Cuprins prefaţĂ

La această etapă se încheie stadiul imunologic al reacţiilor aler­gice imediate.

II. Stadiul patochimic – eliberarea, activarea sau sinteza de me­di­atori chimici din celulele alterate sau excitate în urma in­te­racţiunii antigen + anticorp.

III. Stadiul fiziopatologic sau stadiul manifestărilor clinice –efecte fiziopatologice declanşate de acţiunea mediatorilor for­maţi în stadiul patochimic asupra structurilor specifice reactive.

P a t o g e n i a g e n e r a l ă a reacţiilor alergice tip IV (în­târziat) include momente comune pentru toate reacţiile de acest tip.

În evoluţia tuturor reacţiilor alergice de tip întârziat, la fel ca şi în cele de tip imediat, pot fi evidenţiate trei stadii: imuno­lo­gic, patochimic şi fiziopatologic.

I. Stadiul imunologic al reacţiilor alergice de tip întârziat in­clu­de următoarele procese:

1. 
   pătrunderea primară a exoalergenului în organism sau for­marea endoalergenului;
   
2. 
   contactul alergenului cu celulele sistemului histiofago­ci­tar sau cu alte celule antigen prezentatoare, procesingul alerge­nu­lui şi prezentarea acestuia limfocitelor T;
   
3. 
   activizarea limfocitelor T de către alergen – blasttrans­­for­­­marea, proliferarea şi formarea clonului imunologic de lim­fo­cite T activizate de antigen şi marcate cu receptori specifici pen­tru acesta;
   
4. 
   sinteza de receptori specifici alergenului sensibilizant, care se fixează pe suprafaţa exterioară a membranei citoplas­ma­ti­ce; limfocitele purtătoare de receptori specifici se numesc lim­fo­cite sensibilizate şi constituie substratul celular al reacţiilor alergice de tip întârziat.
   

Succesiunea de procese enumerate aici constituie fenomenul de sensibilizare al organismului faţă de alergenul în cauză şi con­stă în intensificarea reacţiei la alergen de la normală (la con­tac­tul primar) până la exacerbată (la contactul repetat). Astfel, organismul sensibilizat se deosebeşte de cel nesensibilizat doar prin prezenţa limfocitelor T sensibilizate, pe a căror suprafaţă ex­terioară sunt fixaţi receptori specifici pentru alergen. Astfel, pro­­ce­sul de alergizare este similar cu imunogeneza.

După instalarea stării de hipersensibilizare stadiul imu­no­lo­gic al reacţiilor hipersensibilităţii întârziate va fi reluat doar la administrarea repetată a aceluiaşi alergen; până atunci va dura sta­rea de latenţă.

II. Stadiul patochimic este declanşat la contactul repetat al organismului sensibilizat cu alergenul sensibilizant şi constă în eli­berarea, activarea sau sinteza de mediatori chimici din limfo­ci­tele sensibilizate.

III. Stadiul fiziopatologic sau stadiul manifestărilor clinice con­stă din efectele fiziopatologice declanşate de acţiunea medi­ato­rilor stadiului patochimic.
16.3.1. Reacţii alergice tip I
Reacţiile alergice tip I (anafilactice, tip reaginic, atopice, reac­ţii mediate de IgE) reprezintă hipersensibilitatea organis­mu­lui de tip imediat, care are la bază elaborarea de anticorpi IgE (parţial şi IgG) la administrarea parenterală repetată a pro­te­inelor heterogene şi la pătrunderea în organism a alergenelor de altă natură.

Prototipul fiziologic al reacţiilor alergice de tip I este imu­ni­tatea antiparazitară umorală (contra trichinelelor, şistosomei, fas­ciolei). În invaziile parazitare imunitatea se traduce prin sin­teza de IgE antiparazitare, care se fixează prin fragmentul va­riabil Fab de antigenele specifice de pe corpul parazitului, iar prin fragmentul constant Fc – de receptorii specifici de pe eozi­no­file. În urma acestei interacţiuni eozinofilele elimină me­di­atorii săi specifici, care alterează corpul parazitului, activi­zea­ză mastocitele, dilată şi măresc permeabilitatea vaselor sanguine şi astfel contribuie la ieşirea din patul vascular a imunoglobu­li­ne­lor şi complementului. Macrofagii activizaţi de IgE secretă me­di­atorii săi – enzime, prostaglandine, leucotriene, factorul trom­bo­citactivant. Toţi factorii enumeraţi mai sus alterează şi con­tribuie la eliminarea parazitului din organism.

De rând cu efectul benefic antiparazitar mediatorii exercită şi acţiune adversă nocivă asupra vaselor sanguine, musculaturii netede, parenchimului organelor, ţesutului conjunctiv. În funcţie de raportul cantitativ al efectelor benefice şi adverse (imune şi alterative) reacţia va rămâne fiziologică (imunologică) sau va deveni patologică (alergică). Aceasta depinde de antigen, starea funcţională a barierelor, de nivelul constituţional al producţiei de IgE, de stabilitatea mastocitelor la degranulare sub acţiunea sti­mu­lenţilor degranulatori, de enzimele homeostatice, care degra­dea­ză substanţele biologic active (fosfoolopaza D degradează fac­torul activant al trombocitelor, arilsulfataza B degradează le­uco­trienele, histaminaza degradează histamina, monoami­no­xi­da­za degradează serotonina), de echilibrul vegetativ (de ex., vago­tonia amplifică anafilaxia, în timp ce simpaticotonia – o ate­nu­ea­ză), de sensibilitatea musculaturii netede şi a microvaselor faţă de substanţele biologic active etc.

La depăşirea limitei răspunsului adecvat şi manifestarea exa­gerată a reacţiei inflamatorii survine distrucţia structurilor organismului, iar reacţia imună devine reacţie alergică tip I. Aceasta se desfăşoară, în linii generale, după scenariul tuturor reacţiilor alergice imediate cu anumite particularităţi.

I. Stadiul imunologic (sensibilizarea) în reacţiile tip I este de­marat prin administrarea parenterală a proteinelor heterogene (anafilaxia experimentală), iar în patologia clinică – prin ad­mi­­nis­trarea vaccinurilor, serurilor hiperimune, la inhalarea antige­ne­lor vegetale sau animale, la ingerarea alergenelor alimentare sau la contactul direct al alergenului cu tegumentele. Sensi­bi­li­zarea include procesele imunologice, care se finalizează cu sin­teza de imunoglobuline IgE (parţial IgG4). Producenţi de IgE sunt plasmocitele derivate de la limfocitele B activizate de aler­gen; ele sunt situate în ţesutul limfoid al mucoasei organelor-poar­tă şi în ganglionii limfatici regionali, care drenează aceste mu­coase. Deoarece celulele efectoare sunt concentrate maxim în regiunea porţilor de pătrundere a alergenului şi tot aici se cre­ează concentraţia maximă a anticorpilor, anume aceste organe sunt supuse în primul rând şi cu o intensitate maximă dis­truc­ţi­ilor (aparatul respirator, tractul digestiv, organele urogenitale, con­­junctiva ochiului, pielea).

