Inštitut za patološko fiziologijo kronična obstruktivna

Inštitut za patološko fiziologijo

KRONIČNA OBSTRUKTIVNA

PLJUČNA BOLEZEN

SEMINAR

Tina Guna

Mirjana Jovanović

Sandra Kolar

Mojca Mlinarič

Tina Mlinarič

Branka Mrvalj

Olivera Pečanac

Maja Vičič

MENTOR: doc. dr. Fajko Bajrović, dr. med.

Ljubljana, 26. november 2004

KOPB je bolezensko stanje pri bolnikih s kroničnim bronhitisom ali emfizemom, v največ primerih pa gre za kombinacijo obeh. Zanj je značilno zoženje (obstrukcija) dihalnih poti, kar otežuje dihanje in povzroča občutek dispneje, pogosto pa ga spremlja kronični kašelj, hitra utrujenost, napihnjena pljuča in motnja v izmenjavi plinov.
Kronični bronhitis

Je vnetno stanje, katerega glavna značilnost je povečana tvorba traheobronhialne sluzi, ki je posledica draženja sluznice z različnimi škodljivimi dejavniki, najpogosteje s tobačnim dimom. To spremlja kronični ali ponavljajoči se produktivni kašelj, in sicer večino dni v treh mesecih na leto, vsaj dve leti zapored.

Morfološke značilnosti so hiperplazija čašic in zadebeljene bazalne membrane v bronhialnem epiteliju, hipertrofija gladkih mišic v stenah dihalnih poti in hiperplazija submukoznih žlez (namesto 40 % zavzamejo tudi do 70 % debeline stene) z razširitvijo žleznih izvodil. Dihalne poti pogosto kažejo vnetne spremembe (celična infiltracija, edem stene). Spremembe parenhima se kažejo najprej v malih dihalnih poteh.
Emfizem

Je čezmerna razširitev dihalnih prostorov distalno od terminalnega bronhiola. Zaradi izginevanja alveolnih pregrad se zmanjšuje število kapilar, dihalni prostori pa se združujejo v večje prostore, ki imajo manjšo površino za izmenjavo plinov. Zaradi uničevanja pljučnega parenhima se zmanjša tudi elastičnost pljuč in radialna trakcija na male dihalne poti, ki se zato zožijo. Poleg tega male dihalne poti postanejo atrofične, njihove stene se stanjšajo, njihovo število pa zmanjša.

Etiopatogeneza

Kajenje je najpomembnejši dejavnik, ki vodi v razvoj KOPB. Poleg tega so pomembni še onesnažen zrak, respiratorni infekti in genetski dejavniki.

Dolgotrajno kajenje poslabša gibanje migetalk respiratornega epitelija, zavira delovanje alveolnih makrofagov, povzroča hipertrofijo in hiperplazijo žlez, spodbuja levkocite k akutnemu izločanju proteolitičnih encimov ter inhibira inhibitorje proteaz. Ker tobačni dim vzdraži submukozne receptorje, povzroča vagalno posredovano konstrikcijo gladke mišičnine v steni dihalnih poti. Po opustitvi kajenja se lahko mladim kadilcem stanje popolnoma popravi, pri starejših pa je moč opaziti upočasnjeno napredovanje bolezni.

Akutne respiratorne infekcije so eden glavnih faktorjev, ki pospešujejo KOPB, posebej kronični bronhitis. Tako npr. okužbo z rinovirusom pogosto spremlja obdobje produktivnega kašlja, virusna pljučnica pa vpliva na kronično obstrukcijo manjših dihalnih poti.

alfa₁-antitripsin je inhibitor proteaz (tripsina, elastaze, drugih proteolitičnih encimov), ki preprečuje preobsežne poškodbe tkiva, nastale zaradi izločanja teh encimov iz levkocitov (nevtrofilcev) in makrofagov. Odsotnost alfa₁-antitripsina vodi v propad pljučnega parenhima. Gena Z in S kontrolirata izražanje alfa₁-antitripsina in tako njegovo koncentracijo v serumu. Homozigoti ZZ ali SS, ki imajo serumsko koncentracijo alfa₁-antitripsina močno znižano (0-0,5 g/l, normalno več kot 2,5 g/l), razvijejo panlobularni emfizem v tretjem ali četrtem desetletju življenja.
Pri posameznikih z normalno koncentracijo alfa₁-antitripsina lahko pride do emfizema zaradi lokalno presežene koncentracije izločenih proteaz nad inhibitorji le-teh ali so inhibitorji proteaz neučinkoviti zaradi prostih radikalov in oksidantov prisotnih v cigaretnem dimu.
V kliniki je pri vzrokih za KOPB težko razločevati med kroničnim bronhitisom in emfizemom. Večinoma se znaki obeh pojavljajo skupaj, a je ena motnja prevladujoča. Zato obstaja delitev na tip A KOPB, pri kateri je prevladujoča motnja emfizem, in tip B KOPB, pri kateri prevladuje kronični bronhitis.

