Author: Thomas e herchline, md; Chief Editor: Michael Stuart Bronze, md et all

0.72
0.59,
0.88
139
117 (84)
1.90
1.08,
3.35
 ≥ 15 mm
1,182
545 (46)
0.56
0.47,
0.66
320
245 (77)
1.15
0.75,
1.75
 Sub-total 2,937
1,557 (53)  
 
658
511 (78)
 
 
HIV+/FB
 
 
 
 
 
 
 
 
 0–4 mm
522
325 (62)
Ref  
62
48 (77)
Ref  

 5–9 mm
36
24 (67)
1.20
0.59,
2.47
7
4 (57)
0.37
0.07,
1.86
 
10–14 
mm
267
140 (52)
0.67
0.50,
0.91
61
37 (61)
0.45
0.20,
1.00
 ≥ 15 mm
483
217 (45)
0.50
0.39,
0.65
130
102 (78)
1.03
0.49,
2.16
 Sub-total 1,308
706 (54)
 
 
260
191 (73)
 
 
HIV-/US
 
 
 
 
 
 
 
 
 0–4 mm
2,051
1,195 (58)
Ref  
1,430
1,232 (86)
Ref  
 5–9 mm
285
159 (56)
0.89
0.69,
1.14
273
236 (86)
0.99
0.68,
1.44
 
10–14 
mm
2,759
1,504 (55) 0.84
0.74,
0.94
2,137
1,795 (84) 0.78
0.64,
0.95
 ≥ 15 mm
7,576
3,745 (49) 0.69
0.62,
0.76
5,960
5,027 (84) 0.80
0.68,
0.95
 Sub-total 12,671 6,603 (52)  
 
9,800
8,290 (85)  
 
HIV-/FB
 
 
 
 
 
 
 
 
 0–4 mm
831
468 (56)
Ref  
600
482 (80)
Ref  
 5–9 mm
314
159 (51)
0.78
0.60,
1.02
180
150 (83)
1.23
0.79,
1.91
 
10–14 
mm
2,702
1,338 (50) 0.74
0.63,
0.87
1,790
1,466 (82) 1.10
0.87,
1.39
 ≥ 15 mm
7,992
3,626 (45) 0.62
0.54,
0.72
4,637
3,754 (81) 1.03
0.83,
1.28

 Sub-total 11,839 5,591 (47)  
 
7,207
5,852 (81)  
 
Total
28,755 14,457 (50)  
 
19,925 14,844 (83)  
 
Probability modeled is of sputum AFB smear positivity.
*aOR adjusted odds ratio, 95% CI 95% Confidence Interval.
Note: Numbers in bold represent significant 95% confidence intervals.
Discussion
In this analysis of TB cases in the United States, 15.9% of persons with culture-
confirmed TB had a negative TST result, and clinical presentation of disease differed
by TST result. Overall, persons with a negative TST result were significantly more 
likely to have miliary or combined pulmonary and extrapulmonary disease, which is 
consistent with reports from smaller cohorts.
[1,16,17]
 At the same time, persons with a 
positive TST were typically more likely to have cavitary pulmonary disease as 
compared to non-cavitary pulmonary disease. A similar relationship has been seen 
in a rabbit model of aerosolized TB infection whereby more cavities were present in 
rabbits with strong tuberculin reactions.
[18]
 Importantly, the associations between TST
result and clinical presentation of disease were substantially impacted by HIV status 
and birthplace.
We found that half of persons with non-cavitary pulmonary disease had positive 
sputum smear results, and this smear positivity was significantly associated with 
having a negative TST. This association between sputum smear result and TST 
result was not seen in persons with cavitary pulmonary disease. Our findings 
support the notion that there may be several mechanisms for the buildup of sufficient
bacteria to be visualized by smear microscopy, and smear positive disease in the 
absence of cavities may be associated with some aspect of immune function that is 
assayed by the TST.
[19]
 Additionally, several recent studies suggest 
that Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) benefits from a more active 
immune response and postulate that direct engagement of M. tuberculosis with the 
human immune system favors cavity formation thereby increasing the likelihood of 
subsequent aerosol transmission.
[20–23]
 Taken together with our results, this suggests 
a complex interaction between M. tuberculosis and the host immune system that 
results in different disease manifestations and potential for transmission.
Our finding that HIV status and birthplace impacted the association between TST 
result and clinical presentation of disease is noteworthy. Associations between TST 
result and clinical presentation were generally consistent across all strata with the 
exception of cavitary pulmonary disease. Persons with HIV and US-born persons 
without HIV who had a TST ≥ 15 mm were significantly more likely to have cavitary 