Imunoglobulinele E participante la reacţiile alergice ime­diate prin fragmentul său constant Fc se fixează de bazofile şi mas­tocite, iar la fragmentele sale variabile Fab pot asocia două molecule de antigen. De menţionat că în reacţiile alergice de tipul I de rând cu IgE antigen specifice se sintetizează de ase­me­nea şi anticorpi nespecifici, mărind considerabil concentraţia totală a an­ticorpilor circulanţi. (Nivelul de secreţie al IgE este deter­mi­nat în mod genetic: se presupune că predispoziţia unor per­soane la reacţiile de tip anafilactic ar fi determinată genetic de nivelul mai înalt de secreţie al IgE). În afară de IgE în reac­ţi­ile ana­fi­lac­tice se mai secretă şi o anumită cantitate de IgG4, care de ase­me­nea se fixează pe mastocite, jucând rolul de reagi­ne.

Fiecare mastocit (bazofil) fixează 30–400 mii de molecule de IgE specifice şi nespecifice; acest mecanism de sensibilizare condiţionează reacţiile anafilactice clasice, care se manifestă în primele 30 minute după contactul repetat cu antigenul specific. De rând cu acesta mai există un mecanism de sensibilizare prin asocierea IgE cu receptorii Fc ale monocitelor, eozinofilelor şi trombocitelor, care se manifestă prin reacţii imediate «amânate» – peste 4–8 ore după contactul repetat cu antigenul specific.

Manifestarea reacţiilor alergice de tip I este demarată la pă­trunderea repetată a antigenului specific în organismul sensibi­li­zat prin procese imunologice, patochimice şi fiziopatologice.

Pătrunderea repetată a alergenului specific în organismul sen­sibilizat declanşează următoarele procese:

a) interacţiunea alergenului cu mastocitele purtătoare de anticorpi specifici din organe – poartă de intrare (pielea, con­jun­cti­va ochiului, mucoasa organelor digestive, respiratorii, uro­ge­nitale) provocând reacţii anafilactice imediate locale;

b) interacţiunea alergenului pătruns în mediul intern al orga­nis­mului cu IgE circulante în sânge cu formarea de complexe imune, care se depun în articulaţii, piele, plămâni, provocând în aceste organe reacţii distanţate de poarta de intrare;

c) interacţiunea alergenului pătruns din sânge în ţesuturi cu mastocitele rezidente;

d) interacţiunea alergenului cu IgE fixate pe macrofagi, eozino­file şi trombocite cu iniţierea de reacţii specifice – eli­be­­ra­rea sau sinteza de novo a mediatorilor, agregarea trombocitelor şi alte fenomene.

II. Stadiul patochimic demarează la interacţiunea alerge­nu­lui cu IgE specifice (şi nespecifice) fixate pe bazofile, mastocite, trombocite, neutrofile, monocite cu secreţia din aceste celule a substanţelor biologic active depozitate aici şi sinteza de novo a altor substanţe biologic active (numite toate mediatori ai anafi­la­xiei). Secreţia substanţelor biologic active din mastocitele acti­vi­zate se efectuează prin exocitoza granulelor depozitare cu eli­mi­­narea acestora în spaţiul interstiţial şi degranularea conse­cu­tivă a celulelor. (Degranularea mastocitelor sensibilizate la ac­ţi­unea alergenului specific este utilizată în diagnosticul in vitro a bo­lilor alergice).

În mastocite se conţin următoarele substanţe biologic active – mediatori ai anafilaxiei: histamina, serotonina, heparina, fac­to­­rul chimiotactic al neutrofilelor, factorul chimiotactic al eozino­­filelor, factorul activant al trombocitelor ş.a. Aceşti me­di­atori eliberaţi de mastocite se numesc primari.

Histamina acţionează asupra celulelor, care au pe membrană receptori specifici pentru această amină – H₁- şi H₂-receptori. Receptorii H₁ se conţin pe miocitele şi endoteliocitele microvas­cu­lare, iar activarea acestora provoacă contracţia miocitelor cu spasmul postcapilarelor şi contracţia (sferizarea) endotelioci­te­lor cu lărgirea spaţiilor interendoteliale şi mărirea permeabilităţii peretelui vascular. Receptorii H₂ sunt prezenţi pe aceleaşi celule, însă efectul este contrar celui declanşat de receptorii H₁ şi anume relaxarea miocitelor şi endoteliocitelor microvasculare, inhibiţia eliberării histaminei din mastocite, inhibiţia formării de către T-limfocite a factorului inhibitor al migraţiei macrofagilor ş.a. Din alte efecte ale histaminei face parte spasmul musculaturii ne­tede al bronhiilor, intestinelor, uterului.

Inactivarea histaminei libere se efectuează prin dezaminarea oxidativă de către enzima diaminoxidaza (histaminaza), prin me­tilare, prin fixarea de proteinele plasmatice (histaminopexia). Se­rotonina exercită unele fenomene vasculare şi miogene si­mi­lare cu cele ale histaminei.

Heparina este un proteoglican acid cu acţiune anticoagu­lan­tă, antitrombinică şi anticomplementară.

Factorul chimiotactic al neutrofilelor suscită emigrarea ne­utro­­filelor din patul vascular şi acumularea lor în interstiţiu, iar factorul chimiotactic al eozinofilelor provoacă emigrarea eozino­­filelor din sânge şi acumularea acestora în ţesutul, unde a avut loc interacţiunea dintre alergen şi IgE.

Factorul activant al trombocitelor provoacă agregarea trom­bo­citelor şi eliberarea din acestea a serotoninei cu efectele ulte­ri­oare, spasmul musculaturii netede, mărirea permeabilităţii va­se­lor sanguine etc.

În contrast cu mediatorii primari eliberaţi nemijlocit de mas­­tocite, din celulele atrase de factorii chimiotactici ai masto­ci­telor (eozinofile, neutrofile) se elimină de asemenea mediatori pre­formaţi numiţi mediatori secundari.

Dintre aceştea fac parte:

• 
  arilsulfataza A şi B din eozinofile, care hidrolizează es­te­rii sulfurici şi inactivează leucotrienele;
  
• 
  fosfolipaza eozinofilelor, care inactivează factorul acti­vant al trombocitelor;
  
• 
  histaminaza eozinofilelor, care scindează histamina;
  
• 
  proteinele cationice ale eozinofilelor – proteina bazică prin­cipală, peroxidaza, proteina cationică a eozinofilelor, care me­diază reacţiile imunităţii normale antiparazitare, omoară lar­­vele paraziţilor, iar în astmul bronşic participă în faza tardivă prin activizarea complementului şi alteraţia mucoasei bronşiilor.
  

În sfârşit, a treia grupă de mediatori constituie substanţele bi­olo­gic active sintetizate de novo în momentul interacţiunii aler­genului cu anticorpii fixaţi pe celule.

