10-е изд. М.: Гэотар-медиа, 2010. 908 с

Таблица II.4. Средства, влияющие на ионные каналы 

 

В последние 30-40 лет большое внимание было уделено блокаторам Са

2+

-

каналов, 

нарушающим вхождение ионов Ca

2+

 

внутрь клетки через потенциалзависимые Са

2+

-

каналы. 

Повышенный интерес к этой группе веществ в значительной степени связан с тем, что ионы 

Ca

2+

 

принимают участие во многих физиологических процессах: мышечном сокращении, 

секреторной активности клеток, нервно-мышечной передаче, функции тромбоцитов и т.д. 

Многие препараты этой группы оказались весьма эффективными при лечении столь 

распространенных заболеваний, как стенокардия, сердечные аритмии, артериальная 

гипертензия. Широкое признание получили такие препараты, как верапамил, дилтиазем, 

фенигидин и многие другие. 

Привлекают внимание и активаторы Са

2+

-

каналов, например производные дигидропиридина. 

Подобные вещества могут найти применение в качестве кардиотоников, вазоконстрикторных 

средств, веществ, стимулирующих высвобождение гормонов и медиаторов, а также 

стимуляторов ЦНС. 

70 

 

Особый интерес представляет поиск блокаторов и активаторов Са

2+

-

каналов с 

преимущественным действием на сердце, сосуды разных областей (мозга, сердца и др.), 

ЦНС. К этому имеются определенные предпосылки, так как Са

2+

-

каналы гетерогенны. 

В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию К+-

каналов. Показано, что калиевые каналы весьма разнообразны по своей функциональной 

характеристике. С одной стороны, это существенно затрудняет фармакологические 

исследования, а с другой - создает реальные предпосылки для поиска избирательно 

действующих веществ. Известны как активаторы, так и блокаторы калиевых каналов. 

Активаторы калиевых каналов способствуют их открыванию и выходу ионов К

+ 

из клетки. Если 

это происходит в гладких мышцах, то развивается гиперполяризация мембраны и тонус мышц 

снижается. Благодаря такому механизму действуют миноксидил и диазоксид, используемые в 

качестве гипотензивных средств, а также антиангинальное средство никорандил. 

Блокаторы калиевых каналов представляют интерес в качестве противоаритмических средств 

(амиодарон, орнид, соталол). 

Блокаторы АТФ-зависимых калиевых каналов в поджелудочной железе повышают секрецию 

инсулина. По такому принципу действуют противодиабетические средства группы 

сульфонилмочевины (хлорпропамид, бутамид и др.). 

Стимулирующий эффект аминопиридинов на ЦНС и нервно-мышечную передачу также 

связывают с их блокирующим влиянием на калиевые каналы. 

Таким образом, воздействие на ионные каналы лежит в основе действия различных 

лекарственных средств. 

Важной «мишенью» для действия веществ являются ферменты. Ранее уже отмечалась 

возможность воздействия на ферменты, регулирующие образование вторичных передатчиков 

(например, цАМФ). Установлено, что механизм действия нестероидных 

противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением 

биосинтеза простагландинов. В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы 

ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.). Хорошо известны 

антихолинэстеразные средства, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие 

ацетилхолин. 

Противобластомное средство метотрексат (антагонист фолиевой кислоты) блокирует 

дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолата, необходимого для 

синтеза пуринового нуклеотида - тимидилата. Противогерпетический препарат ацикловир, 

превращаясь в ацикловиртрифосфат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. 

Еще одна возможная «мишень» для действия лекарственных средств - это транспортные 

системы для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных молекул. К ним относятся так 

называемые транспортные белки, переносящие вещества через клеточную мембрану. Они 

71 

 

имеют распознающие участки для эндогенных веществ. Эти участки могут взаимодействовать 

и с лекарственными средствами. Так, трициклические антидепрессанты блокируют 

нейрональный захват норадреналина. Резерпин блокирует депонирование норадреналина в 

везикулах. Одно из значительных достижений - создание ингибиторов протонового насоса в 

слизистой оболочке желудка (омепразол и др.), которые показали высокую эффективность 

при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном 

гастрите. 

В последнее время в связи с расшифровкой генома человека проводятся интенсивные 

исследования, связанные с использованием в качестве мишени генов. Несомненно, 

что генная терапия является одним из важнейших направлений современной и будущей 

фармакологии. Идея такой терапии заключается в регуляции функции генов, 

этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к 

увеличению, уменьшению или выключению экспрессии генов, а также к замене мутантного 

гена. 