pulmonary disease while foreign-born persons without HIV who had a TST ≥ 15 mm 
were significantly less likely to have cavitary pulmonary disease.
The basis of these differences according to birthplace is not known; however, US- 
and foreign-born persons with TB in the US differ in several notable respects. One 
difference in these populations is in the likelihood of previous exposure to M. 
tuberculosis complex. Most foreign-born cases of TB in the US are among persons 
from countries with high rates of TB and thus potential for repeated exposure in their
country of origin.
[24,25]
 Additionally, BCG vaccination as a child is virtually universal 
among immigrants to the US from medium and high TB burden countries. Thus, 
foreign-born persons who develop TB in the US are substantially more likely to have
had prior exposure to mycobacteria (TB and/or BCG) with resultant sensitization of 
their immune system and the potential for pre-existing immune function directed 
against mycobacteria. This immune priming may serve to limit more disseminated 
forms of TB disease (i.e., miliary and combined pulmonary and extrapulmonary), in a
manner potentially analogous to BCG vaccination where vaccinated children have 
decreased incidence of disseminated disease.
Another potential difference between US- and foreign-born persons may be the 
timing of disease relative to infection. Disease among US-born persons is more 
often associated with recent transmission whereas TB among foreign-born persons 
in the US is thought to be primarily due to reactivation of latent TB.
[24,26,27]
 Hence, 
cavitation may represent a vigorous, but locally damaging immune response more 
commonly associated with recent infection. The lower risk of cavitation seen among 
foreign-born persons without HIV who had a positive TST may represent a "survivor 
effect" related to different disease manifestations in the setting of reactivation 
disease. It is also possible that US- and foreign-born persons have differences in 
their likelihood of undergoing TB screening or different social or nutritional factors 
that impact both their immune response and their presentation of disease.
[28,29]
This analysis utilized cross-sectional data and so we could not determine the relative
timing of clinical disease presentation and TST result. Prospective studies are 
needed to determine whether the immune response represented by the TST is a 
driver of clinical disease presentation or a consequence of infection where, for 
example, greater presence of mycobacteria may trigger a larger TST response. 
Although numerous reviews cite disseminated infection as a potential cause of a 
negative TST in the setting of active disease, it is also possible that disseminated 
infection occurs as a result of a diminished or impaired host immune response as 
assayed by the TST.
[1,3,30]
By limiting our analysis to persons with a documented TST result, we excluded 
nearly half of the TB cases reported in the United States during the study period. 
Statistically significant differences were found between the included and excluded 
populations for all sociodemographic and clinical variables. Therefore, there is a 
possibility that the population studied was not representative of the entire US 
surveillance cohort. Nevertheless, we were still able to include a very large cohort of 

persons with culture-confirmed TB. We also limited our analysis to persons with a 
known HIV status because we found that the relationship between TST result and 
clinical presentation varied by HIV status. Similarly, data from California, which 
accounts for approximately 20% of TB cases in the United States, were excluded 
because HIV results were not routinely reported to CDC. However, results of a 
sensitivity analysis including cases reported from California were not appreciably 
different (data not shown).
Conclusions
Overall, this analysis provides recent population-level data about the relationship 
between TST result, a marker of host immune response, and the clinical 
presentation of active TB disease. Our findings suggest that the significance of the 
TST result may extend beyond its traditional role as a marker of infection and may 
be relevant to the pathophysiology and presentation of active disease, even among 
persons without overt immune dysfunction. The differences in site of disease by TST
result may indicate that the TST could be a useful adjunct for identifying patients 
with different underlying immune system susceptibility to and interaction with M. 
tuberculosis. A better understanding of these differences may provide insight into 
differential responses to vaccine candidates or TB treatment. Our finding that 
persons with a positive TST result were less likely to have disseminated disease 
may parallel the effect of BCG immunization which usually results in transient TST 
positivity and decreased risk of disseminated disease in children.
[31]
 Future vaccine 
trials may want to consider including both TST result and clinical presentation of TB 
disease in their study outcomes since immunization may impact the likelihood of 
cavity formation or of disseminated disease, both of which would have implications 
for TB transmission and mortality. Broader incorporation of tuberculin skin testing in 
TB trials and prospective studies may prove informative as part of the ongoing effort 
to better understand the relationship between the immune system 
and Mycobacterium tuberculosis.
Ads by OffersWizard
Ad Options
References
1. Huebner RE, Schein MF, Bass JB: The tuberculin skin test. Clin Infect 
Dis 1993, 17(6):968–975.
2. Stead WW: Managment of health-care workers after inadvertent exposure to 
tuberculosis - a guide for the use of preventive therapy. Ann Intern Med 1995, 
122(12):906–912.
3. American Thoracic Society: Diagnostic standards and classification of 
tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 2000, 161(4 Pt
1):1376–1395. This official statement of the American Thoracic Society and 
the Centers for Disease Control and Prevention was adopted by the ATS 

Board of Directors, July 1999. This statement was endorsed by the Council of 
the Infectious Disease Society of America, September 1999
4. Holden M, Dubin MR, Diamond PH: Frequency of negative intermediate-
strength tuberculin sensitivity in patients with active tuberculosis. N Engl J 
Med 1971, 285(27):1506–1509.
5. Nash D, Douglass J: Anergy in active pulmonary tuberculosis. A comparison 
between positive and negative reactors and an evaluation of 5 TU and 250 TU
skin test doses. Chest 1980, 77(1):32–37.
6. Lewinsohn DA, Gennaro ML, Scholvinck L, Lewinsohn DM: Tuberculosis 
immunology in children: diagnostic and therapeutic challenges and 
opportunities. Int J Tuberc Lung Dis 2004, 8(5):658–674.
7. Greenberg SD, Frager D, Suster B, Walker S, Stavropoulos C, Rothpearl A: 
Active pulmonary tuberculosis in patients with AIDS - spectrum of 
radiographic findings (including a normal appearance). Radiology 1994, 
193(1):115–119.
8. Ledwith JW, Gray JA: The tuberculin reaction in patients admitted to a military
tuberculosis service, 1958–1960. Am Rev Respir Dis 1961, 84:268–271.
9. Richardson RM: The diagnosis of tuberculosis in dialysis patients. Semin 
Dial 2012, 25(4):419–422.
10.Kwan CK, Ernst JD: HIV and tuberculosis: a deadly human syndemic. Clin 
Microbiol Rev 2011, 24(2):351–376.
11. Cottle LE: Mendelian susceptibility to mycobacterial disease. Clin Genet 2011,
79(1):17–22.
12.Bogunovic D, Byun M, Durfee LA, Abhyankar A, Sanal O, Mansouri D, Salem 
S, Radovanovic I, Grant AV, Adimi P, et al.: Mycobacterial disease and 
impaired IFN-gamma immunity in humans with inherited ISG15 
deficiency.Science 2012, 337(6102):1684–1688.
13.Barber DL, Andrade BB, Sereti I, Sher A: Immune reconstitution inflammatory 
syndrome: the trouble with immunity when you had none. Nat Rev 
Microbiol 2012, 10(2):150–156.
14.American Thoracic Society: Targeted tuberculin testing and treatment of latent
tuberculosis infection. MMWR Recomm Rep 2000, 49(RR-6):1–51.
15.CDC: Reported Tuberculosis in the United States, 2008. Atlanta, GA: US 
Department of Health and Human Services, CDC; 2009.