În rezultatul activizării fosfolipazei A2 în mastocite are loc cli­varea fosfolipidelor cu eliberarea acidului arahidonic, care ul­te­rior poate fi metabolizat pe două căi.

1. Calea ciclooxigenazică – sub acţiunea ciclooxigenazei din acidul arahidonic se formează endoperoxizi, din care, la rân­dul lor, se formează prostaglandine (PG), tromboxani şi prosta­ci­cline. PGF provoacă contracţia musculaturii netede ase­menea cu acetilcolina (în intestine, bronhii), în timp ce PGE relaxează mus­culatura netedă asemenea catecolaminelor. Calea ciclooxi­ge­nazică este inhibată de substanţele antiinflamatoare nesteroide (aspirina şi salicilaţii, indometacina ş.a.).

2. Calea lipooxigenazică rezultă sinteza leucotrienelor (LT), care provoacă spasmul musculaturii netede, intensifică secreţia lacrimală, are acţiune chimiotactică asupra eozinofilelor.

Reacţia alergenelor cu leucocitele neutrofile, monocitele, eozinofilele şi trombocitele eliberează din aceste celule me­diatori specifici – leucotriene, factorul activator al trombocitelor, for­me active de oxigen, proteine cationice, peroxidaza, factorul ac­tivant al trombocitelor, serotonina.

Sub acţiunea sumară a tuturor mediatorilor eliberaţi sau for­maţi în procesul reacţiei anafilactice apare inflamaţia şi alteraţia ţesuturilor rezidente de mastocite cu IgE specifice fixate, din care cauză alergia se şi califică ca «reacţie imunologică plus in­fla­maţie» sau «reacţie imunologică plus leziune».

III. Stadiul fiziopatologic al reacţiilor alergice tip I (ana­fi­la­xia) include totalitatea de efecte suscitate de substanţele biolo­gic active. Denumirea «fiziopatologică» nu corespunde întocmai esenţei acestui stadiu, deoarece toate reacţiile alergice au la bază reacţii imunologice fiziologice, iar fiecare reacţie alergică în par­te are în calitate de prototip o reacţie imună fiziologică şi doar numai în cazul, când reacţia imună depăşeşte diapazonul fiziologic ea devine neadecvată, alergică cu consecinţe nocive.

Stadiul fiziopatologic (manifest, clinic) al anafilaxiei inclu­de fenomene localizate şi generale. În zona desfăşurării reacţiei aler­gice (locul de interacţiune a alergenului cu mastocitele sen­si­bilizate) au loc următoarele procese locale: dilatarea capilarelor şi mărirea permeabilităţii peretelui vascular, transvazarea lichi­du­lui în interstiţiu, edem, hipersecreţia glandelor muco-nazale, in­­­flamaţie (conjunctivită, rinită, bronhiolită, dermatită, urticarie ş.a.), spasmul musculaturii netede a bronhiilor, tractului gastro-intestinal, emigraţia în interstiţiu a eozinofilelor. Din efectele ge­neralizate în prim-plan evoluează insuficienţa respiratorie de tip obstructiv, emfizemul pulmonar acut, hipertensiunea în cir­cu­laţia mică, insuficienţa circulatorie de tip vascular (colaps).

Faza târzie a anafilaxiei survine după faza rapidă şi se ca­rac­­terizează printr-un edem şi mai pronunţat (progresarea ede­mului), infiltraţie neutrofilă a ţesuturilor, care durează până la 24 de ore.

După stadiul fiziopatologic survine perioada de hipo­sen­si­bi­li­zare (termenul vechi “desensibilizarea” este mai puţin corect, de­oarece abolirea completă a sensibilizării în reacţiile alergice nu este posibilă, de unde reiese şi caracterul incurabil al bolilor aler­gi­ice). Esenţa acestei perioade constă în epuizarea sub­stra­telor imunologice şi biochimice ale alergiei (celulele care au fi­xat imunoglobuline, devastarea mastocitelor de substanţe biolo­gic active, degradarea şi eliminarea din organism a substanţelor biologic active). Din această cauză administrarea repetată ulte­­rioară a aceluiaşi alergen imediat după stadiul fiziopatologic nu suscită un nou puseu de reacţie alergică. Starea de areactivitate alergică va dura doar o perioadă relativ scurtă de timp (câteva zi­­le), până când se va restabili iarăşi substratul alergiei – re­sin­teza de anticorpi de către celulele memoriei imunologice, resin­te­za de mediatori chimici din celulele reactive. Din acest mo­ment organismul devine iarăşi reactiv şi apt de a răspunde la ata­cul alergenic.

În baza patogeniei reacţiilor anafilactice se efectuează şi te­ra­pia patogenetică a acestora, care include:

1. 
   evitarea contactului repetat cu alergenul sensibilizant, ceea ce menţine reacţia alergică în faza latentă;
   
2. 
   hiposensibilizarea specifică prin administrarea abundentă a alergenului specific, ceea ce stimulează sinteza de imuno­glo­bu­line G (anticorpi blocanţi), care fixează antigenul din circu­la­ţie, îl blochează încă până la contactul acestuia cu imunoglo­bu­li­nele fixate pe celule, preîntâmpinând astfel interacţiunea cu IgE;
   
3. 
   inhibiţia sintezei de IgE prin imunosupresie (de ex., te­ra­­pia cu glucocorticoizi);
   
4. 
   stabilizarea mastocitelor prin blocarea receptorilor mem­bra­nari, ceea ce preîntâmpină activaţia şi degranularea acestora (de ex., cu cromoglicat de potasiu);
   
5. 
   inhibiţia sintezei de mediatori chimici ai anafilaxiei (de ex., prin administrarea antiinflamatoarelor nesteroide, care in­hi­bă calea ciclooxigenazică de sinteză a prostaglandinelor);
   
6. 
   blocada structurilor reactive sensibile la acţiunea me­di­ato­rilor anafilaxiei (antihistaminice, antiserotoninice, antagonişti ai leucotrienelor);
   
7. 
   micşorarea tonusului structurilor reactive la acţiunea me­di­atorilor anafilaxiei (colinoblocatori, adrenomimetice);
   
8. 
   tratament simptomatic – menţinerea presiunii arteriale, stabilizarea permeabilităţii vaselor, lichidarea hipoxiei.
   

După cum se vede toate măsurile terapeutice (în afară de p.1 şi 2) pot fi calificate ca hiposensibilizare nespecifică, care dimi­nu­ează hipersensibilitatea faţă de toţi alergenii.
16.3.2. Reacţii alergice citotoxice (citolitice) tip II

Denumirea reacţiilor citotoxice (citolitice) provine de la efec­­­tul final al reacţiei – liza celulelor purtătoare de antigene mem­branare, care au iniţiat sinteza de anticorpi specifici, iar ul­terior au interacţionat cu anticorpii respectivi.

