

трансформацию и 2) конъюгацию. Метаболическая трансформация - это превращение 

веществ за счет окисления, вос- становления и гидролиза. Так, окислению подвергаются 

имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Окисление происходит преимущественно за 

счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и 

цитохрома Р-450. Восстановлению подвергаются отдельные лекарственные вещества 

(хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.). Происходит это под влиянием системы 

нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, 

дитилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии 

эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др. Для иллюстрации можно воспользоваться 

следующими примерами: 

56 

 

 

Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся при- соединением к 

лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул 

эндогенных соединений. Так, например, могут происходить метилирование веществ 

(гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с 

глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом 

(парацетамол) и т.д. 

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, 

сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы, глутатионил-S-транс- феразы и др. 

57 

 

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ либо она следует за 

предшествующей ей метаболической трансформацией (см. схему 

Примеры образования конъюгатов: 

 

При метаболической трансформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и 

более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим 

химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из 

организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как 

липофильные в значительной степени подвергаются в почечных канальцах обратному 

всасыванию (реабсорбции) (рис. II.7). 

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно 

теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во 

времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением 

активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ 

увеличивается. Известны и ингибиторы различных ферментов, как микросомальных 

(левомицетин, бутадион), так и немикросомальных (антихолинэстеразные средства, 

ингибиторы МАО и др.). Они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются 

58 

 

этими ферментами. Вместе с тем есть соединения (например, фенобарбитал), которые 

повышают (индуцируют) скорость синтеза микросомальных ферментов. 

В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут 

приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин < дезипрамин), 

повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из 

метаболитов антидепрессанта ипразида 

 

Рис. II.7. Схема выведения гидрофильных и липофильных веществ. 

является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также к 

превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в 

морфин). 

 

4. ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 

ИЗ ОРГАНИЗМА 

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и 

желчью. 

В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), 

фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул (рис. II.8 и II.9). Кроме того, 

существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с 

участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, 

пенициллины, салицилаты, 

59 

 

 

Рис. II.8. Основные процессы, влияющие на выведение почками фармакологических веществ 

(схема). 

 

Рис. II.9. Принципы выведения веществ почками. 

60 

 

сульфаниламиды, хинин, гистамин, тиазиды и др. Некоторые липофильные соединения могут 

проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дистальных) путем простой 

диффузии через их стенки. 

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное 

всасывание) в почечных канальцах. Лекарственные средства реабсорбируются главным 

образом путем простой диффузии. Это касается в основном липофильных неполярных 

соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны. Полярные соединения 

плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот 

и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается 

выведение кислых соединений (например, кислоты салициловой, фенобарбитала), а при 

кислой - повышается выведение оснований (имизина и др.). Обусловлено это тем, что в 

указанных условиях соединения ионизированы и практически не реабсорбируются из 

почечных канальцев. 

Кроме того, в реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая 

кислота) принимает участие активный транспорт. 

Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин и др.) и особенно продукты 

их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда 

частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем 

вновь выделяться в кишечник и т.д. (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или 

печеночная рециркуляция; рис. II.10). 

Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) 

выводятся в основном легкими. 

Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми железами 

(противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника 

(слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин). 

Следует также учитывать, что в период лактации молочными железами выделяются многие 

вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, болеутоляющие средства, спирт 

этиловый, никотин и др.). В связи с этим требуется особая осторожность в назначении матери 

лекарственных средств, так как с молоком они могут попасть в организм ребенка и оказать на 

него неблагоприятное влияние. 

61 

 

 

Рис. II.10. Кишечно-печеночная циркуляция веществ (схема). 

62 

 

Элиминация (удаление) вещества из организма обеспечивается экскрецией и 

биотрансформацией. Для количественной характеристики процесса элиминации используется 

ряд параметров: константа скорости элиминации (K

elim

), «период полужизни» (t

1/2

) и общий 

клиренс (Cl

T

). 

Константа скорости элиминации (K

elim

) отражает скорость удаления вещества из организма. 

Определяется по формуле: 

 

Для суждения о скорости выведения веществ из организма используют также 

параметр «период полужизни»(полуэлиминации) - t

1/2

, который отража- 

ет время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%: 

 

Этот параметр используется для подбора доз веществ и интервалов их введения при 

создании стабильной концентрации препарата. Известно, что выведение веществ более чем 

на 90% осуществляется за время, равное 4 t

1

/

2

, что и учитывается при их дозировании. 

Следует иметь в виду, что t

1/2

 

определяется не только выведением вещества из организма, но 

также его биотрансформацией и депонированием. 

