Mundarija kirish 1-bob. Adabiyot sharhi

§ 1.2. Organik birikmalarni tritiy bilan nishonlash

Yuqorida ko’rsatilganidek, radionuklidlar bilan nishonlangan drotaverin va furosemidlarni olish uchun eng qulay radionuklid tritiy hisoblanadi, chunki tritiyni ushbu farmakologik birikmalarga kiritilishi nazariy jihatdan ushbu past molekulyarli birikmalarni molekulalar tuzilishini o’zgartirmasdan olish imkonini beradi. Ushbu jihat nishonlangan past molekulyar farmakologik moddalarni olishda juda muhimdir, chunki organik molekulaning har qanday kichik massa o’zgarishi uning biologik va farmakologik xususiyatlarini kuchli o’zgartirishi mumkin.

Tritiyning fizik-kimyoviy xossalari.
Tritiy 1934-yilda E. Rezerford, M. Olifant va P. Xartek tomonidan kashf qilingan. Tritiy, belgisi T yoki ³H (o’ta og’ir vodorod) – vodorodning radioaktiv izotopi bo’lib, yadro reaksiyalarida olinadi. Tabiatda u atmosferaning yuqori qatlamlarida kosmik nurlanish zarralarini atomlarning yadrolari, masalan, azot bilan to’qnashganda hosil bo’ladi. Parchalanish jarayonida elektron va antineytrino (beta-parchalanish) chiqarib, ³He ga aylanadi, yarim yemirilish davri 12,32 yil. Mavjud parchalanish energiyasi juda kichik (18,59 keV), elektronlarning o’rtacha energiyasi 6,5 keV [6; 14-27 b., 7; 101-105 b., 8; 389 b.].
Parchalanish sxemasi: ³H → e + ³He
Jadval 1.1.
Tritiyning yadro-fizikaviy xususiyatlari

Nuklid	T1/2	Parch. turi	Eo’rt, MeV	Olinishi
^3H	12,32 yil	β^-	0,0056	^6Li (n, α)

Hozirgi vaqtda tritiy bilan nishonlangan organik birikmalar olinishining keng usullari ishlab chiqilgan. Ushbu usullarni shartli ravishda ikki guruhga ajratish mumkin: kimyoviy usullar va izotop almashinuvining turli xil variantlari. Kimyoviy usullar tritiy radionuklidini gidrogenlash yoki gazsimon tritiy bilan degaloidlash orqali kiritishni, tritiy tarkibli reagentlar bilan mos keladigan prekursorlarni tiklashni, sintezning so’nggi bosqichlarida nishonlangan reagentlar bilan murakkab nishonsiz fragmentlarini kondensatsiya bilan foydalanish usullarini yoki ko’p bosqichli sintezda nishonlanganli prekursorlardan foydalanishni o’z ichiga oladi. [9; 1-17 b.]. Izotop almashinuvi usullarini tritiyli suv bilan reaksiyalarga va gazsimon tritiy bilan reaksiyalarga ham bo’lish mumkin.

³H – birikmalarini olinishining asosiy usullari.

1. 
   To’yinmagan bog’larni ³H₂ bilan gidrogenlash, degaloidlash, gidroksil yoki karbonil birikmalarining qaytarilish reaksiyalarining kimyoviy sintezi [10; 71 b., 11; 7 b., 12; 160 bet]. Galogenni vodorodga (gidrogenoliz) katalitik almashinuv reaksiyasi uzoq vaqtdan beri ma’lum bo’lgan, ammo tritiy bilan nishonlangan birikmalarni olish uchun ushbu reaksiya nisbatan yaqinda qo’llanila boshlandi [6; 14-27 b., 13; 263-269 b.]. Katalitik degalogenlanish reaksiyasi odatda germetik reaksion idishlarda tritiy gazining atmosferasida galogen tutgan birikma eritmasida katalizator suspenziyasini intensiv aralashtirish bilan amalga oshiriladi. Bunday holda, qutbli va qutbsiz erituvchilar ishlatiladi. Reaksiya jarayonida hosil bo’lgan tritiy galogenidni neytrallash zarur, chunki u katalizatorni zaharlaydi, bu esa reaksiya tezligining pasayishiga olib keladi.
   

