A gyógyszerhatás fizikai-kémiai alapjai Rozmer Zsuzsanna – Perjési Pál

8.2Hatóanyagok savas és bázikus funkciós csoportjai

A gyógyszermolekulák nagy hányada tartalmaz bázikus funkciós csoportot (75%) vagy/és savi funkciós csoportot (20%), és csupán kb. 5% semleges (nem-ionizálható).

8.2.1Savas funkciós csoportok

A gyógyszervegyületek körében a leggyakrabban előforduló savas karakterű funkciós csoport a karboxilcsoport. A karbonsavak pK_a értéke széles tartományban (pK_a=2-7) mozog. A karboxilcsoport deprotonálódásakor keletkező karboxilátionban a két oxigénatom egyenrangú, az ion rezonancia révén stabilizálódik.


A rezonancia stabilizáló hatását jól demonstrálja, ha összehasonlítjuk például az ecetsav és az etanol savi erősségét. Mindkét molekula elviekben képes proton leadására, de míg az ecetsavból képződő acetát ion stabilizálódik, a negatív töltés megoszlik, addig az etanolból képződő etanolát (etoxid) anionban a töltés csak az oxigénatomhoz köthető.


Az ecetsav pK_a értéke 4,7; míg az etanol pK_a értéke 16 körüli, vagyis az ecetsav kb. 10¹¹-szer erősebb sav, mint az etanol. Az alkoholos hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek a víznél is gyengébb savak, így biológiai közegben semlegesnek tekinthetők. Az alkoholos hidroxilcsoport ionizációjához olyan erős bázisra van szükség, mint pl. a fém nátrium.
Számos gyakran használt gyógyszervegyület karbonsavszármazék, mint pl. a nem-szteroid gyulladáscsökkentő, láz- és fájdalomcsillapító acetilszalicilsav (aszpirin) (pK_a=3,5), a diuretikumokhoz tartozó furoszemid (pK_a=3,9) vagy a daganatterápiában használt metotrexát (pK_a = 3,8 és 4,8).

A fenolos hidroxilcsoport is igen gyakori a gyógyszervegyületek körében. A fenolok az alkoholoknál jóval erősebb savak, pK_a értékük 9-11 közötti. A deprotonálódáskor képződő fenolátion szintén stabilizálódik rezonancia révén.


A fenolok pK_a értéke 10 körül van, ami azt jelenti, hogy kb. 10⁶-szor gyengébb savak, mint a karbonsavak, de kb. 10⁶-szor erősebb savak az alkoholoknál. Fenolos hidoxilcsoportot tartalmazó gyógyszermolekula pl. a paracetamol (pK_a=9,5), a morfin (pK_a=9,9) vagy a levotiroxin (pK_a=10).


Az enolos hidroxilcsoportok szintén savas karakterűek, főleg elektronszívó szubsztituensek jelenlétében. Enolos hidroxilcsoportot tartalmaz pl. az aszkorbinsav (pK_a= 4,2) vagy a piroxikám (pK_a=2,3).

A C-H savasság jellegzetes példája a nem-szteroid gyulladáscsökkentők közé tartozó fenilbutazon (pK_a=4,4). Annak ellenére, hogy nitrogénatomokat tartalmaz, gyengén savas karakterű, a savas hidrogén a pirazolidindion gyűrű négyes C-atomjához kapcsolódik. Ionizálódás esetén a negatív töltés delokalizálódik.

Az antikoaguláns gyógyszerként használt warfarin (pK_a=5,0) esetén a savas karakterű hidrogén a két elektronszívó hatású karbonilcsoport „között” helyezkedik el. Ionizáció következtében a keletkező anion stabilizálódik.

Az N-H savak közé tartoznak az imidek, amikor a karbonsavamid nitrogénjéhez egy másik acilcsoport kapcsolódik. A barbitursav-származékok gyűrűs imidek. Az első ionizációs lépés pK_a értéke 7-8 között van, a másodiké 11-12 között. Főként nátriumsó formájában kerülnek forgalomba.

A szulfonsav-származékoknak tekinthető szulfonsavamidok szintén savas karakterűek. Az –SO₂- csoport elektronszívó tulajdonsága miatt, valamint az ionizáció során, rezonancia révén stabilizálódó anion miatt pK_a értékük 5-8 között van.

A VIII-1. táblázat néhány, gyógyszervegyületekben is gyakran előforduló funkciós csoport savi disszociációs állandóját tartalmazza.
VIII- táblázat: Gyógyszervegyületekben gyakran előforduló savas karakterű funkciós csoportok és disszociációs állandók

Sav		Konjugált bázis		pKa	Példa
	karbonsav		karboxilát	2-7	acetilszalilsav (3,4)
	fenol		fenolát	9-11	paracetamol (9,6)
	enol		enolát	2-6	aszkorbinsav (4,2)
	tiol		tiolát	8-11	kaptopril (9,8)
	imid		imidát	9-10	fenitoin (8,3) teobromin (10,0)
	szulfonamid		szulfonamidát	9-10	hidroklorotiazid (9,7 és 8,7)
	N-aril-szulfonamid		N-aril-szulfon-amidát	9-10	szulfadimidin (7,5)
	szulfonimid		szulfonimidát	5-6	szulfacetamid (5,4)

8.2.2Bázikus funkciós csoportok

A bázikus funkciós csoportok igen gyakoriak a gyógyszervegyületek körében. A bázikus karakter a molekulákban levő nitrogénatomhoz köthető, amennyiben a nitrogén nemkötő elektronpárja "szabad", vagyis képes protont megkötni. Ha azonban a nemkötő elektronpár nem szabad, akkor a nitrogén nem bázikus karakterű, mint például az amidok esetében, ahol a nemkötő elektronpár konjugációban vesz.