16.Davoudi S, Rasoolinegad M, Younesian M, Hajiabdolbaghi M, Soudbakhsh A, 
Jafari S, Kouchak HE, Mehrpouya M, Lotfi H: CD4 + Cell counts in patients 
with different clinical manifestations of tuberculosis. Braz J Infect Dis 2008, 
12(6):483–486.
17.Maartens G, Willcox PA, Benatar SR: Miliary tuberculosis - rapid diagnosis, 
hematologic abnormalities, and outcome in 109 treated adults. Am J 
Med 1990, 89(3):291–296.
18.Converse PJ, Dannenberg AM, Estep JE, Sugisaki K, Abe Y, Schofield BH, 
Pitt MLM: Cavitary tuberculosis produced in rabbits by aerosolized virulent 
tubercle bacilli. Infect Immun 1996, 64(11):4776–4787.
19.Tobin DM, Roca FJ, Oh SF, McFarland R, Vickery TW, Ray JP, Ko DC, Zou Y, 
Bang ND, Chau TTH, et al.: Host genotype-specific therapies can optimize the
inflammatory response to mycobacterial infections. Cell 2012, 148(3):434–
446.
20.Comas I, Chakravartti J, Small PM, Galagan J, Niemann S, Kremer K, Ernst 
JD, Gagneux S: Human T cell epitopes of mycobacterium tuberculosis are 
evolutionarily hyperconserved. Nat Genet 2010, 42(6):498–503.
21.Paige C, Bishai WR: Penitentiary or penthouse condo: the tuberculous 
granuloma from the microbe's point of view. Cell Microbiol 2010, 12(3):301–
309.
22.Barber DL, Mayer-Barber KD, Feng CG, Sharpe AH, Sher A: CD4 T cells 
promote rather than control tuberculosis in the absence of PD-1-mediated 
inhibition. J Immunol 2011, 186(3):1598–1607.
23.Ottenhoff THM: The knowns and unknowns of the immunopathogenesis of 
tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2012, 16(11):1424–1432.
24.Ricks PM, Cain KP, Oeltmann JE, Kammerer JS, Moonan PK: Estimating the 
burden of tuberculosis among foreign-born persons acquired prior to entering 
the US, 2005–2009. PLoS One 2011, 6(11):e27405. 
doi:10.1371/journal.pone.0027405
25.Cain KP, Benoit SR, Winston CA, Mac Kenzie WR: Tuberculosis among 
foreign-born persons in the United States. JAMA 2008, 300(4):405–412.
26.Chin DP, DeRiemer K, Small PM, de Leon AP, Steinhart R, Schecter GF, 
Daley CL, Moss AR, Paz EA, Jasmer RM, et al.: Differences in contributing 
factors to tuberculosis incidence in US-born and foreign-born persons. Am J 
Respir Crit Care Med 1998, 158(6):1797–1803.

27.Geng E, Kreiswirth B, Driver C, Li JH, Burzynski J, DellaLatta P, LaPaz A, 
Schluger NW: Changes in the transmission of tuberculosis in New York City 
from 1990 to 1999. N Engl J Med 2002, 346(19):1453–1458.
28.Shah NS, Cavanaugh JS, Pratt R, Cain KP, Wells C, Laserson K, Nelson L: 
Epidemiology of smear-negative pulmonary tuberculosis in the United States, 
1993–2008. Int J Tuberc Lung Dis 2012, 16(9):1234–1240.
29.Cegielski JP, Arab L, Cornoni-Huntley J: Nutritional risk factors for 
tuberculosis among adults in the United States, 1971–1992. Am J 
Epidemiol 2012, 176(5):409–422.
30.Snider DE: The tuberculin skin test. Am Rev Respir Dis 1982, 125(3):108–
118.
31.Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV, 
Mosteller F: Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis - 
metaanalysis of the published literature. JAMA 1994, 271(9):698–702.
 
Authors' contributions 
SCA, ESC, CMH, RM, KPC, GPB, and WRM substantially contributed to the study 
conception and design. SCA performed the statistical analyses and wrote the first 
draft of the manuscript. CMH provided statistical oversight and guidance. ESC, 
CMH, RM, KPC, GPB, and WRM critically revised the manuscript for important 
intellectual content. All authors have read and approved the final version of the 
manuscript.
Acknowledgment 
The findings and conclusions in this report are those of the authors and do not 
necessarily represent the official position of the Centers for Disease Control and 
Prevention.
BMC Infect Dis. 2013;13(460) © 2013 BioMed Central, Ltd.
Miliary Tuberculosis 
 