Reacţiile citolitice au un caracter biologic protectiv în cazul, în care sunt orientate contra celulelor proprii ale organismului împovărate cu microorganisme, contra celulelor mutante tu­mo­ra­le, contra celulelor defectuoase şi degenerescente, contra ce­lu­lelor genetic străine individului (de ex., contra eritrocitelor trans­­­­fuzate incompatibile cu recipientul după izoantigenele A, B, D). Aceeaşi reacţie citolitică devine fiziopatologică, în cazul, în care este orientată contra celulelor proprii sănătoase – reacţii autoalergice (de ex., distrucţia eritrocitelor, leucocitelor şi trom­bo­citelor proprii, care au asociat antigene medicamentoase). La fel fiziopatologică este şi reacţia citolitică contra eritrocitelor or­ga­nismului-gazdă ce conţin izoantigene A sau B (aglutino­ge­ne) la transfuzia de hemaglutinine alfa sau beta cu plasma san­gu­ină de donator.

Patogenia acestor reacţii repetă legităţile comune pentru toate reacţiile alergice de tip imediat. Antigenele prezente pe mem­brana celulelor proprii (izoantigene, antigenele celulelor mu­tante, tumorale, antigene proprii denaturate sub acţiunea fac­to­rilor nocivi, antigenele formate la asocierea cu microor­ga­nis­me, toxine, medicamente) suscită sinteza de anticorpi specifici, care circulă liber în umori (sânge, limfă, lichid interstiţial, lichid cefalorahidian). Interacţiunea antigen – anticorp are loc pe mem­brana celulei purtătoare de antigen cu distrucţia acesteia (cito­liza).

După scenariul descris se desfăşoară mai multe reacţii aler­gi­ce:

1) reacţiile izoimune dintre izoantigenele eritrocitare A, B, D şi aglutininele alfa, beta şi anti-rezus; se desfăşoară în două variante – liza eritrocitelor transfuzate ale donatorului la intera­c­ţiunea cu aglutininele alfa sau beta din sângele recipientului şi li­za eritrocitelor proprii ale recipientului la transfuzia plasmei donatorului, care conţine aglutinine alfa sau beta;

2) imunitatea antigrefală, când după reacţia de rejet de tip ce­lular urmează elaborarea de anticorpi citolitici contra trans­plan­tului;

3) alergia medicamentoasă în urma asocierii substanţelor me­dicamentoase (de ex., cloropromazina) la eritrocite, granulo­ci­te sau trombocite, formând pe suprafaţa acestora complecşi an­tigenici, care suscită elaborarea de anticorpi citolitici; reacţia imunologică va rezulta liza celulelor marcate de medicamentul - alergen cu consecinţe specifice – anemie, granulocitopenie, trom­bo­citopenie;

4) reacţiile autoimune (tireoidita, glomerulonefrita, miaste­nia ş.a.), care sunt rezultatul demascării antigenelor celulelor proprii sănătoase, faţă de care lipseşte toleranţa imunologică;

5) reacţia alergică contra celulelor proprii degenerate, dena­tu­rate (celule bătrâne, celule tumorale, celule cu mutaţii ş.a).

Patogenia reacţiilor alergice imediate tip II este stereoti­pă şi asemănătoare cu alte reacţii imediate.

În stadiul imunologic ca răspuns la apariţia în organism a ce­lulelor purtătoare de antigen heterogen (celule străine), izo­an­­ti­­gene sau autoantigene sistemul imun elaborează anticorpi (auto­anticorpi) – IgG şi IgM, care ulterior se asociază prin frag­men­tul său variabil Fab de antigenul respectiv fixat pe celule.

Efectul citolitic poate fi realizat de complement, de macro­fa­gi şi de limfocitele K. Respectiv, mecanismul citolizei în reac­ţiile alergice tip II se desfăşoară în următoarele variante:

a) efectul citolitic exercitat de complement: interacţiunea an­ti­corpilor cu antigenele membranare suscită fixarea comple­­men­­tului de fragmentul constant al Ig (Fc) cu formarea de com­­plexe triple – (celula cu antigenul + Ig + complementul), acti­vi­zarea complementului pe cale clasică, iar ulterior complementul activat lizează celula prin intermediul complexului de atac al membranei;

b) efectul citolitic exercitat de macrofagi: asocierea comple­men­tului la celula purtătoare de antigeni o opsonizează, graţie că­rui fapt ea poate fi fixată de receptorii C₃ al macrofagilor, for­mând complexul (celula cu antigen + Ig + complementul + ma­cro­fagul), ceea ce rezultă fagocitoza facilitată a celulei respec­ti­ve şi anihilarea acesteia;

c) efectul citolitic exercitat de limfocitele K: există populaţii de celule limforeticulare, care posedă receptori pentru frag­men­tul Fc al imunoglobulinelor – acestea sunt limfocitele mari gra­nu­late – celulele K, identice cu kilerii naturali. Posibil, aceste ce­­­lule nimicesc obiectele celulare heterogene de dimensiuni mari, care nu pot fi fagocitate (de ex., un parazit mare) sau celu­le­le încărcate cu IgG. Mecanismul constă în modificarea con­for­maţională a Fc-fragmentului a anticorpului asociat de celula purtătoare de antigeni heterogeni şi asocierea la acest complex a celulei K; astfel se formează complexul (celula cu antigen + Ig + celula K) şi se realizează reacţia citotoxică dependentă de an­ti­corpi. Efectul citolitic exercitat de celulele K se deosebeşte de fa­gocitoză prin faptul că K-celulele lizează «ţinta» cu me­di­ato­rii săi citolitici numai prin contact, fără a o fagocita.

În stadiul patochimic al reacţiei citolitice participă următorii mediatori: complementul, anionul superoxid şi enzimele lizo­zo­ma­le.

Complementul este mediatorul principal al citotoxicităţii, care se activizează la interacţiunea antigenului cu anticorpul (calea clasică); rezultatul constă în formarea complexului de atac al membranei, care perforează membrana celulară, formând ca­na­le, prin care conţinutul hialoplasmei iese în exterior – astfel survine citoliza.

Anionul superoxid este unul din eventualii mediatori ai reac­­­ţiei citolitice. Acest radical (O^-₂) este generat de monocite, eozi­nofile, neutrofile şi alterează membrana celulară prin pero­xi­darea lipidelor membranare cu formarea de radicali liberi (inac­ti­va­torul natural al radicalului anion superoxid este supe­ro­xid­dismutaza).

Enzimele lizozomale sunt secretate de monocitele, care au fa­gocitat celulele opsonizate; activitatea de bază a acestor enzi­me este proteoliza.