	EMFIZEM	KRONIČNI BRONHITIS
PODAJNOST	Povečana	normalna
UPOR V DIHALNIH POTEH	normalen/rahlo povečan	močno povečan
FEV1	Zmanjšan	zmanjšan
TOTALNA PLJUČNA KAPACITETA	Povečana	normalna
REZIDUALNI VOLUMEN	Povečan	povečan
FUNKCIJSKA REZIDUALNA KAPACITETA	Povečana	povečana
VITALNA KAPACITETA	normalno/rahlo zmanjšana	malo zmanjšana
DIFUZIJSKA KAPACITETA	Zmanjšana	normalna/rahlo zmanjšana
RAZMERJE VENTILACIJA/PERFUZIJA	Močno nenormalna	močno nenormalno
COR PULMONALE	Ne	da
DISPNEJA	huda	mila

PODAJNOST (KOMPLIANCA) PLJUČ

Podajnost je sprememba pljučnega volumna pri spremembi transpulmonalnega tlaka za eno enoto (C=dV/dP). Določa jo predvsem elastična sila pljuč, ki jo sestavljata:

• 
  elastičnost pljučnega tkiva,
  
• 
  površinska napetost tekočine, ki pokriva površino notranjih sten alveolov.
  

Kronični bronhitis: komplianca pljuč je normalna.


Emfizem: Podajnost pljuč se poveča ob propadu alveolnih sten (izguba elastičnega tkiva in zmanjšanje površinske napetosti). Krivulja podajnosti se torej pomakne v levo in navzgor (graf 1). Retrakcijska sila, ki je potrebna za izdih, nastopi šele pri višjih volumnih pljuč. Zato bolnik lažje diha pri višjih volumnih. Poleg tega je za raztegovanje pljučnega meha pri enakem volumnu potreben manjši tlak kot pri manj podajnih pljučih. pV diagram se pomakne v levo.

emfizem ∆V ∆V ∆p ∆p normalno

transpulmonalni tlak

Graf 1. Sprememba odvisnosti pljučnega volumna od transpulmonalnega tlaka pri pljučnem emfizemu.

Povečana podajnost zmanjša tudi maksimalni pretok zraka pri forsiranem izdihu zaradi zmanjšanja retrakcijske sile pljuč in zmanjšanega radialnega vleka (povečana stisljivost malih dihalnih poti).
UPOR V DIHALNIH POTEH
R=dP/P

Pri KOPB je upor v dihalnih poteh povečan, kar se odraža z oteženim dihanjem in zmanjšanim FEV₁. Upornost dihalnih poti se poveča zaradi:

• 
  delne zamašitve lumna zaradi povečane sekrecije sluzi,
  
• 
  zmanjšanega premera dihalnih poti zaradi zadebelitve sluznice (pri vnetju),
  
• 
  hiperplazije gladke muskulature manjših bronhusov
  
• 
  zmanjšanega premera dihalnih poti zaradi izgube radialnega vleka okolnega tkiva (uničenje alveolarnih sept).
  

Kronični bronhitis: povečana upornost zaradi zmanjšanja preseka dihalnih poti, ki je posledica:

• 
  hipertrofije mukoznih žlez,
  
• 
  obilnega izločanja sluzi,
  
• 
  celične infiltracije,
  
• 
  edemov v steni,
  
• 
  pomnožitve gladkomišičnih celic in vezivnih celic (peribronhialna fibroza).
  

Emfizem: povečana upornost zaradi zmanjšanega radialnega vleka. Preostale alveolne pregrade ne morejo dovolj učinkovito raztezati malih dihalnih poti.
FEV1

Forsiran ekspiratorni volumen v prvi sekundi kaže na elastičnost pljuč in presek dihalnih poti. Pri normalnih osebah je FEV1 približno 80 % VK, pri osebah s KOPB pa se zmanjša na 20-60 %. Spremembe FEV1 zaznamo šele, ko je presek dihalnih poti zmanjšan za 50-60%.