Updated: Sep 13, 2013
 

Overview of Miliary Tuberculosis


Pathophysiology of Miliary TB

Etiology of Miliary TB

Epidemiology of Miliary TB

Clinical Manifestations of Miliary TB

Differential Diagnosis of Miliary TB

Laboratory Studies for Miliary TB

Imaging Studies for Miliary TB

Additional Tests and Procedures for Miliary TB

Histologic Findings of Miliary TB

Treatment Overview for Miliary TB

Pharmacological Therapy for Miliary TB

Further Inpatient Care for Miliary TB

Further Outpatient Care for Miliary TB

Miliary TB and Pregnancy

Transfer of Patients with Miliary TB

Prognosis of Miliary TB

Patient Education

Show All
Multimedia Library
References
Overview of Miliary Tuberculosis
Miliary tuberculosis (TB) is the widespread dissemination of 
Mycobacterium 
tuberculosis
 via hematogenous spread. Classic miliary TB is defined as milletlike 
(mean, 2 mm; range, 1-5 mm) seeding of TB bacilli in the lung, as evidenced on 
chest radiography. This pattern is seen in 1-3% of all TB cases.
[1, 2, 3, 4, 5]
Miliary TB may occur in an individual organ (very rare, < 5%), in several organs, or 
throughout the entire body (>90%), including the brain. The infection is characterized
by a large amount of TB bacilli, although it may easily be missed and is fatal if left 
untreated.
Up to 25% of patients with miliary TB may have meningeal involvement. In addition, 
miliary TB may mimic many diseases. In some case series, up to 50% of cases are 
undiagnosed antemortem. Therefore, a high index of clinical suspicion is important 
to obtain an early diagnosis and to ensure improved clinical outcomes.
Early empirical treatment for possible but not yet definitive miliary TB increases the 
likelihood of survival and should never be withheld while test results are pending. 
On autopsy, multiple TB lesions are detected throughout the body in organs such as 
the lungs, liver, spleen, brain, and others.
Pathophysiology of Miliary TB

Following exposure and inhalation of TB bacilli in the lung, a primary pulmonary 
complex is established, followed by development of pulmonary lymphangitis and 
hilar lymphadenopathy. Mycobacteremia and hematogenous seeding occur after the
primary infection. After initial inhalation of TB bacilli, miliary tuberculosis may occur 
as primary TB or may develop years after the initial infection. The disseminated 
nodules consist of central caseating necrosis and peripheral epithelioid and fibrous 
tissue. Radiographically, they are not calcified (as opposed to the initial Ghon focus, 
which is often visible on chest radiographs as a small calcified nodule).
Etiology of Miliary TB
Risk factors for miliary tuberculosis involve immunosuppression and include, but are 
not limited to, the following:

Cancer

Transplantation

HIV infection
[6, 7]

Malnutrition

Diabetes

Silicosis

End-stage renal disease

Major surgical procedures - Occasionally may trigger dissemination
Epidemiology of Miliary TB
Of all patients with TB, 1.5% are estimated to have miliary tuberculosis. The World 
Health Organization reports that 2-3 million patients die with or from all forms of TB 
each year.
[1, 8, 9]
The incidence of miliary TB may be higher in African Americans in the United States 
because of socioeconomic risk factors and may be more common in men than in 
women because of socioeconomic and medical risk factors. No genetic 
predisposition has been identified.
Miliary disease is more difficult to detect in patients who are very young or very old. 
Children younger than 5 years who acquire miliary TB are more likely to develop life-
threatening miliary and/or meningeal TB. The disease usually follows primary 
infection, with no or only a short latency period. Adults older than 65 years have a 
higher risk of miliary TB. Clinically, it may be subacute or may masquerade as a 
malignancy. If undiagnosed, the disease is detected at autopsy.
Clinical Manifestations of Miliary TB
Patients with miliary tuberculosis may experience progressive symptoms over days 
to weeks or occasionally over several months.
[10, 11] 
Symptoms include the following:

Weakness, fatigue (90%)

Weight loss (80%)

Headache (10%)

Signs of miliary TB include the following:

Subtle signs, such as low-grade fever (20%)

Fever (80%)

Cough (60%)

Generalized lymphadenopathy (40%)

Hepatomegaly (40%)

Splenomegaly (15%)

Pancreatitis (< 5%)

Multiorgan dysfunction, adrenal insufficiency
Differential Diagnosis of Miliary TB
The differential diagnosis of miliary tuberculosis includes the following:

Acute respiratory distress syndrome
[12]

Addison disease

Ascites

Blastomycosis

Cardiac tamponade

Disseminated intravascular coagulation

Epididymal tuberculosis

Hypersensitivity pneumonitis

Pneumocystis carinii pneumonia

Bacterial pneumonia

Community-acquired pneumonia

Fungal pneumonia

Viral pneumonia
Other problems to be considered include the following:

Fungal infection

Histiocytosis X (Langerhans cell histiocytosis)

HIV-related pulmonary opportunistic infections

Lymphangitic spread of cancer (eg, thyroid carcinoma, malignant melanoma)

Measles

Pancreatic abscess

Pulmonary alveolar microlithiasis

Talc granulomatosis
Laboratory Studies for Miliary TB
Chemistry
A decrease in sodium levels may correlate with disease severity, and the 
syndrome 
of inappropriate secretion of antidiuretic hormone
 (
SIADH
) or hypoadrenalism may 
complicate tuberculosis (TB). In approximately 30% of cases, alkaline phosphatase 
levels are elevated.