Drotaverin va furosemid holatlarida bunday sintez qo’yilmaydi, chunki u nishonlangan preparatni olish uchun gazsimon tritiydan foydalangan holda keyingi modifikasiyaga uchraydigan, qo’shimcha to’yinmagan bog’lar, galoid tutuvchi fragmentlar va boshqalarni o’z ichiga olgan tegishli prekursorlarni sintez qilishni talab qiladi. Ushbu usul juda qimmat va ko’pincha murakkab hisoblanadi. Kamchiliklariga, shuningdek, sintez paytida ko’p miqdordagi radioaktiv chiqindilar paydo bo’lish ehtimolini kiritish mumkin.
2. ³H-metil yoki ³H-asetil guruhlari yordamida birikmalarning modifikatsiyasi. Ushbu usul tritiy bilan nishonlangan drotaverin va furosemidlarni olish muammomizni hal qilish uchun ham maqbul emas. Tritiy bilan nishonlangan tabiiy diazinlarni sintez qilishda keng qo’llanilmagan bir qator usullar mavjud.
Asosiy kamchiliklari:
a) ³H-metil yoki ³H-asetil guruhlarini o’z ichiga olgan reaktivlarni valyutaga sotib olish zarurati, bu tadqiqot narxini sezilarli darajada oshiradi.
b) o’rganilayotgan birikmalar molekulalarining tuzilishini va shunga mos ravishda ularning farmakologik va biologik xususiyatlarini o’zgarish ehtimoli [2; 471-497 b., 14; 254-266 b.].
3. Li[B³H₄] yoki Li[Al³H₄] yordamida gidrogenlash. Ushbu gidrogenlash usuli, avvalgi usulda bo’lgani kabi, tritiy bilan nishonlangan preparatlarni sotib olish zarurligini va bog’larning uzilishi hisobiga ishlatiladigan preparatlar molekulalarining tuzilishini va shunga mos ravishda ularning farmakologik va biologik xususiyatlarini o’zgarish ehtimoli yuqori ekanligini ko’rsatadi [6; 15-27 b.].
Qaytarilish va galogenlash jarayonlari tritiy yorlig’ini timin va uning hosilalarining metil guruhiga, shuningdek nukleozidlarning uglevod qismiga kiritish uchun ishlatilgan. Odatda qaytarilish jarayoni uchun tritiy bilan nishonlangan Na[B³H₄] va Li[Al³H₄] gazsimon tritiy ishtirokida katalitik reaksiyalar qo’llaniladi. Ishda litiy trietil-bortritid (super-tritid) LiT va Et₃B ta’sirlashuvi natijasida olingan bo’lib, u tritiyni birikmalarga ba’zi bir funksional guruhlarni qaytarilishi bilan kiritilishi taklif qilingan [14; 254-266 b.]
Tritiy bilan nishonlangan timidin (A_mol = 27,5 Ki mmol^-1) katalizator ishtirokida (alyuminiy oksididagi rodiy) 5-gidroksimetil-2’-dezoksi-uridinni qaytarilish jarayoni bilan olingan. Fosfat buferida 5-formil-2’-dezoksiuridin NaB³H₄ ni qaytarilish jarayonida tritiy bilan nishonlangan­ 5-gidroksimetil-2^’-dezoksiuridin sintezlangan.

4. 
   ³H-nishonlangan prekursorlardan fermentativ sintez usuli. Ushbu usul juda kam qo’llaniladi va asosan tritiy bilan nishonlangan organik birikmalarning biokimyoviy sintezi uchun ishlatiladi. Uning asosiy kamchiliklari sintezning murakkabligi va usulning qimmatliligi. Shuningdek, biosintezni ham takidlab o’tish mumkin – mikroorganizmlarni ³H-prekursor (masalan, nishonlangan DNKni olish uchun [metil-³H] timidin) tutgan muhitda, keyinchalik maqsadli birikmani ajralishi bilan, etishtirish. Biroq, bu usul yetarlicha o’ziga xosdir va odatda biopolimerlarni olish uchun faqat laboratoriya amaliyotida qo’llaniladi.
   