Kronični bronhitis: FEV1 je zmanjšan zaradi povečanega upora v dihalnih poteh.
Emfizem: FEV1 je zmanjšan zaradi povečane kompliance pljuč in upora v dihalnih poteh.
TOTALNA KAPACITETA (TK)

Totalna kapaciteta pomeni volumen zraka v pljučih ob maksimalnem vdihu.

Kronični bronhitis: TK je enaka, saj se komplianca pljuč ne spremeni.
Emfizem: TK se zveča, ker so retrakcijske sile manjše. Transpulmonalni tlak, ki omogoči zadovoljivo izdihovanje, dosežejo pljuča šele pri večjih volumnih.
REZIDUALNI VOLUMEN (RV)

RV je volumen zraka v pljučih po maksimalnem izdihu.

Kronični bronhitis: RV se poveča zaradi prehitrega zaprtja malih dihalnih poti, ker imajo zožen volumen.
Emfizem: RV je povečan, predvsem zaradi prehitrega zaprtja malih dihalnih poti na bazi pljuč. Do tega pride zaradi zmanjšanega radialnega vleka pljučnega parenhima nanje.
FUNKCIONALNA REZIDUALNA KAPACITETA (FRK)

FRK je volumen zraka, ki ostane v pljučih po izdihu dihalnega volumna.

Kronični bronhitis: FRK je povečana. Zaradi povečanega upora je potreben daljši čas za izdih, tako da do dražljaja za vdih pride še preden se doseže normalna FRK. Zvečan volumen pljuč olajša ventilacijo.
Emfizem: FRK je povečana. Zaradi povečane podajnosti pljuč je potreben daljši čas za izdih, tako da do dražljaja za vdih pride še preden se doseže normalna FRK. Pljuča se zato napihnejo. Zvečan volumen pljuč olajša ventilacijo.

VITALNA KAPACITETA (VK)

VK je volumen zraka, ki ga lahko izdihnemo po maksimalnem vdihu.

Kronični bronhitis: VK je močno zmanjšana zaradi povečanja RV kljub normalni TK.

Emfizem: VK je normalna ali malo zmanjšana. Tako TK kot tudi RV se zvečata zaradi povečane podajnosti, torej se VK skoraj ne spremeni.
DIFUZIJSKA KAPACITETA

Volumen plina, ki pri gradientu 1 mmHg v minuti preide preko alveolokapilarne membrane, je difuzijska kapaciteta pljuč. Pove nam pretok plina na časovno enoto.

Nanjo vpliva več dejavnikov:

• 
  debelina alveolne stene,
  
• 
  površina, na kateri poteka izmenjava plinov,
  
• 
  difuzijski koeficient (odvisen je od topnosti in molekulske mase plina).
  

Kronični bronhitis: difuzijska kapaciteta je normalna, ker se površina alveolokapilarne membrane ne spremeni.
Emfizem: difuzijska kapaciteta je zmanjšana zaradi zmanjšane površine alveolokapilarne membrane. Ker so že v mirovanju zaradi mnogih uničenih kapilar mobilizirane rezervne kapilare, lahko difuzijska kapaciteta pri naporu zelo malo naraste.
RAZMERJE VENTILACIJA/PERFUZIJA (V/P)

Za dobro oksigenacijo krvi je zelo pomembno uravnoteženo razmerje med ventilacijo in perfuzijo. V normalnih pljučih pri stoječem človeku se to razmerje spreminja od baze do vrha pljuč od približno 0,6 do 3, pri čemer je idealna vrednost okoli 1. Zmanjša se takrat, ko dobro prekrvavljeni alveoli niso dovolj ventilirani, poveča pa takrat, kadar dobro predihani alveoli niso dovolj dobro prekrvavljeni.

Kronični bronhitis: veliko majhnih bronhiolov je zoženih, kar pomeni slabo ventilacijo alveolov, ki pripadajo posameznemu bronhiolu. Perfuzija je prevelika, zato je razmerje V/P zmanjšano – nastane arterijska hipoksemija. Temu sledi povečana eritropoeza. Poleg hipoksemije se pojavi tudi hiperkapnija.




Emfizem: predeli pljuč, kjer so alveolarna septa uničena, so razmeroma dobro predihani, perfuzija pa zaradi zmanjšanega števila kapilar ni zadostna. Razmerje V/P je povečano. So pa tudi predeli z znižanim razmerjem V/P. Ker gre tja veliko krvi, nastane blaga arterijska hipoksemija.