Кроме того, для количественной характеристики скорости элиминации веществ используют 

параметр клиренс

1

(Cl), отражающий скорость очищения плазмы крови от вещества 

(выражается в объеме в единицу времени, при необходимости с учетом массы тела или его 

поверхности: мл/мин, мл/кг/мин, л/м

2

/ч и т.д.). Выделяют общий (тотальный) клиренс (Cl

T

), а 

также почечный (Cl

R

) и печеночный (Cl

H

) клиренс. 

 

Общий клиренс связан с такими параметрами, как объем распределения (V

d

), «период 

полужизни» (t

1

/

2

) и константа скорости элиминации (K

elim

). 

63 

 

 

Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Судить о 

почечном клиренсе можно на основании сопоставления концентраций вещества в моче и 

плазме крови (учитывая также скорость тока мочи). 

Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей 

биотрансформацией, а также с секрецией препарата в желчные пути. 

5. МЕСТНОЕ И РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ 

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ПРЯМОЕ И 

РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И 

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. 

&LAQUO;МИШЕНИ&RAQUO; ДЛЯ 

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОБРАТИМОЕ И 

НЕОБРАТИМОЕ ДЕЙСТВИЕ. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ 

ДЕЙСТВИЕ 

Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Например, 

обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению 

окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного 

анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в 

месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, 

так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние. 

Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и 

затем в ткани, называют резорбтивным

2

. Резорбтивное дей- 

1

 

От англ. clearance - очистка. 

2

 

От лат. resorbeo - поглощаю. 

ствие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через 

биологические барьеры. 

При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, 

либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта 

вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстероили 

интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных 

центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии 

64 

 

органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует 

экстероцепторы кожи). Препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее 

влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, 

увеличивает объем и частоту дыхания. 

Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют 

лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Благодаря усовершенствованию 

методических приемов эти вопросы решаются не только на системном и органном, но и на 

клеточном, субклеточном, молекулярном и субмолекулярном уровнях. Так, для нейротропных 

средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых 

обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для веществ, 

влияющих на метаболизм, определяется локализация ферментов в разных тканях, клетках и 

субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно. Во всех 

случаях речь идет о тех биологических субстратах-«мишенях», с которыми взаимодействует 

лекарственное вещество. 

В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, 

ферменты, транспортные системы и гены. 

Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми 

взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, 

называют специфическими. 

Выделяют следующие 4 типа рецепторов (рис. 

I. 

Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. К этому типу 

рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами, относятся н-

холинорецепторы, ГАМК

А

-

рецепторы, глутаматные рецепторы. 

II. 

Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки - вторичные передатчики» 

или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов 

(м-холинорецепторы, адренорецепторы). 

III. 

Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они 

непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По 

такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда факторов роста. 

IV. 

Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранных рецепторов I-

III типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С 

такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. 

Весьма плодотворным оказалось изучение подтипов рецепторов (табл. II.1) и связанных с 

ними эффектов. К числу первых исследований такого рода относятся работы по синтезу 

многих β-адреноблокаторов, широко применяемых при различных заболеваниях сердечно-

сосудистой системы. Затем появились блокаторы гистаминовых Н

2

-

рецепторов - 

65 

 

эффективные средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. 

В последующем было синтезирова- 

 

Рис. Принципы действия агонистов на процессы, контролируемые рецепторами. 

I - 

прямое влияние на проницаемость ионных каналов (н-холинорецепторы, ГАМК

А

-

рецепторы); II - опосредованное влияние (через G-белки) на проницаемость ионных каналов 

или на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков (м-

холинорецепторы, адренорецепторы); III - прямое влияние на активность эффекторного 

фермента тирозинкиназы (инсулиновые рецепторы, рецепторы ряда факторов роста); IV - 

влияние на транс- крипцию ДНК (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны). 

но множество других препаратов, действующих на разные подтипы α-адренорецепторов, 

дофаминовых, опиоидных рецепторов и др. Эти исследования сыграли большую роль в 

создании новых групп избирательно действующих лекарственных веществ, которые нашли 

широкое применение в медицинской практике. 

Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить 

возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного (например, глицин), так и 

экзогенного (например, анксиолитики бензодиазепинового ряда; см. главу 11.4, рис. 11.3) 

происхождения. Аллостерическое

1

взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». 

Происходит, однако, модуляция основного медиаторного эффекта, который может как 

усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности 

регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия 

является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а 

лишь видоизменяют ее в желаемом направлении. 

Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло 

открытие пресинаптических рецепторов (табл. II.2). Были изучены пути гомотропной 

66 

 

ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пресинаптические рецепторы того же 

нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого 

медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности 

действия многих веществ. Эти сведения послужили также основой для целенаправленного 

поиска ряда препаратов (например, празозина). 

1

 

От греч. allos - иной, другой, stereos - пространственный. 