Elevated levels of transaminases suggest liver involvement or, if treatment has been
initiated, drug toxicity.
Complete blood count
Leukopenia/leukocytosis may be present in miliary tuberculosis. Leukemoid 
reactions may occur; patients may have anemia; and thrombocytopenia or, rarely, 
thrombocytosis may be present.
Erythrocyte sedimentation rate
The erythrocyte sedimentation rate is elevated in approximately 50% of patients.
Cultures for mycobacteria
Cultures, as available, may include those of the sputum, blood, urine, or cerebral 
spinal fluid. Sensitivity testing is essential for all positive isolates, and consider 
investigation for multidrug-resistant TB (MDR-TB) in all cases. Negative sputum 
smear results (even 3 negatives) do not exclude the possibility of TB.
For mycobacterial blood cultures, findings are positive in approximately 5% of 
patients who do not have HIV infection. Findings are positive in many patients who 
have HIV infection. One study yielded an 85% positivity rate.
Lumbar puncture
 should be strongly considered, even with normal brain MRI 
findings, and may reveal any of the following:

Leukocytes: Approximately 65% of patients have WBC counts with 100-500 
mononuclear cells/μL.

Lymphocytic predominance (70%)

CSF lactic acid levels are mildly elevated.

Elevated protein levels (90%)

Low glucose levels (90%)

RBCs are common

Acid-fast bacilli (≥40% with serial spinal taps)
Coagulation studies
Measure the prothrombin time/activated partial thromboplastin time (PT/aPTT) prior 
to biopsy.
Tuberculin skin test
The tuberculin skin test with purified protein derivative (PPD) often yields negative 
results in patients with miliary TB. This may be explained by the large number of TB 
antigens throughout the body. Negative tuberculosis skin testing results do not 
exclude the possibility of TB.
Nucleic acid probes

Specificity for smear-negative and culture-negative specimens is lower than 100% 
(false-negative results). False-positive TB cultures are of concern, and the rate is 
estimated to be approximately 5%. This may be due to laboratory contamination.
Polymerase chain reaction testing of the blood may yield positive results in most 
cases of HIV-related disseminated TB; the yield is low in non-HIV miliary TB.
Imaging Studies for Miliary TB
Chest radiography
Findings are typical in 50% of cases. A bright spotlight helps to reveal miliary 
nodules. Bilateral pleural effusions indicate dissemination versus localized and 
unilateral pleural TB. This may be a useful clinical clue. Nodules characteristic of 
miliary TB may be better visualized on lateral chest radiography (especially in the 
retrocardiac space).
Chest CT scanning
Chest CT scanning has higher sensitivity and specificity than chest radiography in 
displaying well-defined randomly distributed nodules. High-resolution CT scanning 
with 1-mm cuts may be even better. It is useful in the presence of suggestive and 
inconclusive chest radiography findings.
Ultrasonography
Ultrasonography may reveal diffuse liver disease, hepatomegaly, splenomegaly, or 
para-aortic lymph nodes.
Head CT scanning with contrast and/or MRI of the brain
Use this to assess for suspected TB lesions. Hydrocephalus or a cerebral mass 
lesion (tuberculoma) may increase the risk of herniation if 
lumbar puncture
 is 
performed.
Abdominal CT scanning
Abdominal CT scanning may reveal para-aortic lymph nodes, hepatosplenomegaly, 
or tuberculous abscess.
Echocardiography
Echocardiography is the most sensitive test for pericardial effusion.
Additional Tests and Procedures for Miliary TB
Additional tests and procedures for miliary tuberculosis include the following:

Funduscopy may reveal retinal tubercles

Electrocardiography helps evaluate for pericardial effusion; right ventricular 
hypertrophy may indicate pulmonary hypertension prior to lung biopsy


Miliary TB in a child indicates recent transmission, and contact investigation 
could identify the source case and associated susceptibilities; contact investigation 
of child index cases should be conducted quickly, and thoroughly evaluate 
household contacts by means of tuberculin skin testing and, if the test results are 
positive, chest radiography

Sputum induction has low sensitivity, and findings are smear-negative and 
culture-negative in 80% of patients because of hematogenous spread

Fiberoptic bronchoscopy is the most effective procedure for obtaining cultures
(bronchoalveolar lavage)

The culture yield for transbronchial biopsies is 90%.

Bone marrow biopsy yield is approximately 50%, without serious adverse 
effect

In liver biopsy, liver bleeding is a serious and potentially life-threatening 
complication estimated to occur in approximately 10% of cases

For abdominal involvement, laparoscopy is useful to obtain tissue and 
material for culture.
Histologic Findings of Miliary TB
Necrotizing granulomas are the hallmark of TB, and staining for acid-fast bacilli 
reveals rodlike structures in approximately 80% of specimens (see the image 
below). The disseminated nodules consist of central caseating necrosis and 
peripheral epithelioid and fibrous tissue. Radiographically, the nodules are not 
calcified.
Acid-fast bacillus smear showing characteristic cording in Mycobacterium tuberculosis.
Treatment Overview for Miliary TB
Miliary TB with meningeal involvement may require prolonged treatment (up to 12 
mo). Early treatment of patients with suspected miliary tuberculosis decreases the 
likelihood of mortality and improves outcome. Surgical treatment is rarely necessary.
Occasionally, a ventriculoatrial shunt is indicated for hydrocephalus.
[2, 13, 14, 6, 
15] 
Consultations may include the following:

Pulmonary and critical care specialists

Infectious disease specialist

Neurologist - Steroids for meningitis or paradoxically increasing tuberculomas


TB expert

Health department notification

Appropriate infection control measures

Failure to involve a TB specialist may lead to acquired resistant TB.
Adequate attention to nutrition is important. Many patients with miliary TB are 
debilitated by the disease, and malnutrition can contribute to a weakened immune 
system.
Once the patient receives several weeks of effective therapy, experiences significant
clinical improvement, and has negative sputum acid-fast bacillus smears, restrictions
are minimal. However, one must be certain that the patient truly is no longer 
contagious. The absence of sputum positivity does not guarantee others protection 
against exposure. Directly observed therapy is optimal for assuring compliance and 
preventing relapse.
Paradoxical enlargement of the lymph nodes or intracerebral tuberculomas during 
adequate treatment may require steroids. Hydrocephalus may require neurosurgical 
decompression.
Pharmacological Therapy for Miliary TB
Early empirical therapy for suspected miliary tuberculosis is prudent. A delay of even
1-8 days contributes to a high mortality rate. Steroids are warranted for hypotension 
due to presumed adrenal insufficiency after an adrenocorticotropic hormone (ACTH)
stimulation test.
For susceptible organisms, the treatment period is 6-9 months. For meningitis, it is 
9-12 months. For miliary TB with meningeal involvement, daily medications for the 
entire length of therapy are recommended.
Three basic rules apply in the prevention of entirely "doctor-made" resistant TB:
1.
Rifampin
 is the drug of choice for treatment; in most cases, the treatment 
duration is at least 18 months without rifampin
2.
Ethambutol
 (EMB) is used to prevent rifampin resistance if the organism is 
resistant to 
isoniazid
 (INH); EMB can be discontinued as soon as the 
organism is found to be susceptible to rifampin and INH
3.
Pyrazinamide
 is used for the first 2 months of treatment to decrease the 
treatment duration from 9 months to 6 months if the organism is susceptible to
rifampin and INH
For MDR-TB, use a minimum of 1 susceptible injectable and at least 3 additional 
susceptible drugs to prevent the development of additional resistance. Treat MDR-
TB with the consultation of an expert in the care of TB.

Intermittent-type therapies have not been established. If MDR-TB test results are 
pending, increasing the number of drugs is reasonable. For example, use 6 or 7 
initial drugs, including an injectable.
Further Inpatient Care for Miliary TB
If the infected patient lives in a home with immunocompromised persons (eg, with 
HIV infection) or with children younger than 5 years, or if the patient lives in a 
communal residence type of facility (eg, homeless shelter, senior citizen facility, jail, 
prison), keep him or her hospitalized until sputum stain results are negative and 
significant clinical improvement is shown.
Evaluate all close contacts who might have been infected prior to initiation of 
effective therapy for evidence of tuberculosis (TB). Contagiousness is low because 
miliary TB spreads hematogenously, not via the endobronchial system. Cavitary 
lesions are highly unlikely.
Further Outpatient Care for Miliary TB
Patients may start and continue treatment in an outpatient setting if no children or 
immunocompromised persons are in the home or if the patient is not in a communal 
residence facility.
Each patient should be offered directly observed therapy in the clinic, home, or 
workplace.
Miliary TB and Pregnancy
Miliary tuberculosis during pregnancy can be treated safely with RIE (ie, rifampin, 
INH, vitamin B-6 [25 mg/d] and ethambutol (EMB) [15 mg/kg/d]), but miliary TB in a 
newborn of a mother with TB is difficult to diagnose.
Placenta examination by the pathologist is imperative. In a newborn, 3 gastric 
aspirates of the newborn are helpful, but tuberculin skin testing of the newborn 
during the first 6 months is rarely helpful because of the limited immune response of 
the newborn. 
Lumbar puncture
 is indicated if the newborn does not thrive. Bacille 
Calmette-Guérin vaccine clouds the interpretation of a positive tuberculin skin test 
result after age 6 months.
Transfer of Patients with Miliary TB
The patient is usually removed from isolation when 3 consecutive sputum smear 
results are negative and clinical improvement is shown. The patient must not be 
confined with immunosuppressed patients prior to the establishment of negative 
sputum cultures. Place the patient in a negative pressure room or in adequate 
respiratory isolation.

Patients who discontinue medication may be subject to public health laws. Patients 
may be remanded to custody and ordered to continue therapy if judged to be a 
public health hazard.
When ordered compliance is not successful, the health department may obtain an 
order of detention.
Prognosis of Miliary TB
If left untreated, the mortality associated with miliary tuberculosis is assumed to be 
close to 100%. With early and appropriate treatment, however, mortality is reduced 
to less than 10%. The earlier the diagnosis, the better the likelihood of a positive 
outcome. Early treatment for suspected TB has been shown to improve outcome.
Most deaths occur within the first 2 weeks of admission to the hospital. This may be 
related to delayed onset of treatment. Up to 50% of all cases of disseminated TB 
detected at autopsy were missed antemortem in reported case series.
The relapse rate is 0-4% with adequate therapy and directly observed therapy, 
although results from studies vary. Most relapses occur during the first 24 months 
after completion of therapy.
Patient Education
Educate the patient and contacts about the mode of transmission.
For patient education information, see 
Bacterial and Viral Infections Center
, as well 
as 
Tuberculosis
.
 