În stadiul fiziopatologic survine efectul final al reacţiilor citolitice – liza celulei purtătoare de antigeni heterogeni. Semni­fi­caţia biologică şi manifestarea clinică a acestor reacţii depinde de caracterul celulelor supuse lizei.
16.3.3. Reacţii alergice tip III (tip Arthus, reacţii prin in­­ter­mediul complexelor imune)
Mecanismul patogenetic comun pentru toate reacţiile aler­gice imediate tip III este interacţiunea antigenelor în liberă cir­cu­laţie cu anticorpii de asemenea în liberă circulaţie. Int­e­rac­ţiunea are loc în umorile organismului cu formarea de complexe imune (antigen + anticorp), care de asemenea rămân suspendaţi în umori şi circulă liber. Aceasta este o reacţie imunologică obişnuită, care vizează menţinerea homeostaziei antigenice, prin urmare poartă un caracter protectiv. Circulaţia în sânge a unei cantităţi de complexe imune este un fenomen fiziologic obişnuit, mărturie a decurgerii perpetue a reacţiilor imune. Doar în unele condiţii aceeaşi reacţie primordial fiziologică poate deveni no­civă, patologică. Momentul nociv în această reacţie sunt urmă­toa­rele mecanisme: activarea complementului, formarea anionu­lui superoxid, eliberarea enzimelor lizozomale, activizarea sis­te­mului kalikrein – kininic. Anume aceste mecanisme realizează alteraţia celulară şi a structurilor acelulare, graţie cărora reacţia ini­ţial fiziologică devine patologică.

Stadiul imunologic al reacţiilor tip III se desfăşoara în fe­lul următor. În calitate de antigene servesc serurile hiperimune ad­mi­nistrate cu scop terapeutic sau profilactic, medicamente (de ex., antibiotice), produse alimentare (de ex., laptele de vaci). Aler­­­genele pot pătrunde în mediul intern pe cale parenterală, en­te­rală, aerogenă, prin contact. Ca răspuns la atacul antigenic sis­temul imun elaborează anticorpi IgG şi IgM. La interacţiunea antigenului cu anticorpul are loc formarea complexului imun an­ti­gen+anticorp şi concomitent asocierea la acest complex a com­ple­mentului. Până la acest moment reacţia decurge fiziologic ca o reacţie imunologică obişnuită; ulterior ea poate rămâne în cad­rul fiziologic sau deveni patologică, alergică. Una din condiţiile trans­formării reacţiei imunologice în una alergică urmează din ca­pa­citatea diferită a imunoglobulinelor de a fixa şi activiza com­­ple­mentul. Astfel, chiar şi o singură moleculă de IgM aso­ciată de antigen poate fixa şi activiza complementul; totodată pentru fixarea şi activizarea complementului sunt necesare două mo­­le­­cule de IgG, în timp ce IgE şi IgG4 nu sunt apte defel să acti­vi­zeze complementul. Fixarea sau nefixarea complementului de com­plexul imun va determina posibilitatea înlăturării acestuia de către macrofagi prin fagocitoză. În aşa fel complexul imun, care nu a fixat complementul, nu este fagocitat şi poate circula un timp îndelungat în sânge sau poate pătrunde în membrana bazală a va­selor sanguine, în interstiţiu.

În funcţie de calea pătrunderii antigenului în organism com­ple­xele imune se pot forma fie local în ţesuturi (conjunctiva ochi­ului, mucoasa tractului digestiv, mucoasa arborelui bron­hial), fie în circulaţia sanguină sistemică (la pătrunderea pa­ren­te­ra­lă a antigenului).

Dinamica ulterioară a reacţiei va depinde de raportul can­ti­ta­tiv dintre antigen şi anticorp, de proprietăţile complexului imun de a fixa complementul, de structura reţelei complexului imun.

După cum s-a menţionat mai sus, complexele imune cir­cu­lante în sânge sunt o manifestare obişnuită a reacţiilor imu­no­lo­gice contra antigenilor străini, pătrunşi aici. La raportul echi­va­lent antigen/anticorp se formează complexe imune insolubile, care precipitează şi sunt uşor fagocitate de celulele sistemului his­tiomonocitar şi eliminate din circulaţie fără consecinţe pato­lo­gice.

Reacţia fiziologică imună devine patologică, alergică în con­diţiile când complexele imune antigen-anticorp nu fixează complementul, nu sunt fagocitaţi şi eliminaţi din circulaţie, cir­­cu­lă persistent în sânge, îmbibă ţesuturile unde precipitează, iniţiind reacţii alterative. Aceasta devine posibil în următoarele cazuri:

1) la excesivitatea antigenului (ingerare masivă şi repe­tată din exterior sau ieşirea din rezervuarele endogene de antigen) complexele imune formate circulă timp îndelungat în sânge. Parţial complexele imune se ataşează de receptorii eritrocitelor, sunt vehiculate spre ficat, unde sunt fagocitate de macrofagii he­pa­tici şi eliminate din circulaţie fără efecte patologice. Atunci când survine saturaţia sistemului histiofagocitar complexele imu­­ne rămân în sânge, pătrund în ţesuturi, unde demarează pro­cese alterative, inflamatoare – reacţia alergică;

2) complexele imune formate de antigenele monovalente cu masa moleculară mică, deşi fixează complementul, sunt so­lubile şi nu precipitează, ceea ce defavorizează fagocitoza şi men­ţine circulaţia acestora în sânge;

3) la excesivitatea uşoară a antigenului şi formarea cu IgM şi IgG a complexelor imune cu masa moleculară mare, de circa 1.000.000 daltoni (constanta de sedimentare egală cu 19S), se for­mează complexe imune, care activizează complementul, însă, fiind insolubile, precipitează în locul formării şi exercită acţiune alterativă asupra ţesuturilor, provocând reacţii alergice. În plus, la epuizarea complementului complexele imune se acumulează mai întâi în sânge, iar ulterior se depun în vase, piele, rinichi, unde declanşează reacţii alergice.

4) în insuficienţa sistemului complementului, care are câ­te­va mecanisme: a) epuizarea complementului de excesul de anti­gen – în acest caz complexul imun antigen+anticorp, care nu a aso­ciat complementul, nu se fixează de macrofag, nu este fa­­go­citat şi dezintegrat, nu se elimină şi circulă persistent în sânge cu imbibiţia ţesuturilor şi declanşarea reacţiilor alergice; b) sa­tu­ra­ţia receptorilor macrofagilor de excesul de complexe imune, ceea ce creează o insuficienţă relativă a funcţiei fagocitare şi în consecinţă o cantitate din aceştia rămân nefagocitaţi; c) blocada re­cep­torilor Fc, C_3b, C4_b de pe membrana fagociţilor, ceea ce îm­piedică fagocitoza şi eliminarea complexelor imune;

5) IgE şi IgG₄ formează complexe imune, care nu fixează complementul, nu sunt fagocitaţi şi circula în sânge, îmbibă ţe­su­turile şi provoacă reacţii;

6) dilatarea microvaselor şi mărirea permeabilităţii peretelui vascular contribuie la ieşirea complexelor imune din sânge în ţesuturi, unde declanşează reacţii alergice.

