Masarykova univerzita v Brně Lékařská fakulta

2.2Antikoagulační léčba

2.2.1Trombofilní stavy

Trombofilie je vrozená nebo získaná porucha koagulačního systému, která je nejpravděpodobněji příčinou zvýšené tendence k trombóze. Incidence venózních trombóz je 1:1000, ve 30 – 50% se jedná o vrozené defekty. [20]

Mezi klinická kritéria trombofie patří:

• 
  žilní trombóza před 45. rokem věku (včetně trombóz u novorozence)
  
• 
  opakované žilní trombózy
  
• 
  tepenné trombózy před 35. rokem věku bez známek přítomnosti arteriární choroby
  
• 
  jasná rodinná anamnéza trombembolických příhod
  
• 
  nezvyklá lokalizace trombóz
  
• 
  opakované aborty
  

Jako možné příčiny trombofilie se z pohledu hematologa zjišťují (schéma č. 1):

• 
  reologické faktory, které ovlivňují tok krve a patologie cévní stěny
  
• 
  defekt inhibitorů krevního srážení
  
• 
  porucha koagulačních faktorů (faktory kontaktu, zvýšená hladina koagulačních faktorů – fibrinogen, FVII, FVIII; některé patologie koagulačních faktorů – Leidenská mutace FV, mutace protrombinu)
  
• 
  porucha fibrinolytického systému včetně dysfibrinogenémie
  
• 
  jiné typu patologických inhibitorů, HIT II.typu
  

Trombofílie

Defekty přiroz.inhibitorů Patologie koag. faktorů Jiné

Antitrombin zvýšená hladina Dysproteinémie Poruchy lipid. metabol.

Protein C FVIII FV Leiden - cholesterol

Protein S Fibrinogen PT20210A - lipoprotein (a)

(TFPI, TM, FIX, X, XI Hyperhomocysteinémie PAI, tPA a d.) FII, VII

Vrozené




Vrozené Získané

Vrozené Získané ?Vrozené ? Získané

dysfibrinogenémie

Schéma č. 1: Trombofilie

V současnosti je uznáváno šest abnormalit jako prokázané genetické rizikové faktory pro venózní trombózu (ATIII, PC, PS, FVL, FII G20210A, dysfibrinogenémie), další se předpokládají. Způsob dědičnosti těchto defektů je většinou autosomálně dominantní. [13]

• 
  Leidenská mutace (FVL) – je nejčastější dědičnou poruchou způsobující trombofilii, incidence je asi 25%. Její příčinou je bodová mutace pro faktor V, která způsobuje záměnu glutaminu argininem v pozici 506. Touto záměnou zmizí jedno ze tří míst, v němž dochází ke štěpení aktivovaného faktoru V. Výsledným obrazem je porušená inaktivace faktoru V aktivovaným proteinem C. Následkem tohoto je větší riziko potratu a výskyt žilních trombóz.
  

• 
  Deficit antitrombinu (AT) – antitrombin svou aktivitou blokuje trombin a systém serinových proteáz. Je syntetizován v játrech a endoteliálních buňkách. K trombóze může docházet při koncentraci nižší než 110 g/ml (normální hodnota 150 g/ml) nebo při porušení funkce tohoto inhibitoru. Nedostatek AT je autosomálně dominantní onemocnění, incidence v populaci je 1:250 až 1:5000 jedinců. Získané defekty jsou časté u malnutrice, stavů se zvýšenými ztrátami bílkovin či sníženou proteosyntézou, zvýšenou konzumpcí.
  

• 
  Deficit proteinu C (PC) – tato autosomálně dominantní porucha může být způsobena poklesem absolutní koncentrace PC nebo jeho sníženou funkcí. Incidence je cca 10%. PC je závislý na vitamínu K a vyžaduje protein S (PS) jako kofaktor.
  

• 
  Deficit proteinu S (PS) – slouží jako kofaktor PC, je syntetizován jaterními buňkami a megakaryocyty. Deficit tohoto proteinu vede k žilní trombóze.
  