5. Tritiyli suv (gidroliz yoki izotop almashinuvi) hisobiga ³H ni kiritish. Gidrogenlash sharoitida beqaror bo’lgan birikmalarga nishon kiritish uchun inert erituvchilarda tritiyli suv bilan izotop almashinuvi usuli qo’llaniladi. Tritiyli suvning asosiy manbasi [14; 254-266 b.], qoidaga asosan, oldindan gazsimon tritiy bilan qaytarilgan PdO hisoblanadi. Shubhasiz, katalizator qanchalik faol bo’lsa, tritiyli suv bilan izotop almashinuvi darajasi shunchalik yuqori bo’ladi, lekin labil moddaning degradatsiyasi ehtimoli ham oshadi [15;16 b., 16; 483-498 b.].
Tritiy tutgan erituvchi (shu jumladan tritiyli suv) bilan izotop almashinuv reaksiyalari va gazsimon tritiy bilan katalitik reaksiyalar mavjud. Katalitik izotop almashinuvi reaksiyalari uchun eng ko’p geterogen palladiy katalizatorlari [17; 391-401 b.], triftormetansulfat kislota [18; 1566-1567 b.], rodiy trixlorid va ruteniy asetilasetonat [19; 1427-1436 b.] kabi gomogen katalizatorlar, shuningdek, gidrofob tashuvchilar (teflon, polietilen, polistirol) ga qo’llaniladigan polimer [20; 391-400 b., 21; 787-794 b.] va metallarga (Pt, Ni, Rh) asoslangan katalizatorlar ishlatilgan. Faollashtirilgan aromatik protonlarning AcO³H-³HCl muhitida izotop almashinuvi ushbu ishda ko’rib chiqilgan [14; 254-266 b.]. Maqolada geterosiklik substratlarning tritiy almashinuvida metallar va vodorod ionlarining katalitik roli ko’rsatilgan.
Tritiy tutgan, ko’pincha tritiyli suv bo’lgan, erituvchi bilan reaksiyalar odatda kuchli ishqoriy muhitda suvli eritmada amalga oshiriladi. Ishda vodorod izotoplarini kondensatsiyalangan benzogeterosikllarga maxsus kiritish preparativ usuli taklif qilingan. Usulning asosida 145°C dan yuqori haroratlarda deyteriy va tritiyli suv bilan izotop almashinuvi jarayoni yotadi. Vodorod izotoplarini o’z ichiga olgan geterosiklik va geteroaromatik birikmalarni olish usullari tegishli ravishda ishlarda ko’rib chiqilgan. [16; 483-498 b.].
Ko’pgina hollarda qattiq fazali reaksiyalar qattiq sharoitlarda amalga oshiriladi: 200°C dan yuqori haroratlarda (odatda 300, 500°C va undan yuqori). Ko’pgina biologik faol moddalar uchun bunday yuqori haroratdan foydalanishga yo’l qo’yilmaydi; ular past haroratlarda (200-300°C) o’rganiladi. [2; 471-497 b.]. Tabiiyki, reaksiyaning bunday yuqori haroratlari organik molekulalarning parchalanish ehtimolini oshiradi.

6. Katalitik yoki termoaktiv vodorod almashinuvi.

Katalitik izotop almashinuvini ham suyuq, ham qattiq fazada amalga oshirish mumkin. Bunday holda, suyuq faza holatida katalizator sifatida PtO₂ yoki PdO ishlatiladi [22; 155-159 b.]. Qattiq faza holatida esa metall katalizator (Ru, Rh, Pd, Pt) ishlatiladi [23; 569-576 b.]. Katalitik usulning afzalliklariga nishonlangan birikmalarning yuqori solishtirma radioaktivligi, biologik muhim makromolekulyar birikmalarni nishonlash imkoniyatini kiritish mumkin. Usulning kamchiliklari labil molekulalarning parchalanishi, gidrogenlash, degaloidlash va turli funksional guruhlarni qaytarilish reaksiyalarining parallel borishi hisoblanadi.
Termoaktiv tritiy bilan izotop almashinuvi usuli bilan nishonlash uchun tritiy agenti sifatida sof gazsimon tritiy ishlatiladi [24; 116-121 b.] Nishonlash reaksiyasi geterogen fazada, qattiq faza-gaz chegarasida, 1700ºC gacha bo’lgan haroratda amalga oshiriladi [25; 314-318 b., 26; 431-438 b.]. Usulning afzalliklariga tritiy bilan nishonlangan birikmalarni oldindan sintez qilish, qimmat katalizatorlardan (odatda nodir metallardan) foydalanish zaruriyatlari yoqligi, uskunaning soddaligi va arzonligini kiritish mumkin. Shu bilan birga, ushbu usulning asosiy afzalligi shundaki, boshqa barcha usullardan farqli o’laroq, termik faol tritiy bilan nishonlashda, oldindan sintez qilinishi kerak bo’lgan hosilalari emas, balki shu birikmaning o’zi nishonlash uchun ishlatiladi.
Usulning kamchiliklari reaksiyaning kichik unumi, boshlang’ich birikmalarning degradatsiyasi ehtimoli hisoblanadi. Biroq, sintez sharoitlarini sinchkovlik bilan tanlash bilan unumni va labil molekulalarning degradatsiyasini kamaytirish mumkin.