În stadiul patochimic ca efect al interacţiunii antigen-anti­corp are loc eliberarea de mediatori, care în cazul reacţiei imune fiziologice contribuie la fagocitoza şi digerarea anti­ge­nului; în abundenţa mediatorilor are loc alterarea ţesuturilor şi reacţia devine alergică. Din mediatorii reacţiei tip III fac parte com­ple­mentul, enzimele lizozomale, kininele, histamina, anionul su­pe­r­o­xid.

La activarea complementului se formează atât produşii fi­nali, ca C₅-C₉ – complexul de atac al membranei, cât şi cei in­ter­me­­diari – C₃,C₄,C₅. Prin intermediul C₃ complexul imun se ata­şează de macrofag, ceea ce coduce la fagocitoză şi la dezinte­gra­rea com­plexului imun.

Fragmentele C_3a, C_4a şi C_5a (anafilatoxine) activizează şi degranulează mastocitele, agreghează trombocitele la fel ca şi în reacţiile anafilactice. Pe lângă aceasta factorul C_5a provoacă eli­mi­narea din celule a enzimelor lizozomale. Rezultanta ac­ţi­unii complementului activat în ţesuturi se consideră iniţierea re­ac­ţiei inflamatoare acute. Astfel, la reacţia imună specifică se asociază şi reacţia inflamatoare nespecifică, ceea ce amplifică rezistenţa şi protecţia în cazul reacţiei imune fiziologice, însă, în cazul reac­ţiei excesive alergice, amplifică alteraţia tisulară.

Enzimele lizozomale – catepsinele, elastaza, colagenaza, nucleoti­dazele – provoacă scindarea hidrolitică a componenţilor respectivi ai ţesuturilor şi iniţiază reacţii inflamatoare.

Kininele preexistă în ţesuturi şi în umorile biologice în for­mă de predecesori inactivi – kininogene. Cel mai bine studiată este bradikinina plasmatică. La orice alterare a ţesuturilor (in­clu­siv şi de complexele imune) se activizează factorul XII (Hage­man) al sistemului hemocoagulant, care activizează plasmino­­ge­nul, trans­­formându-l în plasmină. Deoarece plasmina formată poate ac­tiviza şi fragmenta factorul Hageman, această reacţie devine ne­con­trolată, în lanţ cu următoarea succesiune: activarea nespeci­fică a factorului Hageman – activarea plasminei – acti­va­rea fac­to­rului Hageman etc. Plasmina posedă acţiuni multiple: scin­dea­ză fibrina (acţiune anticoagulantă, fibrino­li­ti­că), la fel ca şi frag­men­tele factorului Hageman activizează calicreinogena (precali­creina), transformând-o în kalikreină. Aceasta din urmă trans­for­mă pe cale enzimatică bradikininogenul plasmatic în bra­diki­nină, care posedă activitate biologică cu spectru larg: provoacă senzaţia de durere, spasmul musculaturii netede a or­ga­nelor in­terne, dilată vasele sanguine şi măreşte permeabi­li­ta­tea peretelui vascular, posedă acţiune chimiotactică. Toate efec­tele enumerate se înscriu în reacţia inflamatoare acută. De men­ţionat că kini­nele sunt rapid inactivate de kininaze, din care cauză în condiţii fiziologice concentraţia acestor substanţe în sânge este mică.

Histamina şi serotonina sunt secretate de mastocite şi trom­bo­cite, anionul superoxid este format de fagocite, iar efectele lor au fost descrise mai sus.

Or, mecanismul patogenetic principal al reacţiilor alergice imediate de tipul III este proteoliza ţesuturilor şi reacţia inflama­to­rie acută provocată de complementul activat, de sistemul ka­li­krein-kininic, de enzimele lizozomale.

În stadiul fiziopatologic are loc manifestarea clinică a fe­no­me­nelor dezlănţuite anterior. Fenomenele fiziopatologice în reacţi­ile de tipul III depind de organul, în care are loc sedimen­ta­rea complexelor imune (peretele vascular, membrana bazală en­­do­telială, spaţiul interstiţial al glomerulului renal, plămânii, pi­elea, creierul), de eliminarea mediatorilor şi dezvoltarea reac­ţiei inflamatoare acute cu toate manifestările acesteia – alteraţie, exsudaţie, proliferaţie.

Reacţiile alergice tip III stau la baza patogeniei multor boli: inflamaţia locală de tipul Arthus, alveolite alergice, alergia in­fec­ţioasă, boala serului, glomerulonefrita acută, afecţiuni ale ţe­su­tului conjunctiv şi alte boli autoalergice şi alergo-infec­ţi­oase.

Fenomenul Arthus este o reacţie alergică experimentală apă­­­rută local la administrarea intracutană a serului de cal, iepu­relui hiperimunizat preliminar parenteral cu acelaşi ser. Admi­nis­trarea intracutană asigură fixarea antigenului în locul inocu­lă­rii, unde are loc interacţiunea cu anticorpii, activizarea comple­men­tului, a sistemului calicrein-kininic, eliberarea de mediatori celulari din mastocite, trombocite, ceea ce condi­ţi­onea­ză dezvol­ta­rea inflamaţiei locale cu alteraţie, necroza pielii, reacţii vas­cu­lare, eritem, edem, agregarea trombocitelor, infil­tra­ţie cu leuco­cite neutrofile.

La pătrunderea aerogenă a antigenului (fân mucezit, pro­teinele urinare ale şobolanilor de laborator, sporii Penicillium ca­­sei din caşcaval, proteinele blănii de vulpe, sporii Cryptosto­ma din scoarţa de mesteacăn, Aspergillus ş.a.) apare alveolita, ast­mul bronşic.

În unele boli infecţioase şi parazitare chimioterapia, care pro­voacă moartea masivă a microorganismelor, eliberează în sur­plus antigenele acestora, care şi condiţionează reacţiile com­ple­xelor imune (în filarioză paraziţii morţi provoacă inflamaţia vaselor limfatice, limfostaza şi elefantiazisul membrelor; chi­mi­ote­rapia leprei provoacă eritemul nodos; tratamentul sifilisului cu penicilină – reacţia Iarish- Hertsheimer).

Boala serului apare la oameni peste 8–12 zile după sero­pro­fi­lactica sau seroterapia cu ser hiperimun de cal. În acest laps de timp în sânge circulă proteinele de cal, care nu au fost încă de­gradate şi eliminate din organism concomitent cu anticorpii sin­tetizaţi contra proteinelor serice de cal. În condiţiile prevalării antigenului se formează complecşi imuni cu excesul antigenului. Complecşii mari sunt fagocităţi de macrofagi, iar complecşii mici (mai mici de 19S) nu sunt patogeni. Şi numai complecşii me­­dii solubili traversează peretele vascular şi infiltrează mem­bra­na bazală şi spaţiul interstiţial, unde are loc activizarea com­ple­­men­tu­lui, ceea ce provoacă inflamaţia alergică a pielii, arti­cu­laţiilor, cordului, rinichilor.