• 
  Protrombin G20210A – u mutace protrombinu G20210A dochází k záměně guanosinu adenosinem v pozici 20210. Tato mutace zvyšuje aktivitu a koncentraci protrombinu.
  

Trombóza

Trombóza je vznik krevní sraženiny v cévách nebo srdečních dutinách.

Při vzniku sraženiny v tepnách dochází k jejich ucpání touto sraženinou, což má za následek nedostatečný přívod kyslíku do příslušných tkání a orgánů a hrozí nekróza příslušné tkáně (př. infarkt myokardu, cévní mozková příhoda). V tepnách vzniká trombóza nejčastěji v důsledku aterosklerotického postižení cévní stěny, kdy v postižené části tepny dochází k aktivaci destiček a následném působení koagulačního systému. [14]

Žilní trombóza

Vznik trombu v žilním systému se podle závažnosti rozděluje podle toho, jaké žíly byly postiženy. Trombóza hlubokých žil dolních končetin znemožňuje odtok krve z postižené končetiny, což se podle lokalizace trombu projeví bolestí v lýtku nebo ve stehně, často je přítomen i otok končetiny. Zejména při rozsáhlé trombóze se může vyskytnout i změna barvy končetiny (modrofialová až bledá).

Vážnou komplikací hluboké žilní trombózy může být plicní embolie, kdy se část trombu utrhne a je krevním proudem zanesena do plicní tepny, kterou následně ucpe. Podle velikosti plicní tepny nebo jejich větví kterou ucpe, se plicní embolie projevuje pocitem nedostatečného dechu, bolestí na hrudníku.

Mezi obecné rizikové faktory trombózy patří věk nad 45 let, obezita, operace (zejména velké a ortopedické), poranění (včetně popálenin), imobilizace, nádorová onemocnění, trombembolická nemoc (TEN) v anamnéze, varixy, hormonální léčba (především kontracepce u žen), těhotenství a šestinedělí. Pro arteriální trombózu navíc kouření, hypertenze, poruchy lipidového metabolismu.[14, 19, 20]

2.2.2Antitrombotika

Souhrnným názvem antitrombotika se označují látky, které ovlivňují hemostázu. Jejich cílem je upravení rovnováhy mezi prokoagulačními a antikoagulačními reakcemi organismu. Podle mechanismu působení se dělí do několika farmakodynamických skupin: [12]

1. Antikoagulancia – ovlivňují tvorbu a účinky koagulačních faktorů; snižují srážlivost krve;

2. Protidestičkové látky - inhibují funkci trombocytů; brání vzniku trombu

3. Trombolytika – rozpouštějí vytvořené tromby

2.2.3Léčba trombózy - antikoagulancia

Antikoagulancia se používají se k prevenci a léčbě žilní, nitrosrdeční a vzácně i tepenné trombózy a jejich embolických komplikací; dále se používají jako pooperační prevence vzniku trombů.

Jejich účinek spočívá v blokádě tvorby nebo účinku koagulačních faktorů s následným zabráněním vzniku fibrinu a fibrinové sítě.

2.2.3.1Přímá antikoagulancia

Přímá antikoagulancia inhibují koagulační enzymy, jejich účinek nastává ihned po styku s krví. Hlavním představitelem této skupiny je heparin.

2.2.3.1.1Heparin

Heparin je přirozený glykosaminoglykan, který se získává ze zvířecích sliznic a jiných tkání na něj bohatých (hovězí plíce, vepřová sliznice). Používá se ve dvou formách:

1. 
   Nefrakciovaný heparin – UFH
   
2. 
   Frakciovaný – nízkomolekulární heparin – LMWH
   

Nefrakciovaný heparin – poločas po intravenózní aplikaci je asi 1 – 2 hodiny, odbourává se heparinázou v játrech.