Решение этих задач стало реальным благодаря возможности клонировать цепи с заданной 

последовательностью нуклеотидов. Введение таких модифицированных цепей направлено на 

нормализацию синтеза белков, определяющих данную патологию, и соответственно на 

восстановление нарушенной функции клеток. 

Центральной проблемой в успешном развитии генной терапии является доставка 

нуклеиновых кислот к клеткам-мишеням. Нуклеиновые кислоты должны попасть из 

экстрацеллюлярных пространств в плазму, а затем, пройдя через клеточные мембраны, 

проникнуть в ядро и инкорпорироваться в хромосомы. В качестве транспортеров, или 

векторов, предложено использовать некоторые вирусы (например, ретровирусы, 

аденовирусы). При этом, с помощью генной инженерии вирусы-векторы лишаются 

способности к репликации, т.е. из них не происходит образования новых вирионов. 

Предложены и другие транспортные системы - комплексы ДНК с липосомами, белками, 

плазмидные ДНК и прочие микрочастицы и микросферы. 

Естественно, что инкорпорированный ген должен функционировать достаточно длительное 

время, т.е. экспрессия гена должна быть стойкой. 

Потенциальные возможности генной терапии касаются многих наследственных заболеваний. 

К ним относятся иммунодефицитные состояния, некоторые виды патологии печени (включая 

гемофилию), гемоглобинопатии, заболевания легких (например, кистозный фиброз), 

мышечной ткани (мышечная дистрофия Дюшенна) и др. 

Широким фронтом разворачиваются исследования по выяснению потенциальных путей 

использования генной терапии для лечения опухолевых заболеваний. Эти возможности 

заключаются в блокировании экспрессии онкогенных белков; в активации генов, способных 

подавлять рост опухолей; в стимуляции образования в опухолях специальных ферментов, 

превращающих пролекарства в токсичные только для опухолевых клеток соединения; 

72 

 

повышении устойчивости клеток костного мозга к угнетающему действию антибластомных 

средств; повы- шении иммунитета против раковых клеток и т.д. 

В случаях, когда возникает необходимость блокировать экспрессию определенных генов, 

используют специальную технологию так называемых антисмысловых (антисенсовых) 

олигонуклеотидов. Последние представляют собой относительно короткие цепочки 

нуклеотидов (из 15-25 оснований), которые комплементарны той зоне нуклеиновых кислот, 

где находится ген-мишень. В результате взаимодействия с антисмысловым 

олигонуклеотидом экспрессия данного гена подавляется. Этот принцип действия 

представляет интерес при лечении вирусных, опухолевых и других заболеваний. Создан 

первый препарат из группы антисмысловых нуклеотидов - витравен (фомивирзен), 

применяемый местно при ретините, вызванном цитомегаловирусной инфекцией. Появились 

препараты этого типа для лечения миелоидной лейкемии и других заболеваний крови. Они 

проходят клинические испытания. 

В настоящее время проблема использования генов в качестве мишеней для 

фармакологического воздействия находится в основном в стадии фундаментальных 

исследований. Лишь единичные перспективные вещества такого типа проходят 

доклинические и начальные клинические испытания. Однако не приходится сомневаться, что 

в этом веке появятся многие эффективные средства для генной терапии не только 

наследственных, но и приобретенных заболеваний. Это будут принципиально новые 

препараты для лечения опухолей, вирусных заболеваний, иммунодефицитных состояний, 

нарушений кроветворения и свертывания крови, атеросклероза и т.д. 

Таким образом, возможности для направленного воздействия лекарственных средств весьма 

разнообразны. 

6. ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО 

ЭФФЕКТА ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ 

СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 

А) ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 

Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химическим 

строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. 

Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура 

лекарственного средства, которая обеспечивает 

наиболее тесный его контакт с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором 

зависит прочность межмолекулярных связей. Так, известно, что при ионной связи 

электростатические силы притяжения двух разноименных зарядов обратно пропорциональны 

квадрату расстояния между ними, а ван-дер-ваальсовы силы обратно пропорциональны 6-7-й 

степени расстояния (см. табл. II.3). 

73 

 

Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное 

соответствие, т.е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности 

стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление D(+)-адреналин значительно 

уступает по активности L(-)-адреналину. Различаются эти соединения пространственным 

расположением структурных элементов молекулы, что имеет решающее значение для их 

взаимодействия с адренорецепторами. 

Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо 

учитывать расстояние между ними. Так, в ряду бис-четвертичных аммониевых соединений 

(СН

3

)

3

N

+

 - 

(СН

2

)

n

 - N

+

(СН

3

)

3

 

? 2Х

-

 

для ганглиоблокирующего действия оптимально я=6, а для 

блока нервно-мышечной передачи - n=10 и 18. Это свидетельствует об определенном 

расстоянии между анионными структурами н-холинорецепторов, с которыми происходит 

ионная связь четвертичных атомов азота. Для таких соединений имеют также большое 

значение радикалы, «экранирующие» катионные центры, величина положительно 

заряженного атома и концентрация заряда, а также строение молекулы, соединяющей 

катионные группировки. 

Выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологической 

активностью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. 

Кроме того, сопоставление оптимальных структур для разных групп соединений с одинаковым 

типом действия позволяет составить определенное представление об организации тех 

рецепторов, с которыми взаимодействуют данные лекарственные средства. 

Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от 

таких физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде, липидах, для 

порошкообразных соединений - от степени их измельчения, для летучих веществ - от степени 

летучести и т.д. Важное значение имеет степень ионизации. Например, миорелаксанты, 

относящиеся по структуре к вторичным и третичным аминам, менее ионизированы и менее 

активны, чем полностью ионизированные четвертичные аммониевые соединения. 

Б) ДОЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ 

Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости 

от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, 

продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) 

уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта. 

Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначается как разовая 

доза). 

Необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный 

прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die). 

Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки препаратов 

рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (например, мг/кг, мкг/кг). В отдельных случаях 

предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м

2

). 

74 

 

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический 

эффект, называют пороговыми, или минимальными действующими. В практической медицине 

чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у 

преобладающего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое 

действие. Если при их назначении эффект выражен недостаточно, дозу повышают до высшей 

терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают 

опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы (рис. II.12). 

 

Рис. II.12. Дозы, фармакотерапевтические и неблагоприятные эффекты лекарственных 

средств (в качестве примера приведены основные, побочные и токсические эффекты 

морфина). 

В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Это 

особенно важно при применении противомикробных химиотерапевтических средств. 

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного 

вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие. 

75 

 

Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразные и летучие средства для 

наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в 

объемных процентах). 

В) ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 

При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону 

как нарастания, так и уменьшения эффекта. 

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции

1

. 

Под материальной кумуляциейимеют в виду накопление в организме фармакологического 

вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно 

выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды 

из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть 

причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом 

кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами 

препарата. 

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой 

«накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения 

функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт 

этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его 

нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении 

ингибиторов МАО. 

Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание 

(толерантность

2

) - 

наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, 

гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано с уменьшением 

всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением 

интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено 

снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности 

в тканях. 

В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо 

повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, 

что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же 

рецепторами (субстратами). 

Особым видом привыкания является тахифилаксия

3

 - 

привыкание, возникающее очень 

быстро, иногда после первого введения вещества. Так, эфедрин при повторном применении с 

интервалом 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при 1-й 

инъекции. 

К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при их повторном введении развивается 

лекарственная зависимость (табл. II.5). Она проявляется непреодолимым стремлением к 

76 

 

приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, 

устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене 

веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую 

лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной 

зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) 

вызывает лишь эмоциональный 

1

 

От лат. cumulatio - увеличение, скопление. 

2

 

От лат. tolerantia - терпение. 

3

 

От греч. tachys - быстрый, phylaxis - бдительность, охрана. 

Таблица II.5. Примеры веществ, вызывающих лекарственную зависимость 

 

дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая 

лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена 

препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких 

психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими 

нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до 

смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции

1

, или явления лишения. 

Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются серьезной медицинской и 

социальной проблемой. 

Г) ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 

В медицинской практике часто используют несколько лекарственных средств одновременно. 

При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер 

основного эффекта, его продолжительность, а также усиливая или ослабляя побочные и 

токсические влияния. 

Взаимодействие лекарственных средств можно классифицировать следующим образом. 

I. 

Фармакологическое взаимодействие: 

1) 

основанное на изменении фармакокинетики лекарственных средств; 

77 

 

2) 

основанное на изменении фармакодинамики лекарственных средств; 

3) 

основанное на химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в 

средах организма. 

II. 

Фармацевтическое взаимодействие. 

Комбинации различных лекарственных средств нередко используют для усиления или 

сочетания эффектов, полезных для медицинской практики. Например, применяя некоторые 

психотропные средства совместно с опиоидными анальгетиками, можно существенно 

повысить болеутоляющее действие последних. Есть препараты, содержащие 

антибактериальные или противогрибковые средства со стероидными 

противовоспалительными веществами, что также относится к числу целесообразных 

комбинаций. Таких примеров немало. Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и 

неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость 

лекарственных средств. Проявляется несовместимость ослаблением, полной утратой или 

изменением характера фармакоте- 

1

 

От лат. abstinentia - воздержание. 

рапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия (так 

называемаяфармакологическая несовместимость). Это может происходить при совместном 

применении двух или более лекарственных средств. Например, несовместимость 

лекарственных средств может быть причиной кровотечений, гипогликемической комы, 

судорог, гипертензивного криза, панцитопении и др. Несовместимость возможна также при 

изготовлении и хранении комбинированных препаратов (фармацевтическая 

несовместимость). 

Фармакологическое взаимодействие 

Фармакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещество изменяет 

фармакокинетику или(и) фармакодинамику другого вещества. Фармакокинетический тип 

взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, 

транспорта, депонирования и выведения одного из веществ.Фармакодинамический тип 

взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на 

уровне рецепторов, ионных каналов, клеток, ферментов, органов или физиологических 

систем. При этом основной эффект может изменяться количественно (усиливаться, 

ослабляться) или качественно. Кроме того, возможно химическое и физико-химическое 

взаимодействие веществ при их совместном применении. 

Фармакокинетический тип взаимодействия (табл. II.6) может проявляться уже на 

этапе всасывания веществ, которое может изменяться по разным причинам. Так, в 

пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбирующими средствами 

(активированным углем, белой глиной) или анионобменными смолами (например, 

гиполипидемическим средством холестирамином), образование неактивных хелатных 

78 

 

соединений или комплексонов (в частности, по такому принципу взаимодействуют 

антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция, магния). Все эти варианты 

взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и соответственно 

уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из 

пищеварительного тракта существенное значение имеет рН среды. Так, изменяя реакцию 

пищеварительных соков, можно существенно повлиять на скорость и полноту абсорбции 

слабокислых и слабощелочных соединений. Ранее было отмечено, что при снижении степени 

ионизации повышается липофильность таких веществ, что способствует их всасыванию. 

Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании 

веществ. Так, повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание 

сердечного гликозида дигоксина, тогда как холиноблокатор атропин, уменьшающий 

перистальтику, благоприятствует абсорбции дигоксина. Известны примеры взаимодействия 

веществ на уровне их прохождения через слизистую оболочку кишечника (например, 

барбитураты уменьшают всасывание противогрибкового средства гризеофульвина). 

Угнетение активности ферментов также может влиять на всасывание. Так, 

противоэпилептический препарат дифенин ингибирует фолатдеконъюгазу и нарушает 

всасывание фолиевой кислоты из пищевых продуктов. В результате развивается 

недостаточность фолиевой кислоты. 

Группа комбинируемых препаратов 

Результат взаимодействия препаратов I и II групп 

I 

II 

эффект 

механизм 

Антикоагулянты непрямого 

действия (варфарин, 

неодикумарин и др.) 

Алмагель 

Ослабление 

противосвертывающего 

действия веществ I группы 

Алмагель затрудняет 

всасывание веществ I группы 

в желудочно-кишечном тракте 

Антикоагулянты непрямого 

действия (варфарин, 

неодикумарин и др.) 

Холестирамин 

Ослабление 

противосвертывающего 

действия веществ I группы 

Холестирамин связывает в 

просвете кишечника вещества 

I группы и уменьшает их 

всасывание 

Салицилаты (кислота 

ацетилсалициловая и др.) 

Фенобарбитал 

Ослабление 

действия 

салицилатов 

Фенобарбитал усиливает 

биотрансформацию 

салицилатов в печени 

Опиоидные анальгетики 

(морфин и др.) 

Неизбирательные 

ингибиторы МАО 

Усиление и пролонгирование 

действия веществ I группы с 

возможным угнетением 

дыхания 

Неизбирательные ингибиторы 

МАО угнетают инактивацию в 

печени веществ I группы 

Синтетические 

противодиабетические 

средства (хлорпропамид и 

др.) 

Бутадион 

Усиление гипогликемического 

эффекта вплоть до комы 

Бутадион вытесняет вещества 

I группы из связи с белками 

плазмы крови, повышая их 

концентрацию в крови 

79 

 

Некоторые вещества (алмагель, вазелиновое масло) образуют слой на поверхности 

слизистой оболочки пищеварительного тракта, что может несколько затруднять всасывание 

лекарственных средств. 

Взаимодействие веществ возможно на этапе их связывания с белками крови. В этом случае 

одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови. Так, 

противовоспалительные препараты индометацин и бутадион