Inflamaţia autoalergică a glomerulilor renali poate evolua fie după modelul reacţiei autoimune, fie ca o alergie infecţioasă (sen­sibilizarea cu streptococ nefropatogen).

Încă un exemplu de reacţie alergică tip III poate servi vas­culita alergică în lupusul eritematos sistemic, artrita reuma­to­idă.

16.3.4. Reacţii alergice tip V

Aceste reacţii din punct de vedere imunologic sunt ase­mă­nă­toare cu reacţiile tip II citotoxice: ele au la baza patogeniei interacţiunea anticorpilor din umori (în liberă circulaţie) cu anti­ge­nele fixate pe membrana celulelor proprii. Diferenţa constă în faptul că antigenele celulare prezintă receptori pentru hormoni sau pentru alţi stimuli informaţionali, iar efectul final al in­teracţiunii receptorului celular cu anticorpii antireceptori nu este citoliza, ci stimularea funcţiei specifice a celulei la fel ca şi la acţiunea hormonului respectiv. Încă o particularitate a acestor reacţii este lipsa proceselor patochimice, acestea fiind înlocuite cu avalanşa de procese intracelulare iniţiate de excitarea re­cep­torului şi mediate de sistemul de mesageri secunzi intracelulari (cAMP, cGMP) .

Celulele purtătoare de antigeni (receptori) pot fi B-limfo­ci­tele, macrofagii, ovocitul, tireocitele. Antigenele fixate pe mem­brana acestor celule sunt reprezentate respectiv prin imuno­glo­bulinele de pe membrana limfocitelor, receptorii pentru C₃ de pe membrana macrofagului, receptorii specifici pentru ti­re­otro­pină de pe membrana tireocitului ş.a. Interacţiunea an­ti­cor­pilor cu re­cep­torii membranari activizează adenilatciclaza, sinteza de AMP-ciclic şi dezlănţuie reacţii specifice pentru celula activată: blasttransformarea limfocitelor B, fagocitoza de către macrofag, mitoza ovocitului, sinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni de către tireocit.

După un atare scenariu se dezvoltă hipertireoza autoimună (boala Graves), când anticorpii stimulatori activează receptorii pentru tireotropină de pe tireocite, stimulând sinteza şi secreţia în exces de hormoni tiroidieni.

16.3.5. Reacţii alergice tip IV

Reacţiile alergice întârziate au la bază reacţii imune ce­lu­lare (hipersensibilitatea celulară) şi se manifestă peste 24–36 de ore du­pă contactul repetat cu antigenul specific. Esenţa patogeniei acestor reacţii este interacţiunea dintre antigen şi limfocitele T sensibilizate, care au pe suprafaţa membranei receptori spe­ci­fi­ci antigenului. Astfel hipersensibilitatea de tip celular (întârziat) nu este altceva, decât un proces imun celular de o intensitate exa­ge­rată – reacţie imună celulară + alteraţia ţesuturilor.

Patogenia generală a reacţiilor alergice de tip întârziat in­clu­de procese comune pentru toate tipurile de reacţii condiţionate de interacţiunea alergenului cu limfocitele T sensibilizate. Reac­ţi­ile alergice de tip întârziat parcurg aceleaşi stadii descrise pen­tru reacţiile alergice de tip imediat cu anumite particularităţi.

I. Stadiul imunologic

Stadiul imunologic constă în declanşarea reacţiei imune de tip celular la prima pătrundere în organism a antigenului timus-dependent. În condiţii fiziologice aceasta are loc atunci, când reacţiile imune umorale sunt ineficace: la reşedinţa intracelulară a antigenului (de ex., în cazul în care germenele patogen este situat în celulele macroorganismului – micobacteria tubercu­lo­zei, brucela, listeria, histoplasma, fungi, virusuri). În acest caz în calitate de «alergen» evoluează macrofagele, care au fagocitat microorganismul şi exprimă pe membrana sa antigenul infecţios în complex cu antigenul propriu MHC (major histocompatibility complex). În alte cazuri în calitate de antigen serveşte însăşi ce­lula străină – bacterii, protozoare, fungi, grefa tisulară. Hiper­sen­­sibilitatea de tip întârziat se mai întâlneşte şi în cazurile, în care antigenul se formează în însăşi organismul, de ex., prin aso­cierea haptenului străin cu proteinele proprii, care le servesc drept suport proteic. Proprietăţile generale comune pentru toţi antigenii, care suscită reacţii imune celulare (şi hiper­sensibilitate întârziată) sunt corpuscularitatea, insolubilitatea, stabilitatea la scindare, persistenţa în organism.

Concret procesele imunologice în alergia de tip întârziat se desfăşoară în următoarea consecutivitate.

Antigenul timus-dependent este fagocitat de către celulele antigen- prezentatoare – macrofagi, celulele dendritice ale pielii, unde este supus procesingului şi ulterior prezentat limfocitelor T-helper. Sub acţiunea antigenului şi a interleukinei-1 sintetizată de macrofagi, T-helperii se activizează şi sintetizează inter­le­uki­na-2, care, la rândul său, activizează limfocitele T-efectoare (lim­focitele citotoxice). În consecinţă are loc blasttransformarea şi pro­liferarea acestora, acumularea unei populaţii mari de T-efec­tori sensibilizaţi de antigenul în cauză (clon imunologic). Clonul imunologic reprezintă limfocite sensibilizate, care au sin­tetizat şi au fixat pe membrana celulară anticorpi cu rol de re­cep­tori specifici pentru antigenul sensibilizat. La rândul lor limfocitele sen­sibilizate angajează în reacţia alergică un număr de 50–100 ori mai mare de limfocite nesensibilizate. Ulterior o parte de limfocite sensibilizate este reţinută în organele limfoide, o altă parte circulă liber în sânge. Or, starea de hipersensibilizare de tip întârziat este condiţionată de prezenţa în organism a limfo­ci­te­lor T sensibilizate, care au fixaţi pe membrană receptori spe­cifici – imunoglobuline complementare alergenului, cu care au fost sensibilizate. În rest legile hipersensibilităţii de tip întâr­­ziat sunt similare celor pentru hipersensibilizarea de tip imediat şi, în fine, pentru reacţiile imune în genere. În lipsa contactului repetat cu antigenul sensibilizat se instalează de asemenea pe­rioada de latenţă clinică, care va dura până la contactul repetat cu acelaşi antigen; dacă în decursul vieţii contactul nu se repetă, reacţia alergică de tip întârziat nu se manifestă şi se sfârşeşte aici.

La pătrunderea repetată a antigenului sensibilizant acesta interacţionează cu limfocitele sensibilizate. Interacţiunea anti­­gen+lim­focitul T sensibilizat rezultă cu evoluarea următorului sta­diu – stadiul patochimic.