Jeho účinek je namířen proti trombinu, jemuž brání v přeměně fibrinogenu na fibrin a tím vede ke snížení až zábraně krevního srážení. Mechanizmem účinku je vazba UFH na antitrombin – přirozený inhibitor serinových proteáz. Skrze něj je heparin schopen ovlivňovat všechny faktory krevního srážení s výjimkou kofaktorů krevního srážení (FV a VIII).

Frakciovaný – nízkomolekulární heparin – získává se z nativního heparinu depolymerací a frakcionací. LMWH obsahují vysoké procento polysacharidových řetězců menší molekulové hmotnosti než 5400 daltonů, které nemají schopnost se vázat na trombin. Pentasacharidová sekvence přítomná na těchto krátkých řetězcích umožňuje jen inaktivaci faktoru Xa prostřednictvím antitrombinu. Pro biologickou účinnost je rozhodující počet sacharidů v jednotlivých řetězcích, který určuje délku řetězce a tím i molekulovou hmotnost. Při relativně nižší antitrombinové aktivitě vykazují vyšší aktivitu anti-Xa. [12, 13, 20]

Kontrola léčby LMWH – Jako kontrola účinku LMWH se stanovuje anti-Xa aktivita, která odráží koncentraci heparinu.
Indikace heparinů

Léčebné: plicní embolie, HŽT, akutní tepenné uzávěry, AKS, DIC

Profylaktické: profylaxe žilního trombembolismu v chirurgii a ortopedii, u dlouhodobě imobilizovaných pacientů.

2.2.3.2Nepřímá antikoagulancia

Mezi nepřímá antikoagulancia řadíme látky, které antagonizují jaterní syntézu koagulačních faktorů, jejichž tvorba je závislá na přítomnosti vitamínu K (FII, VII, IX, X, protein C a S). [12]

Tyto látky se používají k prevenci žilní trombózy, včetně embolických komplikací u trombózy již vzniklé. Začínají účinkovat až po několika dnech, po vymizení již vytvořených koagulačních faktorů z krevní plazmy. Proto jejich podávání není vhodné pro akutní případy.[12, 20]

Po chemické stránce se jedná o deriváty 4-hydroxykumarinu. Kumarinové deriváty znemožňují karboxylaci zbytků karboxyglutamové kyseliny proteinů na kyselinu γ-karboxyglutamovou (její zbytky vážou v průběhu srážení Ca²⁺). [22]

Podle terapeutického účinku dělíme dikumariny na:

Preparáty s krátkým biologickým poločasem (2 – 8 hodin) – Pelentan

Preparáty s delším biologickým poločasem (2 – 5 dnů) – Warfarin, Coumadine

Jednotlivé typy kumarinů se od sebe neliší rychlostí nástupu účinku, ale délkou spontánní úpravy koagulace po jejich vysazení.

Dikumariny působí souběžně s vitaminem K a potlačují jeho účinek (klesá nejdříve hladina FVII, pak X, IX a nakonec II). Vznikají koagulačně neaktivní faktory – tzv. PIVKA formy (PIVKA = Protein Induced by Vitamin K Antagonist or Absence).[18]

Warfarin se dávkuje vzhledem k jeho delšímu biologickému poločasu 1x denně. Úvod léčby se zahajuje i.v. heparinem, po několika dnech se začne současně podávat warfarin. Heparin se podává současně s warfarinem až do té doby, kdy je pacient minimálně 2. den v terapeutickém rozmezí INR (zhruba po 5. dnech). Warfarin současně s heparinem se podává mimo jiné kvůli zabránění vzniku hyperkoagulačního stavu v úvodu léčby.