Таблица II.1 Примеры некоторых рецепторов и их подтипов 

 

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-

рецептор», обозначается термином «аффинитет»

1

. Способность вещества при 

67 

 

взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект 

называется внутренней активностью. 

1

 

От лат. affinis - родственный. 

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них 

изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами

1

 

(они и обладают 

внутренней активностью). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить 

к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, 

вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего 

частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального 

эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, 

называют антагонистами

2

. Внутренняя активность у них отсутствует (равна 0). Их 

фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами 

(медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами. Если они 

занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет 

о конкурентных антагонистах, если - другие участки макромолекулы, не относящиеся к 

специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то - о неконкурентных 

антагонистах. При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как 

антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Например, анальгетик 

пентазоцин является антагонистом μ- и агонистом δ- и κ-опиоидных рецепторов. 

Взаимодействие «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. 

Один из видов наиболее прочной связи - ковалентная. Она известна для небольшого числа 

препаратов (α-адреноблокатор феноксибензамин, некоторые противобластомные вещества). 

Менее стойкой является распространенная ионная связь, осуществляемая за счет 

электростатического взаимодействия веществ с рецепторами. Последняя типична для 

ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играют ван-дер-

ваальсовы силы, составляющие основу гидрофобных взаимодействий, а также водородные 

связи (табл. II.3). 

Таблица II.3. Типы взаимодействия веществ с рецепторами 

 

1

 

Имеется в виду взаимодействие неполярных молекул в водной среде. * 0,7 ккал (3 кДж) на 

одну СН

2

-

группу. 

68 

 

В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие 

(характерное для большинства веществ) и необратимое (как правило, в случае ковалентной 

связи). 

1

 

От греч. agonistes - соперник (agon - борьба). 

2

 

От греч. antagonisma - борьба, соперничество (anti - против, agon - борьба). 

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами 

определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества 

считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно 

блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В 

дозах, оказывающих миопаралитическое действие, на другие рецепторы они влияют мало. 

Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. 

Это обусловлено наличием определенных функциональных группировок, а также общей 

структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным 

рецептором, т.е. их комплементарностью. Нередко термин «избирательное действие» с 

полным основанием заменяют термином «преимущественное действие», так как абсолютной 

избирательности действия веществ практически не существует. 

Оценивая взаимодействие веществ с мембранными рецепторами, передающими сигнал от 

наружной поверхности мембраны к внутренней, необходимо учитывать и те промежуточные 

звенья, которые связывают рецептор с эффектором. Важнейшими компонентами этой 

системы являются G-белки

1

, группа ферментов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, 

фосфолипаза С) и вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, ИФ

3

, ДАГ, Ca

2+

). Повышение 

образования вторичных передатчиков приводит к активации протеинкиназ, которые 

обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие 

разнообразных эффектов. 

Большинство из звеньев этого сложного каскада может быть точкой приложения действия 

фармакологических веществ. Однако пока такие примеры довольно ограничены. Так, 

применительно к G-белкам известны только токсины, которые с ними связываются. С Gs-

белком взаимодействует токсин холерного вибриона, а с Gi-белком - токсин палочки коклюша. 

Имеются отдельные вещества, которые оказывают прямое влияние на ферменты, 

участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Так, дитерпен растительного 

происхождения форсколин, применяемый в экспериментальных исследованиях, стимулирует 

аденилатциклазу (прямое действие). Фосфодиэстеразу ингибируют метилксантины. В обоих 

случаях концентрация цАМФ внутри клетки повышается. 

Одной из важных «мишеней» для действия веществ являются ионные каналы. Прогресс в 

этой области в значительной степени связан с разработкой методов регистрации функции 

отдельных ионных каналов. Это стимулировало не только фундаментальные исследования, 

69 

 

посвященные изучению кинетики ионных процессов, но также способствовало созданию 

новых лекарственных средств, регулирующих ионные токи (табл. II.4). 

Уже в середине ХХ века было установлено, что местные анестетики блокируют 

потенциалзависимые Nа

+

-

каналы. К числу блокаторов Nа

+

-

каналов относятся и многие 

противоаритмические средства. Кроме того, было показано, что ряд противоэпилептических 

средств (дифенин, карбамазепин) также блокируют по- тенциалзависимые Nа

+

-

каналы и с 

этим, по-видимому, связана их противосудорожная активность. 

1

 

Типы некоторых G-белков и их функции: G

S

 - 

сопряжение возбуждающих рецепторов с 

аденилатциклазой; G

i

 - 

сопряжение тормозных рецепторов с аденилатциклазой; G

o

 - 

сопряжение рецепторов с ионными каналами (снижается ток Ca

2+

); Gq - 

сопряжение 

рецепторов, активирующих фосфолипазу С; G-белки состоят из 3 субъединиц - α, β и γ.