II. Stadiul patochimic demarează la interacţiunea alerge­nu­lui specific cu limfocitul sensibilizat şi se traduce prin elibe­ra­rea, activarea sau sinteza de mediatori ai alergiei întârziate. Or, în stadiul patochimic intervin mediatorii reacţiei alergice celu­lare. Din numărul acestora fac parte limfokinele (citokinele ela­bo­rate de limfocite), factorii chimiotactici, factorul inhibitor al migraţiei macrofagilor, limfotoxinele, interferonii ş.a.

Limfokinele prezintă substanţe glicoproteice, polipeptide sau proteine, majoritatea cărora nu posedă acţiune citotoxică di­rec­tă, însă “atrag”, acumulează şi activizează alte celule (lim­fo­ci­te, macrofagi, fibroblaşti, epiteliocite), care şi realizează reac­ţia imună sau alergică (reacţii mediate de celule). Interacţiunea dintre celule este efectuată de interleukine (IL). IL-1 este pro­dusă de macrofagele stimulate de antigen şi activizează T-hel­pe­rii, inclusiv şi sinteza de aceştia a IL-2; IL-2 este produsă de T-hel­perii activizaţi – ea suscită blasttransformarea, proliferarea şi ma­turizarea limfocitelor T şi, de asemenea, sinteza de către aceş­tia a gama-interferonului.

Factorii chimiotactici contribuie la imigrarea în zona reşe­din­ţei antigenului a macrofagilor, neutrofilelor, eozinofilelor, ba­­zo­filelor.

Factorul inhibitor al migraţiei macrofagilor imobilizează celulele emigrate în zona antigenului, reţinându-le şi con­cen­trân­du-le aici în număr mare; totodată acest factor activizează funcţia fagocitară a celulelor.

Limfotoxinele sunt substanţe cu acţiune nespecifică, care dis­trug membrana celulară (atât a celulelor marcate cu antigen străin, cât şi a altor celule aflate în raza acţiunii limfotoxinelor).

Interferonul prezintă o substanţă, care modulează (amplifică sau atenuează) imunitatea, fiind un factor al rezistenţei nespe­ci­fice (gama-interferonul este un factor imun specific).

Din factorii citotoxici mai fac parte enzimele şi kininele.

Rezumativ, la pătrunderea repetată în organism a antige­nu­lui sensibilizant are loc interacţiunea acestuia cu receptorii de pe membrana T-limfocitelor sensibilizate şi declanşarea unei succe­si­uni de procese: blasttransformarea şi proliferarea limfocitelor T, inducţia sintezei şi secreţiei limfokinelor, chimiotactismul, emi­grarea şi acumularea în zona reşedinţei antigenului a limfo­ci­telor T sensibilizate, a macrofagilor, a leucocitelor polimor­fo­nuc­leare. Anume desfăşurarea acestor procese necesită 24–36 de ore – atât cât durează perioada de latenţă a reacţiei aler­gice în­târziate. Rezultanta acestor procese este inflamaţia proli­fe­rativă, productivă în zona antigenului, ceea ce asigură izolarea, distrugerea şi eliminarea acestuia.

III. Stadiul patofiziologic este declanşat de mediatorii eli­be­raţi sau sintetizaţi pe parcursul reacţiei alergice sau imunologice, care interacţionează nu numai cu antigenul, ceea ce are semni­ficaţie protectivă, ci şi cu structurile proprii ale organismului, de­clanşând diferite efecte fiziopatologice (inclusiv distructive şi inflamatoare). În stadiul fiziopatologic are loc manifestarea pro­ce­selor nocive (patologice), caracteristice pentru reacţiile aler­gi­ce de tip IV, care au la bază:

1. 
   acţiunea citopatogenă directă a T-limfocitelor sensibi­li­za­­te, care se sfârşeşte cu dezintegrarea celulei marcate cu anti­gen străin, dar mecanismul căruia nu este încă cunoscut; se ştie doar că în acest proces nu ia parte nici complementul, nici lim­fo­to­xi­nele;
   
2. 
   limfotoxinele care alterează membrana celulară în mod nes­pecific;
   
3. 
   enzimele lizozomale, care sunt secretate preponderent de ma­crofage şi exercită în special efect proteolitic;
   
4. 
   reacţia inflamatoare indusă de mediatorii stadiului pato­chi­mi­c şi de leziunile celulare.
   

În cazul în care aceste mecanisme nu sunt suficiente pentru eliminarea completă a antigenului din organism, se formează o structură, care izolează antigenul în locul concentraţiei şi îm­piedi­că diseminarea acestuia în organism. Această structură-ba­rieră se numeşte granulom şi constă din macrofagi, limfocite, fibroblaşti, celule epitelioide. În evoluţia sa granulomul este su­pus necrotizării, sclerozării, petrificării.

Hipersensibilitatea celulară stă la baza multor boli infec­ţi­oase cronice (tuberculoza, lepra, sifilisul), infecţii virale (vari­ola, rugeola), boli micotice (candidoza, dermatomicoza, actino­mi­coza), invazii parazitare (coccidioza, histoplasmoza, leişma­nioza, şistosomoza), sarcoidoza, boli alergo-infecţioase, boli auto­imune (tireoidita autoimună), reacţiei de rejet a trans­plan­tului. În toate cazurile menţionate alteraţiile, care însoţesc pro­ce­sele alergice, sunt condiţionate de hipersensibilitatea celulară fa­ţă de agentul infecţios şi produsele vitale ale acestuia şi sunt reali­zate de T-limfocitele citotoxice activizate de antigenele sis­te­mului MHC (major histocompatibility complex) de pe macro­fage. De subliniat că în toate aceste cazuri are loc combinaţia de reacţii imune şi reacţii alergice, de reacţii protective şi alterative, de raportul cărora va depinde rezoluţia bolii.

Exemplu clasic de reacţie alergică celulară tip IV poate ser­vi reacţia diagnostică la administrarea subcutană a tuberculinei, care constă în următoarele. La inocularea intracutană a tuber­cu­linei pacientului cu tuberculoză (sensibilizat de micobacterii şi din această cauză posesor de hipersensibilitate faţă de produşii vitali ai micobacteriei) peste 48–72 de ore în locul inoculării se dez­­­voltă un proces inflamator proliferativ, care se manifestă prin­tr-o papulă cu necroză în centru. Papula constă din limfocite, mo­nocite, macrofagi tisulari.

O altă formă de hipersensibilitate celulară este reacţia de rejet a alo- sau xenotransplantului.

De rând cu formele generalizate, există şi unele forme loca­li­zate de hipersensibilitate, de ex., dermatita de contact. Derma­ti­ta de contact survine la acţiunea locală asupra pielii a unor aşa substanţe, ca sărurile de crom şi nichel, coloranţii pentru păr, neomi­cina. Aceste substanţe pătrund în piele, unde se asociază cu antigenele proprii (probabil, celulele dendritice, care şi efec­tu­ea­ză procesingul antigenului), formând autoantigene combi­na­te – aceştea şi declanşează hipersensibilitatea celulară sub forma dermatitei de contact.