Vitamín K (Obr. č. 3)



Obr. č. 3. Vitamín K [11]
Vitamín K, dříve pojmenovaný jako koagulační vitamín, byl poprvé izolován v roce 1939. Bylo prokázáno, že u postižených nedostatkem tohoto vitamínu je zpomalena srážlivost krve následkem snížené hladiny protrombinu. [11]

Vitamín K je souhrnný název pro skupinu sloučenin, jejichž chemické vzorce jsou odvozeny od 2-metyl-1,4-naftochinonu, sloučeniny, která byla izolována z přírodních materiálů. [5]

Lipofilní vitamín K₁ (fylochinon) se vyskytuje pouze v rostlinách. Vitamín K₂ (menachinon, farnochinon) je produktem bakterií. Vitamín K₃ (menadion) byl vyroben synteticky, je ve vodě rozpustný a jeho biologická aktivita se v organismu projevuje až po enzymatické alkylaci na K_{2 .} V posledních letech byly při terapii menadionem pozorovány u lidí závažné vedlejší účinky, které se u ostatních vitamínů K nevyskytovaly, proto by se mělo upustit od jeho dalšího použití i od jeho spojení s názvem vitamín K. [21] V organismu se oba vitamíny K účastní hlavně procesu srážení krve, ale podílejí se na biosyntéze bílkovin v plazmě, ledvinách, zubech a kostech.

Vitamín K je látka lipofilní povahy absorbovaná ze střeva za přítomnosti žlučových kyselin. Zhruba 20% pochází ze stravy (játra, vejce, maso) a 80% je syntetizováno z prekurzorů intestinální flórou. Proto by měl být jeho příjem zvýšen při chronických gastrointestinálních onemocněních, při poruše tvorby žluči, při onemocnění jater nebo cystické fibróze, protože uvedená onemocnění snižují efektivitu působení vitamínu K.

Vitamín K slouží jako kofaktor pro tvorbu aktivních karboxylovaných faktorů krevního srážení (FVII, IX, X, PC, PS), která probíhá v hrubém endoplazmatickém retikulu. Pro tuto reakci je potřeba dostatečná přítomnost redukované formy tohoto vitamínu.

Účinek p. o. antikoagulancií lze antagonizovat podáním vitamínu K; obnovení normálního koagulačního srážení je však dosaženo až po vytvoření dostatečného množství karboxylovaných faktorů krevního srážení, zatímco jejich přímé dodání ve formě čerstvé plazmy nebo čištěných biologických preparátů vede k okamžitému obnovení krevní srážlivosti. [12]

Monitorování antikoagulační léčby dikumariny

Ke sledování účinku terapie dikumariny se používá protrombinový čas (PT) – Quickův test.

Ten zachycuje vnější cestu aktivace koagulačního děje (není ovlivněna FXII, XI, IX, VIII a fosfolipidy krevních destiček).

Tromboplastinový test se pro pacienty užívající dikumariny v současnosti vyjadřuje v hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru INR – International Normalized Ratio.

Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je standardní metoda používaná k monitorování léčby orálními antikoagulancii, antagonisty vitamínu K. [6, 10]

Tyto hodnoty lze získat přepočtem protombinového času vyšetřované plazmy k plazmě normálu s pomocí mezinárodního indexu senzitivity (ISI), ten vyjadřuje kalibraci používaného tromboplastinu s referenčním tromboplastinem; současné tolerované rozmezí pro ISI je 1,0 – 1,4. Tím je umožněno sledovat perorální antikoagulační léčbu standardizovanou metodou.

Během terapeutické iniciální fáze je nezbytné kontrolovat INR denně do získání terapeutického rozmezí. Potom kontrola INR 2 – 3x týdně do stabilizace hodnot INR, další 2 měsíce INR 1x týdně, při stabilizaci 1x měsíčně.

Terapeutické rozmezí testu se pohybuje mezi 2,0 – 3,0 při udržovací dávce, která kolísá mezi 2,5 – 12,5 mg warfarinu.

Vzorec pro výpočet INR:

t_p – tromboplastinový čas pacienta

t_N – tromboplastinový čas kontrolní plazmy
V době podávání warfarinu se pacientovi kontroluje INR denně, při stabilních hodnotách INR pak 1x za 4-6 týdnů.

Antikoagulační léčba je namířena proti účinku trombinu (anti - IIa efekt), který ovlivňuje přeměnu fibrinogenu na fibrin. Toto se projeví prodloužením koagulačních časů, snižuje koagulační potenciál, zvyšuje riziko krvácení.