Az aminok Brönsted-féle bázisok, hiszen a nemkötő elektronpár révén protont tudnak megkötni. Ugyanakkor, mint elektronpár-donorok, koordinatív kötést is tudnak létesíteni protonokkal, elektronakceptor ionokkal vagy vegyületekkel. Ezért a Lewis-elmélet szerint is bázisoknak tekinthetők.

Gázfázisban az aminok bázicitását csak a szubsztituensek határozzák meg. Elektronküldő csoportok növelik a bázicitást, hiszen növelik a nitrogénatom elektronsűrűségét. Gázfázisban a bázicitás növekvő sorrendje: ammónia < primer amin < szekunder amin < tercier amin.

Vizes oldatban a bázisok erősségét a dipól-dipól kölcsönhatás és a hidrogénkötés is befolyásolja, ugyanakkor vizes közegben az alkilcsoportnak kettős hatása van a képződő ammóniumionra. Az alkilcsoportok megnehezítik az oldószermolekula hozzáférését, vagyis a szolvatációt. A szolvatáció hiánya destabilizáló hatású. Ennek alapján a primer amin lehetne a legerősebb bázis. Az alkilcsoport elektronküldő sajátsága révén ugyanakkor elősegíti a töltés delokalizációját, ezáltal az iont stabilizálja. Ez alapján a tercier amin lenne a legerősebb bázis. A két egymás ellen ható tényező lerontja a primer és tercier aminok báziserősségét, és a legerősebb bázisok a szekunder aminok lesznek.

Az aromás aminok sokkal gyengébb bázisok, mint alifás analógjaik. Ennek az a magyarázata, hogy a nitrogénatom nemkötő elektronpárja az aromás gyűrű π-elektronrendszerével konjugálódik, ami miatt a nitrogénatom nehezebben protonálódik.

A bázicitás sorrendje tehát vizes közegben:

Ar-NH₂ << NH₃ < R₃-N < R-NH₂ < R₂-NH
Példaként, a prokain molekulában egyszerre fordul elő aromás primer aminocsoport, illetve alifás tercier aminocsoport. A tercier aminocsoport viszonylag erős bázis (pK_a=9,0), hiszen szabad nemkötő elektronpárja révén képes proton megkötésére. Az aromás primer aminocsoport azonban csak gyengén bázikus karakterű (pK_a=2,5), mert a nitrogén nemkötő elektronpárja részt vesz a benzolgyűrű elektronjainak delokalizációjában.

Az alifás heterociklusos vegyületekben (pl. piperidin) a nitrogénatom a telített heterociklusos gyűrű tagja, gyakorlatilag szekunder aminnak tekinthető, nemkötő elektronpárja révén proton megkötésére képes. Az ilyen típusú vegyületek báziserőssége összemérhető a nyíltláncú alifás aminok báziserősségével, pK_a értékük 8-9 körül mozog.

A nitrogént tartalmazó aromás heterociklusos vegyületek bázicitása szintén attól függ, hogy a nitrogénen található-e nemkötő elektronpár. Így például az öttagú gyűrűs aromás pirrol gyakorlatilag nem tekinthető bázisnak (pK_a=-0,27), mert a π-elektron szextett kialakításában részt vesz a nemkötő elektronpár is, tehát nem tud protont megkötni. Viszont a hattagú gyűrűs piridinben levő nitrogén gyengén bázikus karakterrel rendelkezik (pK=5,2), képes proton megkötésére.

A VIII-2. táblázat a gyógyszervegyületekben is gyakran előforduló bázikus karakterű funkciós csoport konjugált sav formájának savi disszociációs állandóját tartalmazza.

VIII- táblázat: Gyógyszervegyületekben gyakran előforduló bázikus karakterű funkciós csoportok és konjugált sav formáiknak disszociációs állandói

Bázis		Konjugált sav		pKa	Példa
	alifás primer amin		-ammónium	8-10	amfetamin (9,8)
	alifás szekunder amin		-ammónium	8-10	efedrin (9,6)
	alifás tercier amin		-ammónium	8-10	lidokain (7,9) prokain (9,0)
	aromás primer amin		-ammónium	2-5	prokain (2,5)
	alkil-aril szekunder amin		-ammónium	2-5	tetrakain (2,4)
	piridin		piridinium	3-6	omeprazol (4,1)