 
READ MORE ABOUT MILIARY TUBERCULOSIS ON MEDSCAPE
RELATED REFERENCE TOPICS

Myelophthisic Anemia

Pediatric Tuberculosis
RELATED NEWS AND ARTICLES

Association Between Tuberculin 
Skin Test Result and Clinical 
Presentation of Tuberculosis Disease

Moxifloxacin Struggles Against 
Current TB Drugs: REMox Trial

Diabetes Set to Undermine 
Success in Global TB Control
About Medscape Drugs & Diseases
New 2014 Physician Ethics Survey
Y
 
Ads by OffersWizardAd Options
 

 
Tuberculosis Organism-Specific Therapy 
 
Updated: Jan 9, 2014
 
 
Diagnostic Studies and Therapeutic Regimens
Provided below are recommendations for diagnostic testing for tuberculosis as well 
as first-line, second-line, and alternative treatment regimens; treatment 
recommendations for extrapulmonary and for latent disease; special considerations; 
and monitoring parameters.
Appropriate cultures

Tuberculosis is caused by Mycobacterium tuberculosis, and attempts should 
be made to culture respiratory secretions from all persons with suspected 
tuberculosis

When possible, sputum should be collected in the early morning on 3 
consecutive days

In hospitalized patients, sputum can be collected every 8h to obtain 
information more quickly

In persons unable to spontaneously produce sputum for culture, other 
methods for obtaining a respiratory specimen include the following: sputum induction
via inhalation of hypertonic saline; gastric lavage (used primarily in young children); 
and bronchoscopy with bronchial washings

In the appropriate clinical setting, mycobacterial cultures should be obtained 
from pleural fluid, lymph nodes, cerebrospinal fluid, or any other tissue that is 
clinically suspected of involvement

DNA-based tests provide rapid identification of tuberculosis; DNA probes are 
approved for direct testing on smear-positive or smear-negative sputa
[1]
Other diagnostic testing

Human immunodeficiency virus (HIV) testing should be performed in all 
patients with tuberculosis and an unknown HIV status

Drug susceptibility testing for all first-line medications should be obtained

Tuberculin skin testing (TST) (purified protein derivative [PPD] skin test; 
Mantoux test) is used primarily to diagnose latent tuberculosis infection (LTBI); TST 
has limited sensitivity in screening for active tuberculosis
TST interpretation:
Cut-offs for interpreting the TST are based on tuberculosis risk factors.
Wheal ≥ 5 mm:

Close contacts to persons with tuberculosis

Persons with HIV infection or other significant immunosuppression

Persons with apical radiographic abnormalities that are suspicious for 
tuberculosis
Wheal ≥ 10 mm:


Patients with underlying medical conditions such as diabetes, end-stage renal
disease, or severe malnutrition

Recent immigrants from countries with high tuberculosis incidence

Recent converters (within 2y)

Employees or residents of institutional settings, including hospitals, nursing 
homes, homeless shelters, and correctional facilities
Wheal ≥ 15 mm (with none of the above risk factors):

Whole blood assay based on interferon-gamma release (IGRA) is an 
alternative test to TST

Available tests include QuantiFERON-TB GIT and T-SPOT.TB

Sensitivity and specificity are similar to TST

Antigens used for the IGRA tests do not cross-react with BCG
First-line treatment recommendations (pulmonary disease)
Initial-phase therapy
[2, 3, 4] 
:

Tuberculosis is caused by organisms that are resistant to isoniazid; therefore, 
a 4-drug regimen is necessary in the initial phase
Generally, all adults with previously untreated tuberculosis should get 2-mo initial-
phase therapy of the following:

Isoniazid
 (INH) 5 mg/kg/day (maximum [max] 300 mg/day, 10 mg/kg/day in 
children) PO plus

Rifampin
 (RIF) 10 mg/kg/day (max 600 mg/day, 15 mg/kg/day in children) 
PO plus

Pyrazinamide
 (PZA) 25 mg/kg/day (max 2 g/day, 35 mg/kg/day in children per
World Health Organization [WHO] guidelines, 15-30 mg/kg/day in children per 
Centers for Disease Control and Prevention [CDC] guidelines) PO plus

Ethambutol
 (EMB) 15 mg/kg/day (max 1.6 g/day, 20 mg/kg/day in children) 
PO
If PZA cannot be included in the initial phase of treatment, or if the isolate is resistant
to PZA alone (an unusual circumstance), the initial phase should consist of INH, RIF,
and EMB given daily for 2mo; examples of circumstances in which PZA may be 
withheld include severe liver disease, gout, and, perhaps, pregnancy.
Duration of therapy:

The initial phase may be given daily for 2wk and then twice weekly for 6wk, or
3 times weekly throughout

For patients receiving daily therapy, EMB can be discontinued as soon as the 
results of drug susceptibility studies demonstrate the isolate is susceptible to INH 
and RIF

For drug-susceptible tuberculosis, INH, RIF, PZA, and EMB are given until 
susceptibilities become available; then, EMB can be discontinued


Regardless of the initial therapy, the continuation phase is 4mo with INH plus 
RIF based on clinical parameters
Intermittent dosing (only for use in patients on directly observed therapy [DOT])
[4] 
:

INH 20 mg/kg (max 900 mg) PO 3 times weekly plus

RIF 10 mg/kg (max 600 mg) PO 3 times weekly plus

PZA 35 mg/kg (max 3000 mg) PO 3 times weekly plus

EMB 30 mg/kg (max 2800 mg) PO 3 times weekly
Second-line treatments (for drug-resistant tuberculosis or intolerance to 
first-line drugs)

Amikacin
 15-20 mg/kg IV daily or

Capreomycin
 15-30 mg/kg (max 1000 mg) IV or IM daily or

Cycloserine
 15 mg/kg (max 1000 mg) PO daily (may divide into 2 doses) or

Ethionamide
 250 mg PO BID/TID or

Levofloxacin
 500-1000 mg PO daily or

Linezolid
 600 mg PO BID or

Moxifloxacin
 400 mg PO daily or

Para-aminosalicylic acid (PAS) 4 g PO TID
Continuation-phase therapy

Treatment should be based on chest x-ray and sputum culture results after 2-
mo initial-treatment phase
No cavitation on chest x-ray:

If negative sputum culture: INH 5 mg/kg/day (max 300 mg/day, 10 mg/kg/day 
in children) PO plus  RIF 10 mg/kg/day (max 600 mg/day, 15 mg/kg/day in 
children) PO for 4mo or