PLINSKA ANALIZA ARTERIJSKE KRVI (pO₂ in pCO₂)

	EMFIZEM	KRON.BRONHITIS
pO2	znižan (65-75 mmHg)	zelo znižan (45-60)
pCO2	Norm. (35-40 mmHg)	povišan (50-60)
Bikarbonat v plazmi	Norm.	povišan
Hematokrit (ht)	Norm. (40-45)	povišan (50-55)

KOLIČINA BIKARBONATA V PLAZMI
Kronični bronhitis: Hiperkapnija ima navadno za posledico povišanje bikarbonata, saj se v ledvicah respiratorna acidoza kompenzira s povečano reabsorbcijo bikarbonata.
Emfizem: Običajno ni opažena respiratorna acidoza, zato ne prihaja do zadrževanja bikarbonata v ledvicah in se koncentracija v krvi ne poveča.
HEMATOKRIT
Kronični bronhitis: Hipoksemija se bistveno bolj izraža, zato se poveča izločanje eritropoetina, kar pripelje do pospešene in povečane eritropoeze. Vse skupaj se kaže v zvišanem hematokritu in povišani viskoznosti krvi.
Emfizem: Manjša hipoksemija ni zadosten dražljaj za povečanje eritropoeze, zato je hematokrit nespremenjen.
COR PULMONALE

Cor pulmonale je izraz, ki se uporablja za oznako hipertrofije desnega srca, ki nastane kot posledica hipertenzije v pljučnem obtoku.

Kronični bronhitis: v velikem številu alveolov je prisotna hipoksija zaradi zmanjšane ventilacije. Hipoksična vazokonstrikcija v pljučih zveča upor v pljučnem obtoku, kar pomeni večjo obremenitev za desni ventrikel, ki hipertrofira.
Emfizem: število alveolnih kapilar se zmanjša, kar ima za posledico zvečan upor toka krvi v pljučnem obtoku. Pojavi se šele v terminalnem stadiju emfizema.
DISPNEJA

Je občutek povezan z nezmožnostjo potrebne ventilacije, ki bi zadostila zahtevi po zraku. Zaradi obstrukcje je problematičen predvsem ekspirij, zato ob njem dispnoiki vedno uporabljajo dihalne mišice. Pacient je dispnoičen ob naporu, če je njegov FEV1 manjši od 50% pričakovane vrednosti, oziroma v mirovanju manj kot 25 % pričakovane vrednosti.

Kronični bronhitis: dispneja se pojavlja v bolj mili obliki.
Emfizem: pojavlja se močnejša dispneja kot pri tistih s kroničnim bronhitisom.

KLINIČNE SPREMEMBE PRI BOLNIKIH TIPOV A IN B KOPB.

Klinične značilnosti	Tip A KOPB (prevladuje emfizem)	Tip B (prevladuje kronični bronhitis)
Starost v času diagnoze	60-letnik	50-letnik
Dispneja	precejšnja	rahla
Kašelj	se pojavi na začetku dispneje	se pojavi več let pred začetkom dispneje.
Sputum	precej pičel, mukoiden	pogost, purulenten
Bronhialne infekcije	so redke	pogoste
Pulmonalna hipertenzija v mirovanju	je ni ali pa je mila	precejšnja
Pulmonalna hipertenzija med naporom	neizrazita	ogrožajoča
Pljučno srce	redko	pogosto
Perkusija	hipersonoren zvok zaradi prenapihnjenosti	hipersonoren
Cianoza	neopazna	centralna
Videz bolnika	asteničen, s sodčastim prsnim košem; napihnjena lica med izdihom; izdihuje čez priprte ustnice, zato pink puffers-rožnati pihalci). Gibljivost prsnega koša je slaba, bolnik si pomaga s pomožno dihalno muskulaturo. Značilna je nizka lega in slaba premičnost prepone.	cianotičen in s perifernimi edemi (popuščanje srca), zato blue bloaters-modri zabuhleži, izbuljene oči in pordele veznice. Pri vdihu opazimo paradoksno pomikanje spodnjega dela prsne stene navznoter. Lega prepone je normalna.
Dihalni šumi	oslabljeni	značilni so piski, pogosti so zgodnji ekspiratorni poki

Pri kroničnem bronhitisu prihaja do pljučne hipertenzije že v mirovanju, kar je posledica oslabljene hipoksične vazokonstrikcije. Ta vodi v povečano upornost žil in s tem dodatno obremenitev desnega srca, ki kompenzatorno hipertrofira (cor pulmunale).

Do povečanega desnega srca lahko pride tudi pri emfizemu, vendar vzrok ni hipoksična vazokonstrikcija, ampak večja upornost zaradi zmanjšanega števila kapilar zaradi atrofije alveolnih sept.