INH 5 mg/kg/day (max 300 mg/day, 10 mg/kg/day in children) 
PO plus 
rifapentine
 300 mg PO once a week for 4mo, which is a treatment option 
only for nonpregnant, HIV-negative adults without cavitary or extrapulmonary 
disease who are smear-negative at 2mo

If positive sputum culture: INH 5 mg/kg/day (max 300 mg/day, 10 mg/kg/day 
in children) PO plus  RIF 10 mg/kg/day (max 600 mg/day, 15 mg/kg/day in 
children) PO for 4mo or

INH 5 mg/kg/day (max 300 mg/day, 10 mg/kg/day in children) 
PO plus rifapentine 300 mg PO once a week for 7mo, which is a treatment option 
only for nonpregnant, HIV-negative adults without cavitary or extrapulmonary 
disease who are smear-negative at 2mo
Cavitation on chest x-ray
[4] 
:

If negative sputum culture: INH 5 mg/kg/day (max 300 mg/day, 10 mg/kg/day 
in children) PO plus RIF 10 mg/kg/day (max 600 mg/day, 15 mg/kg/day in children)
PO for 4mo


If positive sputum culture: INH 5 mg/kg/day (max 300 mg/day, 10 mg/kg/day 
in children) PO plus RIF 10 mg/kg/day (max 600 mg/day, 15 mg/kg/day in children)
PO for 7mo
Duration of therapy:

The continuation phase is given for either 4 or 7mo; the 4-mo treatment is 
more commonly prescribed

The 7-mo continuation phase is recommended for 3 groups: (1) patients with 
cavitary pulmonary tuberculosis caused by drug-susceptible organisms and whose 
sputum culture obtained at the time of completion of 2mo of treatment is positive; 
(2) patients whose initial phase of treatment did not include PZA; and (3) patients 
being treated with once weekly INH and rifapentine and whose sputum culture 
obtained at the time of completion of the initial phase is positive

The continuation phase may be given daily, 2 times weekly by DOT, or 3 times
weekly by DOT
Alternative-treatment recommendations

Intermittent regimens with rifapentine may be considered for selected patients
to avoid relapse or to avoid rifamycin resistance (patients who are HIV positive 
should not receive rifapentine)

Rifapentine may be used once weekly with INH in the continuation phase 
(rifapentine 10 mg/kg [max 600 mg] PO once weekly plus INH 15 mg/kg [max 900 
mg] PO once weekly); rifapentine 600 mg PO twice weekly (induction phase)

Rifabutin can be used as a substitute for rifampin; the recommended dose 
of 
rifabutin
 is 5 mg/kg (max 300 mg) PO daily

Streptomycin has been shown to be as effective as EMB; general dosing 
recommendations of 
streptomycin
 are 15 mg/kg (max 1000 mg) IM or IV daily given 
5-7 times a week and reduced to 2-3 times a week after the first 2-4mo or after 
culture conversion; streptomycin 10 mg/kg IM or IV is recommended in persons > 
59y
Treatment recommendations for extrapulmonary disease

Principles used in the treatment of pulmonary tuberculosis also apply to 
extrapulmonary tuberculosis
[5]

Treatment with INH and RIF is preferred for a duration of 6mo for most cases 
of extrapulmonary disease—except for bone and joint disease, which is generally 
treated for 6-9mo, and neurotuberculosis, which is generally treated for 9-12mo
[5]
Treatment of LTBI

Preferred regimen includes INH 300 mg PO daily for 9mo
[3] 
or

RIF 600 mg PO daily for 4 mo
[3]

INH 900 mg PO plus  rifapentine 900 mg PO weekly for 12 weeks (must be 
administered as directly observed therapy)
[6]

Patients diagnosed with LTBI should have a significant reaction to TST or 
have a positive blood assay; active tuberculosis should be ruled out
[3]
Special considerations


PZA can be given at the usual dose with mild to moderate renal impairment, 
but the dosing needs to be reduced in patients with severe renal impairment; 
generally avoid use of PZA during pregnancy, unless the patient has HIV or drug-
resistant tuberculosis

Dosing for streptomycin must be adjusted with any degree of renal 
impairment and should not be given during pregnancy

EMB dosing should be decreased with mild to moderate renal impairment; 
EMB should generally be avoided in patients with severe renal impairment

Many of the drugs used to treat tuberculosis are potentially hepatotoxic; 
increased monitoring of hepatic signs and symptoms is important

Liver enzymes should be monitored at least monthly and more often in 
patients with severe hepatic impairment; liver enzymes must be monitored at least 
monthly in patients on tuberculosis therapy

Renal function should be checked periodically in patients on medications 
requiring dose adjustments for renal insufficiency

Hospitalized patients with suspected or documented tuberculosis must be 
placed in appropriate isolation; this includes a private room with negative pressure 
and adequate air exchanges; persons entering the room must wear masks or 
respirators capable of filtering droplet nuclei

Regimens for the treatment of persons coinfected with HIV and tuberculosis 
must account for the numerous potential drug-drug interactions between 
antiretroviral and antituberculosis medications
Monitoring parameters

Sputum smear and culture should be assessed every 2-4wk until negative

Therapy should be extended to 9mo if the patient has cavitary disease and 
remains culture-positive after 2mo of treatment

Chest radiographs should be reassessed in patients who are not improving 
clinically

Serum uric acid should be monitored in patients who require long-term PZA 
therapy

Patients who are receiving long-term EMB therapy should undergo periodic 
visual acuity and red-green color-perception testing
 
 

---